Đường fructose trong hoa quả ngọt có làm nặng thêm gan nhiễm mỡ?

Nhiều người mắc gan nhiễm mỡ thường truyền tai nhau việc phải kiêng tuyệt đối các loại hoa quả có vị ngọt đậm vì sợ lượng đường tự nhiên sẽ làm gan tích thêm mỡ. Ngược lại, không ít người lại cho rằng đường trong trái cây hoàn toàn vô hại nên ăn bao nhiêu cũng được, dẫn đến tâm lý hoang mang khi lựa chọn thực phẩm hàng ngày.

Thực tế, đường fructose khi tiêu thụ quá mức có thể thúc đẩy gan tự tổng hợp thêm chất béo mới, làm nặng thêm tình trạng gan nhiễm mỡ ^[1]. Tuy nhiên, tác hại này phụ thuộc lớn vào tổng lượng calo nạp vào, nồng độ đường, thời gian tiếp xúc và sự kết hợp với chất béo trong khẩu phần ăn, chứ không đồng nghĩa người bệnh phải cắt bỏ hoàn toàn hoa quả tự nhiên ^[2].

Tại sao đường fructose lại đi thẳng về gan và tạo thành mỡ?

Khác với chất béo trong thức ăn đi vào hệ bạch huyết rồi mới phân bổ đều khắp cơ thể, đường fructose và các loại chất bột đường khác được hấp thu từ ruột thẳng vào tĩnh mạch cửa để đi trực tiếp tới gan ^[3]. Chỉ sau khi trải qua quá trình chuyển hóa bước đầu tại gan, chúng mới đi vào hệ tuần hoàn chung của cơ thể ^[3]. Nồng độ các chất dinh dưỡng đa lượng và hormone insulin tại tĩnh mạch cửa có thể cao gấp 10 lần so với máu tuần hoàn toàn thân, khiến gan phải chịu tải lượng đường cao hơn nhiều so với các mô khác ^[3].

Tại gan, quá trình phân giải đường fructose cung cấp nguyên liệu là phân tử trung gian hai carbon tên acetyl-CoA để tổng hợp chất béo mới (quá trình tạo mỡ nội sinh - de novo lipogenesis) ^[3]. Khoảng 20-30% lượng mỡ triglyceride tại gan được tổng hợp thông qua con đường tạo mỡ nội sinh này ^[4]. Không chỉ cung cấp nguyên liệu, fructose còn kích hoạt các yếu tố điều hòa phiên mã tạo mỡ chủ chốt là ChREBP và SREBP-1c, từ đó thúc đẩy toàn bộ các bước chuyển hóa biến đường thành hạt mỡ triglyceride tích tụ trong tế bào gan ^[3].

Bên cạnh đó, quá trình chuyển hóa fructose và tạo mỡ nội sinh đều tiêu tốn năng lượng dự trữ của tế bào gan dưới dạng phân tử ATP ^[3]. Việc gắn nhóm photphat nhanh chóng để biến fructose thành fructose-1-phosphate làm cạn kiệt nguồn ATP tại gan và dẫn đến sản sinh axit uric ^[3]. Đường fructose từ lâu đã được ghi nhận là kích thích quá trình tạo mỡ nội sinh tại gan mạnh hơn so với đường glucose ^[2].

Các nghiên cứu giải mã cơ chế fructose làm gan tích mỡ

Một nghiên cứu công bố năm 2021 trên mô hình tế bào gan và chuột đã làm rõ vai trò của protein DDB1 như một bộ cảm biến nội bào đối với lượng đường fructose nạp vào ^[1]. Khi cho chuột ăn chế độ giàu fructose trong 3 tuần, những con chuột bị bất hoạt hoặc xóa gen Ddb1 đặc hiệu tại gan đã giảm đáng kể lượng yếu tố ChREBPalpha, các enzyme tạo mỡ cũng như lượng mỡ triglyceride tích tụ trong gan ^[1]. Cơ chế được xác định là DDB1 làm ổn định yếu tố ChREBPalpha thông qua protein đích CRY1, từ đó thúc đẩy tạo mỡ mới và gây gan nhiễm mỡ ^[1].

Một nghiên cứu khác công bố năm 2021 thử nghiệm chất ức chế phân tử nhỏ tên PF-06835919 nhằm khóa ketohexokinase (KHK) - enzyme chính chịu trách nhiệm phân giải fructose ^[5]. Thử nghiệm tiến hành trên tế bào gan nguyên phát, chuột cống Sprague Dawley và một nghiên cứu lâm sàng pha 1 ngẫu nhiên có đối chứng giả dược với liều tăng dần đơn độc trên người tình nguyện khỏe mạnh ^[5]. Chuột được ăn chế độ giàu fructose (chiếm 30% tổng năng lượng) hoặc chế độ ăn mô phỏng khẩu phần trung bình của người Mỹ (chứa 7,5% năng lượng từ fructose) ^[5]. Kết quả cho thấy không cần đến mức fructose quá cao, ngay cả nhóm chuột ăn mức 7,5% năng lượng từ fructose cũng phát triển tình trạng tăng insulin máu, tăng mỡ máu triglyceride và gan nhiễm mỡ ^[5]. Việc ức chế enzyme KHK đã đảo ngược các rối loạn này, đồng thời làm giảm quá trình tạo mỡ nội sinh ^[5].

Ở cấp độ tế bào, nghiên cứu năm 2018 trên dòng tế bào gan người HepG2 cho thấy việc tiếp xúc với nồng độ fructose cao làm tăng lượng mỡ triglyceride theo liều lượng và thời gian ^[4]. Quá trình này đi kèm với sự gia tăng biểu hiện của SREBP-1c, ChREBP và các enzyme tạo mỡ quan trọng (FAS, ACC, SCD-1), đồng thời gây căng thẳng lưới nội chất (ERS) thông qua việc kích hoạt yếu tố XBP-1 ^[4]. Khi nhóm tế bào bị làm thiếu hụt XBP-1, nồng độ triglyceride giảm rõ rệt xuống mức 4,41 +- 0,54 mumol/g so với mức 6,52 +- 0,38 mumol/g ở nhóm tiếp xúc fructose cao (P < 0,001), biểu hiện gen SREBP-1c giảm từ 5,08 +- 0,41 xuống 2,92 +- 0,46 (P < 0,01) và mức protein enzyme FAS giảm từ 0,85 +- 0,05 xuống 0,53 +- 0,06 ^[4]. Chất ức chế căng thẳng lưới nội chất TUDCA cũng ngăn chặn được các yếu tố tạo mỡ do fructose gây ra ^[4].

Tiếp nối hướng đi này, nghiên cứu công bố năm 2023 trên tế bào HepG2 kết hợp phân tích dữ liệu hệ phiên mã của bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) đã phát hiện cơ chế quá tải dịch mã protein ^[6]. Lượng fructose từ đường tinh luyện kích hoạt kinase RPS6KB1, làm tăng vọt quá trình tổng hợp protein tại gan, gây căng thẳng lưới nội chất và kích thích biểu현 gen tạo mỡ FASN ^[6]. Phân tích dữ liệu trên bệnh nhân gan nhiễm mỡ cũng xác nhận sự gia tăng mạnh mẽ các con đường tổng hợp protein ở giai đoạn sớm của bệnh ^[6]. Khi dùng chất ức chế RPS6KB1 hoặc cycloheximide trên tế bào, cả tình trạng căng thẳng lưới nội chất lẫn biểu hiện gen tạo mỡ FASN đều giảm đáng kể ^[6].

Sự khác biệt theo độ tuổi và tương tác với chất béo trong khẩu phần

Tác động của đường fructose lên gan không hoàn toàn giống nhau ở mọi độ tuổi. Một nghiên cứu năm 2018 so sánh ảnh hưởng của chế độ ăn ít béo nhưng giàu fructose trong thời gian ngắn trên chuột non và chuột trưởng thành ^[7]. Ở chuột trưởng thành, chế độ ăn giàu fructose làm tăng hoạt tính enzyme tạo mỡ FAS tại gan và kích thích quá trình tạo mỡ nội sinh, dẫn đến tăng tổng lượng lipid toàn cơ thể ^[7]. Ngược lại, ở chuột non, quá trình tạo mỡ nội sinh không bị kích hoạt và tổng lượng mỡ cơ thể không tăng, nhưng chúng lại bị kháng insulin tại gan và căng thẳng oxy hóa gan ^[7]. Điều này gợi ý việc tiêu thụ nhiều fructose ở người trẻ tuổi vẫn là yếu tố dự báo nguy cơ rối loạn chuyển hóa độc lập với cân nặng ^[7].

Đáng chú ý, mối nguy hại của fructose tăng lên rõ rệt khi đi kèm với chất béo. Một nghiên cứu năm 2017 trên chuột thường và chuột thiếu hụt gen LCN2 (Lipocalin-2, một yếu tố tham gia kiểm soát chuyển hóa mỡ) cho thấy việc chỉ uống fructose dạng lỏng đơn thuần không gây tăng mỡ máu triglyceride ^[8]. Tuy nhiên, khi kết hợp chế độ ăn nhiều fructose với nhiều chất béo kéo dài, chuột bị tích tụ triglyceride, giảm tín hiệu insulin, lắng đọng cholesterol, dẫn đến viêm gan nhiễm mỡ, xơ hóa và tổn thương gan nặng ^[8]. Đặc biệt, fructose gây viêm gan nhiễm mỡ và xơ hóa khi kết hợp với axit béo chuyển hóa (trans-fat) ^[8].

Nghiên cứu năm 2017 này cũng chỉ ra giới hạn quan trọng khi phiên giải dữ liệu từ động vật sang người: không giống con người, ruột của chuột có khả năng chuyển hóa đường fructose thành đường glucose ^[8]. Ngoài ra, ở một số điều kiện thử nghiệm trên chuột cái và chuột thiếu hụt LCN2, dù gan nhiễm mỡ có xuất hiện khi dùng fructose nhưng các gen tạo mỡ nội sinh lại không tăng biểu hiện ^[8].

Dư thừa năng lượng hay bản thân đường fructose mới là thủ phạm?

Dù cơ chế phân tử cho thấy fructose kích thích tạo mỡ mạnh, các bằng chứng trên người lại mang đến góc nhìn cân bằng hơn. Một tổng quan khoa học năm 2016 chỉ ra rằng trong các nghiên cứu can thiệp ngắn hạn trên người tình nguyện khỏe mạnh, khi ăn chế độ dư thừa calo (hypercaloric), cả khẩu phần giàu fructose, giàu glucose hay giàu chất béo đều làm tăng lượng mỡ tích tụ trong gan ở mức độ tương đương nhau ^[2].

Ngược lại, khi những người tình nguyện ăn chế độ giàu fructose nhưng giữ mức năng lượng duy trì cân nặng (không dư thừa calo), quá trình tạo mỡ nội sinh tại gan chỉ bị kích thích ở mức độ vừa phải ^[2]. Quan trọng hơn, cả chế độ ăn giàu fructose lẫn giàu glucose khi không dư thừa calo đều không làm tăng hàm lượng mỡ trong gan ^[2]. Bằng chứng này gợi ý rằng chính sự dư thừa tổng năng lượng nạp vào mới là yếu tố quyết định dẫn đến phát triển gan nhiễm mỡ, hơn là bản thân phân tử đường fructose đơn độc ^[2].

Bên cạnh đó, tác động thực sự của quá trình tạo mỡ nội sinh lên nguy cơ tim mạch và chuyển hóa còn phụ thuộc vào loại axit béo được tạo ra ^[2]. Nồng độ cao axit béo bão hòa palmitate thúc đẩy xơ vữa động mạch và gây độc tế bào, trong khi việc kích hoạt ChREBP và SREBP-1c có thể thúc đẩy enzyme SCD chuyển đổi palmitate thành oleate (một axit béo không bão hòa có tác dụng bảo vệ tế bào khỏi độc tính của mỡ) ^[2].

Hiểu lầm thường gặp về đường trong hoa quả và đường tinh luyện

Sai lầm phổ biến nhất là đánh đồng đường trong trái cây tươi với đường tinh luyện trong nước ngọt, bánh kẹo. Các nghiên cứu ghi nhận tình trạng kích hoạt quá tải tổng hợp protein và tạo mỡ nội sinh chủ yếu nhấn mạnh nguồn fructose từ việc tăng tiêu thụ đường tinh luyện hoặc dung dịch fructose nồng độ cao ^[6]. Ngay cả khi tiêu thụ ở mức 7,5% tổng năng lượng như trong chế độ ăn kiểu Mỹ, rủi ro rối loạn chuyển hóa mới bộc lộ rõ trên thực nghiệm ^[5].

Một hiểu lầm khác là người trẻ tuổi gầy gò thì có thể nạp thoải mái thực phẩm và đồ uống giàu fructose mà không sợ hại gan. Dữ liệu thực nghiệm trên động vật non cho thấy dù không làm tăng mỡ toàn thân ngay lập tức, chế độ ăn giàu fructose ngắn hạn vẫn âm thầm gây kháng insulin và stress oxy hóa tại mô gan ^[7]. Ngoài ra, nhiều người chỉ kiêng đồ ngọt mà quên mất việc vừa nạp nhiều fructose vừa ăn nhiều chất béo bão hòa hoặc chất béo chuyển hóa mới là tổ hợp thúc đẩy viêm gan và xơ hóa gan nhanh nhất ^[8].

Ai nên thận trọng khi tiêu thụ thực phẩm giàu fructose?

Người đã được chẩn đoán mắc gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) hoặc viêm gan nhiễm mỡ (NASH) cần đặc biệt kiểm soát tổng lượng đường fructose nạp vào hàng ngày ^[5]. Ở những đối tượng này, các con đường tổng hợp protein và tạo mỡ tại gan vốn đã có sự gia tăng hoạt động từ giai đoạn sớm ^[6].

Người thừa cân, béo phì, người mắc đái tháo đường type 2 hoặc có tình trạng kháng insulin và tăng mỡ máu triglyceride cũng thuộc nhóm nguy cơ cao ^[5]. Ngoài ra, trẻ em và người trẻ tuổi dù có cân nặng bình thường vẫn cần được điều chỉnh dinh dưỡng hợp lý, tránh tiêu thụ quá mức các nguồn fructose đậm đặc để phòng ngừa sớm nguy cơ kháng insulin và tổn thương oxy hóa tại gan ^[7]. Người có bệnh nền hoặc đang dùng thuốc điều trị rối loạn chuyển hóa nên tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa để có định lượng thực phẩm phù hợp.

Cách ăn hoa quả và kiểm soát đường fructose an toàn cho gan

Thay vì kiêng khem cực đoan mọi loại hoa quả ngọt, nguyên tắc cốt lõi bảo vệ gan là kiểm soát tổng năng lượng nạp vào để tránh dư thừa calo ^[2]. Người có gan nhiễm mỡ vẫn có thể ăn trái cây tươi nguyên múi với lượng vừa phải nằm trong giới hạn calo duy trì cân nặng hàng ngày ^[2]. Cần ưu tiên cắt giảm tối đa nguồn fructose từ đường tinh luyện, siro, nước ngọt đóng chai và hạn chế ép hoa quả lấy nước uống vì dễ làm tăng vọt nồng độ đường đi qua tĩnh mạch cửa về gan trong thời gian ngắn ^[6].

Khi ăn hoa quả hoặc các bữa ăn có chất bột đường, cần tránh kết hợp cùng các món chiên rán nhiều dầu mỡ, thực phẩm chế biến sẵn chứa chất béo chuyển hóa (trans-fat) để ngăn chặn tác động cộng hưởng gây tích tụ mỡ và viêm gan ^[8]. Duy trì chế độ ăn cân bằng, uống đủ nước và kiểm soát khẩu phần theo tổng năng lượng hàng ngày sẽ giúp người bệnh tận dụng được dinh dưỡng từ trái cây mà không làm gánh nặng mỡ gan trầm trọng thêm ^[2].

Tóm lại, đường fructose khi nạp quá mức, đặc biệt từ đường tinh luyện hoặc đi kèm khẩu phần dư thừa calo và nhiều chất béo xấu, sẽ kích hoạt mạnh mẽ quá trình tự tổng hợp mỡ tại gan ^[1]. Tuy nhiên, nếu giữ tổng năng lượng ăn vào ở mức cân bằng, ăn hoa quả tươi điều độ và hạn chế đồ ngọt công nghiệp, người mắc gan nhiễm mỡ hoàn toàn không cần phải loại bỏ trái cây khỏi thực đơn hàng ngày ^[2].