Bước qua tuổi 50, nhiều phụ nữ ngỡ ngàng khi cầm tờ kết quả siêu âm ghi dòng chữ "gan nhiễm mỡ", dù họ không hề uống rượu bia và ăn uống khá chừng mực. Kèm theo đó là vòng eo ngày càng bánh mì dù cân nặng tổng thể đôi khi không tăng quá nhiều.

Câu trả lời cho nghịch lý này nằm ở sự sụt giảm hormone estrogen khi mãn kinh [1]. Sự thiếu hụt nội tiết tố nữ làm thay đổi cách cơ thể phân bố mỡ, đẩy mỡ tích tụ vào nội tạng và làm rối loạn quá trình chuyển hóa chất béo tại gan, khiến phụ nữ mãn kinh có nguy cơ mắc gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) cao hơn hẳn thời còn kinh nguyệt [1].

Khi "lá chắn" nội tiết tố suy giảm

Gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) là bệnh gan mạn tính phổ biến nhất thế giới, đặc trưng bởi sự tích tụ mỡ bất thường trong tế bào gan [2]. Tỷ lệ mắc bệnh ở người trưởng thành dao động từ 20% đến 40% tại các nước phương Tây và từ 10% đến 20% tại các nước châu Á [2]. Bệnh trải dài từ tình trạng gan nhiễm mỡ lành tính đến viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) [2], và sự suy giảm estrogen sau mãn kinh có thể thúc đẩy bệnh tiến triển nhanh hơn sang xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan [3].

Khi còn trẻ, phụ nữ có một "lá chắn" tự nhiên bảo vệ gan là hormone estrogen [1]. Estrogen giữ vai trò duy trì cân bằng nội môi lipid (chất béo) trong gan [1], một phần thông qua tín hiệu thụ thể estrogen alpha (ERalpha) tại cơ quan này [4]. Khi bước vào giai đoạn mãn kinh, lượng estrogen lưu hành giảm sút khiến phụ nữ dễ tăng cân, rối loạn mỡ máu [2] và tích tụ mỡ nội tạng bất lợi [5]. Tại Mỹ, thống kê cho thấy có hơn 60% phụ nữ sau mãn kinh bị thừa cân hoặc béo phì [5].

Không chỉ đơn thuần là sự thiếu hụt estrogen, cơ thể phụ nữ mãn kinh còn rơi vào trạng thái dư thừa nội tiết tố nam (androgen) tương đối [1]. Sự mất cân bằng giữa testosterone và estradiol làm tái phân bố tổng lượng mỡ cơ thể, cụ thể là làm tăng mỡ nội tạng (mỡ bụng sâu quanh các cơ quan), từ đó dẫn đến tình trạng kháng insulin [1]. Giai đoạn tiền mãn kinh, mãn kinh hoặc mãn kinh sớm đều làm tăng nguy cơ kháng insulin, hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường type 2 do thay đổi cấu trúc cơ thể và mất đi tác động trực tiếp của estrogen lên độ nhạy insulin [4].

Giải mã cơ chế gan tích mỡ từ cấp độ gene

Ở cấp độ phân tử, sự thiếu hụt estrogen còn làm suy yếu khả năng tự vận chuyển mỡ ra khỏi gan thông qua cơ chế liên quan đến dưỡng chất choline [6]. Choline rất cần thiết cho hoạt động của gan; khi chế độ ăn bị hạn chế choline, hầu hết nam giới và phụ nữ sau mãn kinh đều phát triển hội chứng thiếu hụt choline gây rối loạn chức năng đa cơ quan, nổi bật là gan nhiễm mỡ [6]. Ngược lại, một bộ phận lớn phụ nữ tiền mãn kinh lại được bảo vệ khỏi tình trạng này [6].

Lý do là trong gan có một loại enzyme tên là PEMT (phosphatidylethanolamine N-methyltransferase) giúp cơ thể tự tổng hợp mới choline, và gene sản xuất enzyme này nằm dưới sự điều khiển của estrogen [6]. Một nghiên cứu công bố năm 2011 đã phân tích biểu hiện gene và phát hiện estrogen điều hòa PEMT theo cách đặc hiệu [6]. Tuy nhiên, khi mãn kinh (mất estrogen) hoặc khi cơ thể mang biến thể di truyền (đặc biệt là biến thể SNP rs12325817 nằm gần vùng đáp ứng estrogen với p < 0,00006), thụ thể estrogen không thể gắn vào DNA tại vị trí gene PEMT [6]. Hệ quả là gan mất khả năng tự kích hoạt sản xuất choline bằng hormone, khiến phụ nữ dễ bị gan nhiễm mỡ khi ăn thiếu chất này [6].

Các nghiên cứu trên người nói gì?

Mối liên hệ giữa mãn kinh, chuyển hóa và gan nhiễm mỡ đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu dịch tễ và lâm sàng trên người. Một nghiên cứu năm 2015 cho thấy tỷ lệ mắc NAFLD ở phụ nữ sau mãn kinh cao hơn so với phụ nữ tiền mãn kinh [1]. Dù vậy, nghiên cứu này chỉ ra rằng chính các yếu tố nguy cơ chuyển hóa (như béo phì, kháng insulin) mới có mối liên hệ trực tiếp và mạnh mẽ nhất với sự gia tăng NAFLD [1].

Một nghiên cứu cắt ngang công bố năm 2021 đã đánh giá các chỉ số hình thể và xét nghiệm máu ở cả phụ nữ tiền mãn kinh và sau mãn kinh [7]. Kết quả cho thấy ở nhóm phụ nữ sau mãn kinh, những người bị gan nhiễm mỡ có chỉ số khối cơ thể (BMI), vòng eo (WC), tỷ lệ vòng eo trên vòng mông (WHR), tỷ lệ vòng eo trên chiều cao (WHtR), tỷ lệ mỡ cơ thể (PBF) và huyết áp cao hơn đáng kể so với người không mắc bệnh (tất cả P < 0,01) [7]. Xét nghiệm máu của họ cũng ghi nhận mức chất béo trung tính (triglyceride - TG), cholesterol xấu (LDL-c), đường huyết lúc đói, men gan ALT, axit uric, chỉ số viêm hs-CRP và tỷ lệ mắc đái tháo đường cao hơn, trong khi cholesterol tốt (HDL-c) lại thấp hơn (tất cả P < 0,01) [7].

Đáng chú ý, nghiên cứu năm 2021 này phát hiện ra dấu hiệu nhận diện nguy cơ khác biệt giữa hai độ tuổi [7]. Ở phụ nữ tiền mãn kinh, sự kết hợp giữa mức triglyceride (TG) và chỉ số BMI có mối liên hệ mạnh nhất với gan nhiễm mỡ (tỷ số chênh hiệu chỉnh OR = 5,04) [7]. Nhưng ở phụ nữ sau mãn kinh, sự kết hợp giữa mức TG và tỷ lệ vòng eo trên vòng mông (WHR) mới là yếu tố dự báo gan nhiễm mỡ mạnh nhất (OR = 3,53, P < 0,001) [7]. Điều này phản ánh đúng thực tế mỡ dồn vào vùng bụng sau khi mãn kinh [1].

Vai trò bảo vệ của estrogen còn thể hiện rõ ở những bệnh nhân ung thư vú phải dùng thuốc nội tiết ngăn chặn hormone này [4]. Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên tại Ý cho thấy thuốc tamoxifen (một chất đối kháng estrogen mạnh) làm tăng nguy cơ phát triển viêm gan nhiễm mỡ (NASH), nhưng nguy cơ này chỉ ghi nhận ở những phụ nữ thừa cân và béo phì [1].

Bổ sung cho dữ liệu này, một báo cáo năm 2019 dẫn lại nghiên cứu quan sát trên 1.203 phụ nữ Hàn Quốc không bị gan nhiễm mỡ ở thời điểm ban đầu [4]. Kết quả siêu âm cho thấy tỷ lệ mới mắc gan nhiễm mỡ ở nhóm dùng tamoxifen cao hơn đáng kể so với nhóm dùng thuốc ức chế aromatase (128,7 so với 81,1 trên 1.000 người-năm, P = 0,021), kèm theo mức triglyceride cao hơn và HDL-c thấp hơn [4]. Tương tự, một nghiên cứu tiến cứu ngẫu nhiên kéo dài 3 năm trên 353 phụ nữ Trung Quốc chẩn đoán bằng chụp cắt lớp vi tính (CT) cũng ghi nhận tỷ lệ tích lũy gan nhiễm mỡ ở nhóm dùng tamoxifen cao gấp nhiều lần nhóm dùng thuốc ức chế aromatase (41,1% so với 14,6%, P < 0,0001) [4]. Cơ chế được cho là do tamoxifen gián tiếp làm giảm quá trình xuất khẩu lipoprotein khỏi gan qua trung gian hormone tăng trưởng (GH) [4].

Thử nghiệm trên động vật và giới hạn của bằng chứng

Trong phòng thí nghiệm, mô hình chuột thiếu hụt aromatase (không tổng hợp được estrogen) hoặc chuột bị cắt bỏ buồng trứng (OVX) luôn phát triển tình trạng gan nhiễm mỡ, và việc bù đắp estradiol đã giúp đảo ngược tình trạng này trên chuột [1]. Dựa trên mô hình này, các nhà khoa học đang tìm kiếm các hoạt chất tự nhiên giúp bảo vệ gan khi thiếu estrogen [2].

Một nghiên cứu năm 2018 đã thử nghiệm hoạt chất Honokiol (chiết xuất từ cây Mộc lan - Magnolia spp) trên chuột bị cắt buồng trứng trong 12 tuần [2]. Chuột được chia làm 4 nhóm: phẫu thuật giả, cắt buồng trứng, cắt buồng trứng kèm tiêm beta-estradiol (liều 0,4 mg/kg cân nặng) và cắt buồng trứng kèm ăn Honokiol (liều 50 mg/kg thức ăn) [2]. Kết quả cho thấy Honokiol giúp cải thiện tình trạng gan nhiễm mỡ, giảm các cytokine gây viêm và hạ mức lipid trong máu ở chuột mất buồng trứng [2].

Một nghiên cứu khác công bố năm 2023 đã thử nghiệm hoạt chất chống oxy hóa Astaxanthin trên chuột cái 7 tuần tuổi bị cắt buồng trứng và cho ăn chế độ nhiều chất béo, thiếu choline trong 8 tuần [3]. Nhóm chuột được bổ sung 0,02% Astaxanthin đã giảm đáng kể tình trạng tích mỡ, viêm và xơ hóa gan, đồng thời giảm men gan ALT và AST so với nhóm không được bổ sung [3]. Các nhà nghiên cứu nhận thấy Astaxanthin hoạt động bằng cách ức chế protein osteoprotegerin (OPG) tại gan [3].

Tuy nhiên, người đọc cần lưu ý giới hạn rất lớn của các bằng chứng này: hiện tại vẫn chưa có phương pháp điều trị bằng thuốc nào được khẳng định là vừa an toàn tuyệt đối vừa hiệu quả đặc hiệu cho bệnh gan nhiễm mỡ ở phụ nữ sau mãn kinh [2]. Các thử nghiệm với Honokiol hay Astaxanthin mới chỉ dừng lại ở mô hình chuột và tế bào trong phòng thí nghiệm, chưa phải là phác đồ điều trị chuẩn trên người [3].

Hiểu lầm thường gặp về việc tự bổ sung nội tiết tố

Từ việc biết thiếu estrogen gây hại cho gan, nhiều phụ nữ nảy sinh ý định tự tìm mua liệu pháp thay thế hormone (HRT) để "trẻ hóa" và ngừa gan nhiễm mỡ. Trong quá khứ, một tổng quan năm 1997 từng đánh giá rất lạc quan rằng HRT giúp giảm triệu chứng bốc hỏa, ngừa loãng xương và giảm tới 50% nguy cơ bệnh mạch vành qua hơn 30 nghiên cứu dịch tễ [8].

Thế nhưng, các bằng chứng quy mô lớn hơn về sau đã làm thay đổi quan điểm này [5]. Nghiên cứu Sáng kiến Sức khỏe Phụ nữ (Women's Health Initiative) tại Mỹ năm 2002 và Nghiên cứu Một triệu Phụ nữ (Million Women Study) tại Anh năm 2003 đã báo cáo bằng chứng cho thấy HRT làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim, đột quỵ, huyết khối tĩnh mạch và ung thư vú ở phụ nữ sau mãn kinh [5]. Hơn nữa, các thử nghiệm lâm sàng trên phụ nữ mãn kinh cũng không chứng minh được lợi ích rõ ràng của việc đưa estradiol từ bên ngoài vào để cải thiện kháng insulin [1]. Do đó, dù HRT ngắn hạn vẫn có ích cho các triệu chứng mãn kinh nặng, liệu pháp này không được xem là lá chắn bảo vệ sức khỏe lâu dài để phòng bệnh chuyển hóa cho phụ nữ mãn kinh [5].

Ai nên thận trọng đặc biệt?

Nhóm đầu tiên cần theo dõi sát lá gan là phụ nữ mãn kinh có vòng eo tăng nhanh (tỷ lệ eo/mông cao) kèm theo chỉ số mỡ máu triglyceride tăng cao [7]. Những người đã có sẵn các yếu tố của hội chứng chuyển hóa như thừa cân, béo phì, tăng huyết áp, đường huyết cao hoặc đái tháo đường type 2 cần được tầm soát gan nhiễm mỡ định kỳ [7].

Nhóm thứ hai là các bệnh nhân nữ đang điều trị ung thư vú bằng liệu pháp nội tiết, đặc biệt là thuốc tamoxifen [4]. Nếu người bệnh đồng thời bị thừa cân hoặc béo phì, nguy cơ tiến triển thành viêm gan nhiễm mỡ sẽ cao hơn nhiều, đòi hỏi phải kiểm tra siêu âm gan và xét nghiệm mỡ máu, men gan theo đúng lịch hẹn của bác sĩ chuyên khoa [1].

Áp dụng thực tế để bảo vệ gan sau tuổi mãn kinh

Trước những rủi ro của liệu pháp hormone, giới khoa học thống nhất rằng nền tảng phòng ngừa và điều trị hiệu quả nhất cho tình trạng tăng cân, tích mỡ nội tạng và gan nhiễm mỡ ở phụ nữ mãn kinh chính là giảm cân thông qua thay đổi lối sống, bao gồm tập thể dục và điều chỉnh chế độ ăn [5]. Dữ liệu từ một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên kéo dài 5 năm (Dự án Lối sống Lành mạnh cho Phụ nữ - Women's Healthy Lifestyle Project) đã chứng minh can thiệp lối sống giúp kiểm soát hiệu quả sự gia tăng cân nặng và mỡ bụng trong giai đoạn này [5].

Trong đời sống hàng ngày, phụ nữ bước vào tuổi tiền mãn kinh và mãn kinh có thể chủ động bảo vệ gan qua các bước cụ thể sau:

  • Chú trọng thực phẩm giàu choline: Vì gan của phụ nữ sau mãn kinh mất đi sự hỗ trợ của estrogen trong việc tự tổng hợp choline [6], việc cung cấp đủ dưỡng chất này qua bữa ăn hàng ngày là rất quan trọng để tránh tích mỡ ở gan [6]. Choline có nhiều trong trứng, cá, thịt nạc, các loại đậu và rau họ cải.
  • Kiểm soát vòng eo và mỡ máu: Thay vì chỉ nhìn vào cân nặng tổng thể, hãy dùng thước dây đo vòng eo và vòng mông để kiểm soát tỷ lệ WHR, đồng thời hạn chế đồ ngọt, tinh bột tinh chế và mỡ xấu để giữ mức triglyceride máu trong ngưỡng an toàn [7].
  • Duy trì vận động thể chất: Tập thể dục đều đặn kết hợp dinh dưỡng hợp lý không chỉ giúp giảm mỡ tại gan mà còn phòng ngừa béo phì, đái tháo đường và bệnh tim mạch ở phụ nữ sau mãn kinh [5].
  • Thăm khám định kỳ: Khi đi khám sức khỏe, phụ nữ mãn kinh nên thực hiện siêu âm bụng và xét nghiệm bộ mỡ máu (TG, HDL-c, LDL-c), đường huyết và men gan (ALT, AST) [7]. Nếu đang có bệnh nền hoặc dùng thuốc điều trị nội tiết, người bệnh tuyệt đối không tự ý dùng các thực phẩm chức năng quảng cáo bổ nội tiết hay giải độc gan mà cần tham khảo ý kiến bác sĩ điều trị.

Mãn kinh là quy luật tự nhiên không thể tránh khỏi, kéo theo sự sụt giảm estrogen làm tăng tích tụ mỡ bụng và mỡ trong gan [1]. Tuy nhiên, gan nhiễm mỡ hoàn toàn có thể kiểm soát được nếu phụ nữ hiểu rõ sự thay đổi của cơ thể để điều chỉnh chế độ ăn đủ chất và tăng cường vận động [5]. Thay vì tìm kiếm các liệu pháp hormone tiềm ẩn rủi ro, duy trì cân nặng hợp lý và lối sống năng động chính là "liều thuốc" an toàn nhất cho lá gan tuổi xế chiều [5].