Người bệnh tiểu đường mới bắt đầu uống thuốc hoặc dùng thuốc lâu năm thường gặp cảnh bụng ấm ách, đầy hơi, buồn nôn và chạy nhà vệ sinh nhiều lần trong ngày. Nhiều người lo lắng tự hỏi có nên đổi giờ uống thuốc sang lúc no, ăn kèm thực phẩm gì hay phải bỏ thuốc.

Câu trả lời ngắn gọn là người bệnh tuyệt đối không tự ý bỏ thuốc, nhưng hoàn toàn có thể giảm tiêu chảy bằng cách trao đổi với bác sĩ để tăng liều từ từ, chuyển từ dạng thuốc phóng thích tức thời (IR) sang dạng phóng thích kéo dài (XR) uống một lần mỗi ngày [1] [2]. Ngoài ra, nguyên tắc phổ thông khi dùng thuốc có kích ứng tiêu hóa là uống cùng bữa ăn và chia nhỏ bữa ăn nhẹ nhàng để làm dịu niêm mạc ruột.

Vì sao thuốc tiểu đường đầu tay lại gây rối loạn tiêu hóa?

Metformin thuộc nhóm biguanide, là thuốc đầu tay được kê đơn phổ biến nhất cho người bệnh tiểu đường tuýp 2 nhờ hiệu quả kiểm soát đường huyết tốt, chi phí hợp lý và ít nguy cơ gây hạ đường huyết quá mức [3] [2]. Khi dùng đơn trị liệu, thuốc có thể giúp giảm chỉ số đường huyết trung bình HbA1c tới 1,5% và giảm 36% nguy cơ tử vong tương đối do mọi nguyên nhân [4]. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế gan sản xuất đường glucose và tăng cường khả năng thu nhận đường ở cơ bắp [3].

Tuy nhiên, khoảng 10-25% người bệnh gặp các rối loạn tiêu hóa như tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đầy bụng, chướng hơi và chán ăn [3] [5] [1]. Riêng triệu chứng tiêu chảy xuất hiện ở khoảng 20% người dùng thuốc, trở thành nguyên nhân hàng đầu khiến người bệnh ngại uống thuốc hoặc tự ý ngưng điều trị [1] [4] [6].

Cơ chế gây tiêu chảy của thuốc không nằm ở gan mà diễn ra trực tiếp tại lòng ruột. Thuốc có sinh khả dụng đường uống khoảng 50-60%, không chuyển hóa qua gan và được đào thải nguyên dạng qua nước tiểu với thời gian bán thải từ 4 đến 8 giờ [1]. Phần thuốc tại ruột làm tăng nồng độ đường glucose trong lòng ruột, tăng tái hấp thu muối mật ở hồi tràng và làm biến đổi hệ vi sinh vật đường ruột [3].

Khi vào cơ thể, thuốc làm suy giảm một số vi khuẩn và gen có vai trò kháng viêm, bảo vệ hàng rào chất nhầy của ruột [6]. Đồng thời, thuốc làm tăng nhóm vi khuẩn sản xuất axit mật sơ cấp và giảm nhóm vi khuẩn chuyển hóa axit mật sơ cấp thành thứ cấp, gây tích tụ axit mật sơ cấp trong ruột [6]. Sự tích tụ này làm tăng tính thấm thành ruột, suy yếu hàng rào bảo vệ ruột và kích thích ruột tống phân lỏng ra ngoài [6].

Dạng thuốc phóng thích chậm khác gì dạng thường?

Trên lâm sàng, thuốc hiện có các dạng bào chế gồm viên nén phóng thích tức thời (IR), viên nén phóng thích kéo dài (XR) và dạng dung dịch uống [1]. Sự khác biệt về tốc độ giải phóng hoạt chất quyết định mức độ êm dịu của thuốc đối với đường ruột [1].

Với viên phóng thích tức thời (IR), thuốc tan nhanh và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương chỉ sau 2-3 giờ uống [1]. Lượng hoạt chất giải phóng ồ ạt tại ruột non trong thời gian ngắn dễ gây kích ứng mạnh, đặc biệt khi dùng liều cao [1].

Ngược lại, viên phóng thích kéo dài (XR) sử dụng hệ thống khuếch tán màng gel đặc biệt, giúp thuốc giải phóng từ từ và đạt nồng độ đỉnh trong máu muộn hơn, vào khoảng 6-8 giờ sau khi uống [1] [2]. Nhờ giải phóng chậm và chỉ cần uống 1 lần mỗi ngày, dạng XR giúp ruột thích nghi dần, giảm sốc nồng độ thuốc tại chỗ [1] [2]. Các rối loạn tiêu hóa vốn phụ thuộc vào liều lượng và thường chỉ thoáng qua, sẽ cải thiện rõ khi tăng liều chậm hoặc chuyển từ dạng IR sang dạng XR [1].

Nghiên cứu khoa học nói gì về tiêu chảy do thuốc và cách xử trí?

Nhiều nghiên cứu từ thử nghiệm lâm sàng, phân tích hệ vi sinh đến báo cáo ca bệnh đã làm rõ nguyên nhân và cách kiểm soát tác dụng phụ này.

Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu công bố năm 2004 đã đánh giá khả năng dung nạp tiêu hóa giữa dạng phóng thích kéo dài (XR) và dạng phóng thích tức thời (IR) trong năm đầu điều trị [2]. Nhóm nghiên cứu xem xét hồ sơ bệnh án từ tháng 10/2001 đến tháng 5/2002 của 471 bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 trưởng thành tại 4 phòng khám, chọn ra 310 người dùng dạng XR (mới bắt đầu hoặc chuyển từ IR sang trong vòng 2 năm trước đó) và 158 người dùng dạng IR [2]. Độ tuổi trung bình của người bệnh là 56 tuổi, thừa cân với chỉ số khối cơ thể (BMI) trung bình 33 kg/m2, dùng liều trung bình hàng ngày là 1258 mg cho nhóm XR (dao động 500-2500 mg) và 1282 mg cho nhóm IR (dao động 500-2550 mg) [2]. Nghiên cứu loại trừ những người có bệnh tiêu hóa nền nặng hoặc suy gan, suy thận mức độ vừa đến nặng [2]. Dù là thiết kế hồi cứu dựa trên hồ sơ bệnh án và bản tóm tắt trích đoạn bị cắt cụt ở phần kết quả chi tiết, nghiên cứu này đặt nền tảng cho việc dùng dạng XR uống 1 lần mỗi ngày để cải thiện dung nạp tiêu hóa [2].

Về biến đổi vi sinh đường ruột, một nghiên cứu năm 2023 đã phân tích 18 mẫu phân và máu bằng giải trình tự 16S rRNA và mRNA transcriptome [6]. Các mẫu gồm 3 mẫu phân và 4 mẫu máu từ bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 dung nạp thuốc (trước và sau điều trị), 3 mẫu phân và 5 mẫu máu từ bệnh nhân không dung nạp thuốc (trước và sau điều trị), cùng 6 mẫu phân từ người khỏe mạnh đối chứng [6]. Kết quả cho thấy ở nhóm bị rối loạn tiêu hóa, các vi khuẩn và gen kháng viêm như Barnesiella (p = 0,046), Parabacteroides goldsteinii (p = 0,016) và gen JUND (p = 0,0002) vốn cao hơn lúc đầu nhưng đã sụt giảm đáng kể sau khi uống thuốc (p < 0,05) [6]. Đồng thời, nhóm vi khuẩn tạo axit mật sơ cấp (Weissella confusa, Weissella paramesenteroides, Lactobacillus brevis, Lactobacillus plantarum) tăng lên (p < 0,05), trong khi vi khuẩn Parabacteroides distasonis giúp chuyển hóa axit mật lại giảm đi (p < 0,05), kéo theo sự suy giảm hoạt động của gen kháng viêm JUND và SQSTM1 [6]. Giới hạn của nghiên cứu là cỡ mẫu rất nhỏ, nhưng đã chỉ ra mối liên hệ trực tiếp giữa hệ vi sinh và triệu chứng tiêu chảy [6].

Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm song song năm 2003 đã kiểm tra xem thuốc chống nôn ondansetron (chất đối kháng thụ thể 5-HT3) có trị được tác dụng phụ của thuốc tiểu đường hay không, do cấu trúc thuốc tiểu đường này giống chất chủ vận thụ thể 5-HT3 [7]. Trong 98 người đang dùng thuốc tiểu đường, có 22 người gặp tác dụng phụ tiêu hóa (phổ biến nhất là tiêu chảy) đủ tiêu chuẩn đưa vào thử nghiệm [7]. Họ được chia ngẫu nhiên: 12 người (10 nữ, 2 nam, tuổi trung bình 42,8, BMI 28,6 kg/m2, dùng liều thuốc tiểu đường 2585 mg/ngày) uống ondansetron 4 mg ngày 2 lần; 10 người (9 nữ, 1 nam, tuổi trung bình 43, BMI 29,7 kg/m2, dùng liều 2715 mg/ngày) uống giả dược [7]. Kết quả cho thấy ondansetron không có tác dụng: tỷ lệ thất bại điều trị phải ngưng thuốc tiểu đường ở nhóm ondansetron là 66% (8/12 người), tương đương nhóm giả dược là 50% (5/10 người) (P < 0,1) [7]. Điểm số buồn nôn trước và trong điều trị ở nhóm ondansetron là 6,3 cm và 6,9 cm, so với nhóm giả dược là 7,3 cm và 5,9 cm (P > 0,1) [7]. Nghiên cứu khẳng định thụ thể 5-HT3 không đóng vai trò trong cơ chế gây tiêu chảy của thuốc này [7].

Trên mô hình động vật, một nghiên cứu năm 2020 trên chuột béo phì mắc tiểu đường (chuột db/db) và chuột khỏe mạnh C57BL/6J đã khảo sát sự thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột Betaproteobacteria, Firmicutes và Bacteroidetes [8]. Khi cho chuột uống kèm mộc creosote (wood creosote) liều 5 mg/kg hai lần mỗi ngày cùng thuốc tiểu đường liều 500 mg/kg hai lần mỗi ngày, tình trạng tiêu chảy giảm đáng kể, phân chuột đóng khuôn có thể gắp bằng kẹp mà không làm mất tác dụng hoạt hóa AMPK và AKT tại gan của thuốc tiểu đường [8]. Tuy nhiên, đây mới là thử nghiệm trên chuột nhằm tạo mô hình đánh giá thuốc, chưa phải phác đồ cho người [8].

Những hiểu lầm thường gặp khiến người bệnh chịu khổ nhiều năm

Hiểu lầm lớn nhất là nghĩ rằng tiêu chảy chỉ xảy ra ở những ngày đầu mới uống thuốc [5]. Thực tế, có nhiều trường hợp tiêu chảy mạn tính khởi phát muộn sau nhiều năm dùng thuốc ổn định mà không được nhận diện [5].

Một báo cáo năm 2001 ghi nhận một bệnh nhân bị buồn nôn, đau quặn bụng và tiêu chảy phân nước dữ dội, đôi khi mất tự chủ đại tiện dù đã dùng thuốc ổn định nhiều năm [5]. Khi thử ngưng thuốc, toàn bộ triệu chứng biến mất [5]. Tác giả nhấn mạnh cần phân biệt tiêu chảy do thuốc với "tiêu chảy do biến chứng tiểu đường" — một tình trạng có biểu hiện giống hệt nhưng thực tế rất hiếm gặp ở tiểu đường tuýp 2 [5].

Hiểu lầm thứ hai là chẩn đoán nhầm thành hội chứng ruột kích thích (IBS) [3]. Một báo cáo ca bệnh năm 2024 mô tả bệnh nhân nam 62 tuổi bị tiêu chảy mạn tính và sụt 6 kg trong suốt 6 năm kể từ khi bắt đầu dùng thuốc tiểu đường [3]. Ông phải trải qua hàng loạt xét nghiệm tốn kém và bị chẩn đoán nhầm là hội chứng ruột kích thích suốt nhiều năm, nhưng ngay khi ngưng thuốc tiểu đường, triệu chứng tiêu hóa cải thiện rõ rệt [3]. Do đó, các nhà khoa học khuyến cáo người bệnh tiểu đường tuýp 2 bị tiêu chảy kéo dài nên được bác sĩ cho thử một khoảng thời gian nghỉ thuốc trước khi thực hiện các xét nghiệm xâm lấn đắt tiền và gây khó chịu [3] [5].

Hiểu lầm thứ ba là tự mua thuốc cầm tiêu chảy, chống nôn thông thường để uống kèm. Như thử nghiệm năm 2003 đã chứng minh, thuốc tác động lên thụ thể 5-HT3 như ondansetron hoàn toàn không giải quyết được gốc rễ vấn đề [7].

Ai nên thận trọng khi gặp tác dụng phụ tiêu chảy?

Dù đa số trường hợp rối loạn tiêu hóa chỉ ở mức độ nhẹ và thoáng qua, một số nhóm người bệnh cần đặc biệt thận trọng vì nguy cơ biến chứng nặng [1] [4]:

  • Người bị tiêu chảy kéo dài hoặc mức độ nặng: Một báo cáo ca bệnh năm 2021 ghi nhận bệnh nhân bị tiêu chảy do thuốc nặng đến mức gây hạ kali máu, hạ magie máu, hạ canxi máu và hạ photpho máu có triệu chứng, phải nhập viện truyền tĩnh mạch bù điện giải và theo dõi tim mạch sát sao dù trước đó đã đi khám ngoại trú nhiều lần [4].
  • Người có bệnh lý ác tính hoặc suy kiệt: Ở bệnh nhân ung thư vốn đã có tình trạng dinh dưỡng kém hoặc chớm suy mòn (cachexia), tiêu chảy dai dẳng làm tăng nguy cơ mất nước và sụt cân nghiêm trọng [1].
  • Người có bệnh thận hoặc bệnh cấp tính: Thuốc đào thải qua thận nên có một biến chứng hiếm gặp nhưng rất nguy hiểm là nhiễm toan lactic, thường liên quan đến suy giảm chức năng thận hoặc khi cơ thể mắc bệnh cấp tính [1].
  • Người dùng thuốc lâu năm: Việc sử dụng thuốc trong thời gian dài được ghi nhận có liên quan đến tình trạng thiếu hụt vitamin B12 [1].
  • Người có tiền sử nhạy cảm đường tiêu hóa hoặc kháng insulin nặng: Đây là nhóm dễ bị rối loạn tiêu hóa làm ảnh hưởng đến việc tuân thủ điều trị [1].

Áp dụng thực tế: Đổi giờ uống và ăn uống thế nào để êm bụng?

Để sống chung hòa bình với thuốc và giữ đường huyết ổn định, người bệnh có thể áp dụng các nguyên tắc thực hành an toàn sau đây:

  • Trao đổi với bác sĩ về dạng thuốc và liều lượng: Nếu đang dùng viên phóng thích tức thời (IR) phải uống nhiều lần trong ngày và bị tiêu chảy, hãy hỏi bác sĩ về việc chuyển sang viên phóng thích kéo dài (XR) uống 1 lần/ngày [1] [2]. Khi mới bắt đầu, nguyên tắc vàng là tăng liều từ từ (gradual dose titration) để ruột làm quen, không vội vàng dùng ngay liều cao [1].
  • Thời điểm uống thuốc chuẩn xác: Theo nguyên tắc y khoa phổ thông, người bệnh nên uống thuốc ngay trong hoặc ngay sau bữa ăn. Thức ăn đóng vai trò như lớp đệm làm chậm quá trình tiếp xúc ồ ạt của thuốc với niêm mạc ruột. Với viên XR uống 1 lần mỗi ngày, thường ưu tiên uống cùng bữa tối.
  • Điều chỉnh chế độ ăn kèm trong ngày: Khi thuốc đang làm tăng đường trong lòng ruột và rối loạn axit mật [3] [6], người bệnh nên hạn chế thức ăn nhiều dầu mỡ, đồ chiên rán và thực phẩm quá ngọt vì chúng kích thích tiết dịch mật và kéo thêm nước vào lòng ruột. Nên ưu tiên bữa ăn cân bằng, chia nhỏ khẩu phần, chọn tinh bột hấp thu chậm, thịt nạc và rau củ nấu chín mềm để giảm gánh nặng cho hệ vi sinh đường ruột [8] [6].
  • Bù đủ nước và theo dõi cơ thể: Luôn uống đủ nước lọc, nghỉ ngơi hợp lý. Nếu đang dùng thuốc mà xuất hiện tiêu chảy nhiều lần, chuột rút, mệt lả hoặc sụt cân, cần báo ngay cho bác sĩ điều trị để kiểm tra điện giải và rà soát lại toàn bộ đơn thuốc [3] [4].

Tiêu chảy khi uống thuốc tiểu đường là phản ứng phụ phổ biến ở khoảng 20% người dùng nhưng hoàn toàn có thể kiểm soát được [4] [6]. Thay vì tự ý bỏ thuốc khiến đường huyết tăng vọt hoặc âm thầm chịu đựng nhiều năm, người bệnh nên uống thuốc cùng bữa ăn và trao đổi sớm với bác sĩ để điều chỉnh liều chậm lại hoặc đổi sang viên phóng thích kéo dài [5] [1]. Sự phối hợp chặt chẽ với bác sĩ sẽ giúp bạn vừa giữ được lợi ích bảo vệ sức khỏe lâu dài của thuốc, vừa giữ cho hệ tiêu hóa luôn êm ái [3] [1].