Gan nhiễm mỡ không điều trị sau bao lâu sẽ tiến triển thành xơ gan?

Cầm tờ giấy siêu âm kết luận "gan nhiễm mỡ", nhiều người thở phào coi nhẹ vì nghĩ ai khám sức khỏe định kỳ cũng mắc. Ngược lại, không ít bệnh nhân hoang mang tột độ, lo sợ lá gan sẽ nhanh chóng hóa xơ nếu không uống thuốc ngay.

Thực tế, gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) tiến triển rất chậm nhưng không hoàn toàn lành tính ^[1]. Trung bình, người bị gan nhiễm mỡ đơn thuần mất khoảng 14 đến 14,3 năm để tăng thêm 1 bậc xơ hóa, nhưng nếu đã chuyển sang giai đoạn viêm gan nhiễm mỡ (NASH), thời gian tăng 1 bậc xơ hóa rút ngắn chỉ còn khoảng 7 đến 7,1 năm ^{[2] [3]}. Không phải tất cả bệnh nhân đều đi theo một đường thẳng cố định dẫn đến xơ gan, mà tốc độ phụ thuộc vào thể bệnh, yếu tố chuyển hóa và lối sống ^{[2] [1]}.

Gan nhiễm mỡ chuyển thành xơ gan như thế nào?

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) bao gồm một phổ bệnh rộng từ nhẹ đến nặng ^[4]. Hai phân nhóm chính quyết định tốc độ hỏng gan là gan nhiễm mỡ đơn thuần (NAFL - chỉ tích tụ mỡ hoặc kèm viêm rất nhẹ không đặc hiệu) và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH - có tình trạng viêm gây tổn thương tế bào gan) ^{[5] [3]}. Đa số người bệnh chỉ bị nhiễm mỡ đơn thuần, nhưng có tới 30% bệnh nhân rơi vào thể viêm NASH với nguy cơ suy giảm chức năng gan cao hơn hẳn ^[6].

Cơ chế gây bệnh bắt nguồn từ tình trạng kháng insulin khiến chất béo triglyceride tích tụ bất thường trong gan ^[7]. Lượng mỡ dư thừa này tạo ra căng thẳng oxy hóa và làm tổn thương mô gan ^[7]. Khi tổn thương lặp đi lặp lại, gan hình thành các mô sẹo gọi là xơ hóa (fibrosis), chia làm các bậc tăng dần trước khi biến thành xơ gan thực sự ^{[2] [1]}.

Trước đây, y học quan niệm bệnh đi theo mô hình tuyến tính cổ điển: từ nhiễm mỡ đơn thuần (NAFL) chuyển sang viêm (NASH), rồi đến xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) ^[2]. Tuy nhiên, bằng chứng năm 2021 chỉ ra bệnh diễn tiến theo "mô hình động" hai chiều ^[2]. Tình trạng nhiễm mỡ đơn thuần có thể tiến triển thành viêm NASH hoặc nhảy cóc thẳng sang giai đoạn xơ hóa; ngược lại, viêm NASH ở giai đoạn sớm cũng có thể thoái lui về nhiễm mỡ đơn thuần nếu kiểm soát tốt ^[2].

Mất bao nhiêu năm để gan hóa xơ?

Để đo chính xác tốc độ tạo sẹo ở gan, một tổng quan hệ thống phân tích dữ liệu sinh thiết gan lặp lại của 411 bệnh nhân từ 11 nghiên cứu đoàn hệ (cách nhau ít nhất 1 năm) đã đưa ra con số cụ thể ^{[2] [3]}. Cả thể nhiễm mỡ đơn thuần lẫn thể viêm đều có khả năng tiến triển thành xơ hóa ^{[2] [3]}. Tuy nhiên, tốc độ tăng cấp độ xơ ở hai nhóm chênh lệch gấp đôi ^[2].

Ở người chỉ nhiễm mỡ đơn thuần (NAFL), tốc độ tiến triển xơ hóa trung bình mỗi năm là 0,07 bậc, tương đương mất khoảng 14 đến 14,3 năm để tăng 1 bậc xơ hóa ^{[2] [1] [3]}. Trong khi đó, ở người đã bị viêm gan nhiễm mỡ (NASH), tốc độ tăng xơ hóa là 0,14 bậc mỗi năm, nghĩa là chỉ mất khoảng 7 đến 7,1 năm để nhảy lên 1 bậc xơ ^{[2] [1] [3]}. Tính gộp chung toàn bộ phổ bệnh NAFLD, tốc độ tiến triển trung bình là 0,13 bậc mỗi năm, mất khoảng 7,7 năm để tăng 1 bậc xơ hóa ^[1].

Bên cạnh tốc độ trung bình, giới chuyên môn ghi nhận sự phân hóa thành hai nhóm: "tiến triển chậm" (từ bậc 0 lên bậc 1 hoặc 2) và "tiến triển nhanh" (nhảy từ bậc 0 lên thẳng bậc 3 hoặc 4) ^[1]. Một phân tích gộp ghi nhận xơ hóa tiến triển ở 41% bệnh nhân NASH, trong đó 20% thuộc nhóm tiến triển nhanh ^[3]. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy tình trạng xơ hóa tiến triển nhanh xảy ra ở một phần ba số bệnh nhân NASH ^[3].

Các nghiên cứu dài hạn nói gì về nguy cơ xơ gan thực sự?

Các công trình theo dõi dọc theo thời gian giúp làm rõ tỷ lệ người bệnh thực sự đi đến giai đoạn cuối. Các nghiên cứu tiến cứu theo dõi từ 26 tháng đến 6,6 năm cho thấy có 23% đến 44% bệnh nhân nhiễm mỡ đơn thuần chuyển sang giai đoạn viêm NASH ^[3]. Một nghiên cứu khác đánh giá sinh thiết gan định kỳ ghi nhận tới 60% người bị NAFL chuyển thành NASH, và khoảng 25% tiến triển thẳng từ NAFL sang giai đoạn xơ hóa ^[2]. Ở nhóm đã bị NASH, một tổng quan hệ thống gồm 10 nghiên cứu trên 221 bệnh nhân cho thấy 37,6% có xơ hóa tiến triển sau trung bình 5,3 năm ^[3].

Năm 2022, một nghiên cứu đoàn hệ theo dõi 91 bệnh nhân (31 người NAFL và 60 người NASH) không điều trị bằng thuốc trong thời gian trung bình 9 năm (dao động 2 đến 16,7 năm) ^[4]. Các nhà khoa học thực hiện sinh thiết gan lần hai cho 22 bệnh nhân NASH và 4 bệnh nhân NAFL, hoặc đo độ cứng gan cho người từ chối sinh thiết ^[4]. Kết quả cho thấy bệnh tiến triển nặng hơn ở 38,5% người thuộc nhóm NASH, cao gấp hơn 3 lần so với mức 12% ở nhóm NAFL ^[4]. Đặc biệt, những người có tình trạng viêm khoảng cửa gan có tỷ lệ tiến triển lên tới 66,7% so với 26% ở nhóm không có dấu hiệu này ^[4].

Xét về biến cố xơ gan và tử vong, một nghiên cứu dựa trên quần thể theo dõi trung bình 7,6 năm báo cáo tỷ lệ mắc xơ gan và mất bù ở người bệnh NAFLD nói chung là 3,1% ^[6]. Trong các nghiên cứu theo dõi dài hạn trung bình 15,6 năm, chỉ 1% bệnh nhân NAFLD nói chung phát triển thành xơ gan và tử vong do nguyên nhân tại gan ^[1]. Thế nhưng nếu tách riêng nhóm viêm NASH, sau cùng khoảng thời gian 15,6 năm, có tới 11% chuyển thành xơ gan và 7,3% tử vong vì nguyên nhân liên quan đến gan ^[1]. Đáng lưu ý, ngay cả khi chưa bị xơ gan, bệnh nhân NASH vẫn có nguy cơ mắc ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) cao gấp 2,5 lần so với các bệnh gan mạn tính không xơ gan khác ^[1].

Hiểu lầm thường gặp khiến người bệnh phát hiện muộn

Hiểu lầm lớn nhất là coi gan nhiễm mỡ như một tình trạng vô hại không cần theo dõi ^{[7] [8]}. Vào những năm 1990, các nghiên cứu ban đầu từng cho rằng gan nhiễm mỡ đơn thuần không tiến triển thành NASH hay xơ gan, nhưng dữ liệu sinh thiết gan cặp sau này đã bác bỏ hoàn toàn quan điểm đó ^[3]. Do tốc độ tiến triển của thể đơn thuần khá chậm, nhiều người bệnh tử vong vì các nguyên nhân khác (như tim mạch) trước khi bệnh gan kịp chuyển nặng, gây ra cảm giác giả tạo rằng bệnh không nguy hiểm ^{[2] [3]}.

Một nghiên cứu công bố năm 2023 phân tích dữ liệu hồi cứu của 93 bệnh nhân được sinh thiết gan (gồm 40 người mắc bệnh gan mạn tính khác, 29 người mắc bệnh gan mạn kèm NAFLD và 24 người chỉ mắc NAFLD) ^[8]. Kết quả cho thấy nhóm chỉ mắc NAFLD có bậc xơ hóa cao hơn đáng kể và tỷ lệ xơ gan cũng nhiều hơn so với nhóm mắc bệnh gan mạn tính khác ^[8]. Các tác giả tính toán rằng nếu được sinh thiết chẩn đoán sớm hơn 10 năm, tối đa 7 bệnh nhân trong nhóm NAFLD đã có thể ngăn chặn được biến chứng xơ gan, giúp tiết kiệm khoảng 35.000 USD chi phí y tế mỗi năm ^[8].

Sai lầm tiếp theo là chỉ tin vào siêu âm bụng thông thường hoặc thấy mỡ gan giảm khi đã xơ gan thì mừng rỡ. Siêu âm bụng có độ nhạy thấp khi lượng mỡ tích tụ dưới 30% gan ^[5]. Hơn nữa, khi viêm NASH tiến triển thành xơ gan giai đoạn muộn, gan sẽ mất đi các đặc điểm mô học điển hình gồm cả hiện tượng viêm và nhiễm mỡ, dẫn đến tình trạng "xơ gan ẩn" khó nhận biết nguyên nhân gốc ^[5]. Thậm chí, bệnh nhân đã chuyển sang xơ gan lại có nồng độ triglyceride máu thấp hơn so với người mới bị xơ hóa giai đoạn đầu ^[7].

Ai nên thận trọng vì nguy cơ xơ gan nhanh?

Tốc độ xơ hóa gan không giống nhau ở mọi người mà bị thúc đẩy mạnh bởi các yếu tố chuyển hóa và di truyền ^{[2] [1] [3]}. Người mắc bệnh đái tháo đường, béo phì, tăng huyết áp và tuổi cao cần đặc biệt cảnh giác ^{[2] [6] [7]}. Sự xuất hiện của bệnh đái tháo đường thường đi đôi với việc xơ gan tiến triển nặng hơn ^[6].

Về chỉ số xét nghiệm, nồng độ triglyceride trong máu cao và men gan ALT tăng cao là những dấu hiệu cảnh báo sớm tình trạng tổn thương và tiến triển xơ hóa nặng ^{[7] [4]}. Ngược lại, số lượng tiểu cầu giảm dần theo thời gian là yếu tố dự báo quan trọng của giai đoạn xơ gan ^[7]. Trên siêu âm bụng, nghiên cứu năm 2020 tại Ả Rập Xê Út chỉ ra một phần sáu số bệnh nhân NAFLD có dấu hiệu tăng áp lực tĩnh mạch cửa — cao gấp 4 lần người không mắc NAFLD ^[7].

Ngoài ra, yếu tố gen như biến thể PNPLA3 I148M và TM6SF2 E167K cũng làm tăng mức độ nhạy cảm và thúc đẩy bệnh tiến triển nhanh sang xơ gan, ung thư gan ^[3]. Những người đã có mức độ xơ hóa nền cao hoặc viêm khoảng cửa trên mô bệnh học cũng thuộc nhóm rủi ro cao cần theo dõi sát ^{[2] [4]}.

Áp dụng thực tế: Làm sao để chặn đà tiến triển của bệnh?

Tin vui là diễn tiến tự nhiên của gan nhiễm mỡ hoàn toàn có thể thay đổi được thông qua điều chỉnh chế độ ăn uống và lối sống ^[1]. Các nghiên cứu theo dõi dọc chứng minh rằng khi chỉ số khối cơ thể (BMI) tăng lên, xơ gan sẽ tiến triển nặng thêm; ngược lại, khi giảm BMI và kiểm soát tốt đường huyết, tình trạng xơ hóa gan sẽ được cải thiện và thoái lui ^[6].

Trong thực hành khám chữa bệnh, sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng duy nhất để phân biệt chính xác giữa nhiễm mỡ đơn thuần (NAFL) và viêm (NASH), nhưng đây là thủ thuật xâm lấn có nhiều hạn chế ^{[4] [5]}. Do đó, người bệnh không nên chỉ dừng lại ở siêu âm thông thường mà cần trao đổi với bác sĩ để đánh giá nguy cơ xơ hóa bằng các công cụ không xâm lấn ^[5].

Bác sĩ có thể sử dụng các thang điểm lâm sàng sẵn có như NAFLD fibrosis score, chỉ số FIB-4, bảng xét nghiệm ELF hoặc đo độ đàn hồi thoáng qua (đo độ cứng của gan) để theo dõi tiến triển ^{[4] [5]}. Nếu độ cứng của gan tăng từ 20% trở lên qua các lần đo, đó là dấu hiệu bệnh đang tiến triển ^[4]. Người có bệnh nền như tiểu đường, mỡ máu cao, tăng huyết áp hoặc đang dùng thuốc điều trị cần tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa để lên lịch tầm soát định kỳ, tuyệt đối không tự ý dùng thuốc khi chưa có chỉ định.

Tóm lại, gan nhiễm mỡ không điều trị sẽ âm thầm tạo sẹo xơ hóa sau mỗi 7 đến 14 năm tùy thể bệnh, dẫn đến xơ gan ở một bộ phận không nhỏ người mắc thể viêm ^{[2] [1]}. Đừng chủ quan bỏ mặc lá gan nhưng cũng không cần hoảng loạn, bởi việc kiểm soát cân nặng, đường huyết và khám định kỳ sớm hoàn toàn có thể đảo ngược tổn thương ngay từ giai đoạn đầu ^{[2] [6] [8]}.