Nhiều người bệnh đái tháo đường gắn bó với thuốc Metformin suốt nhiều năm thường bất ngờ khi thấy cơ thể xuất hiện cảm giác tê bì đầu ngón chân, mệt mỏi hoặc suy giảm trí nhớ mà không rõ lý do. Phần lớn người bệnh chỉ tập trung kiểm tra chỉ số đường huyết mà quên mất rằng việc dùng thuốc kéo dài có thể tác động đến sự chuyển hóa của các vi chất dinh dưỡng. Liệu việc sử dụng Metformin liên tục qua năm tháng có thực sự làm cạn kiệt nguồn vitamin B12 trong cơ thể hay không?
Câu trả lời được khoa học xác nhận là có: việc dùng Metformin lâu năm làm tăng đáng kể nguy cơ thiếu hụt vitamin B12 do thuốc can thiệp vào quá trình hấp thu vi chất này tại đường tiêu hóa [1][2]. Tình trạng thiếu hụt có xu hướng trầm trọng hơn khi người bệnh sử dụng thuốc ở liều cao và thời gian kéo dài [3][4].
Mối liên hệ giữa việc dùng Metformin dài hạn và thiếu hụt vitamin B12
Metformin hiện vẫn là thuốc hạ đường huyết đường uống đầu tay được sử dụng rộng rãi nhất trong điều trị bệnh đái tháo đường típ 2 nhờ hiệu quả điều trị cao và hồ sơ an toàn đã được xác lập lâu năm [2]. Đây là thuốc tăng nhạy cảm insulin phổ biến nhất thế giới, được kê đơn cho hơn 100 triệu người, bao gồm cả những bệnh nhân tiền đái tháo đường, đề kháng insulin và hội chứng buồng trứng đa nang [2]. Thuốc không chỉ giúp kiểm soát đường huyết hiệu quả mà còn có giá thành phải chăng, trở thành nền tảng điều trị cho người bệnh [5].
Tuy nhiên, trong những thập kỷ gần đây, hàng loạt nghiên cứu quan sát và phân tích gộp đã báo cáo mối liên hệ chặt chẽ giữa liệu pháp điều trị bằng Metformin dài hạn và sự gia tăng tỷ lệ thiếu hụt vitamin B12 [2]. Bằng chứng khoa học cho thấy cả thời gian dùng thuốc kéo dài lẫn liều lượng cao đều gây suy giảm tình trạng vitamin B12 của cơ thể [2]. Vitamin B12 (hay cobalamin) là một vitamin tan trong nước, chủ yếu được dung nạp vào cơ thể thông qua các loại thực phẩm có nguồn gốc từ động vật [2].
Mặc dù mối liên hệ này đã được ghi nhận rõ ràng, hiện tại vẫn chưa có các hướng dẫn cụ thể mang tính thống nhất về việc sàng lọc thiếu hụt vitamin B12 cho người bệnh dùng Metformin [2]. Do đó, tình trạng thiếu hụt vi chất này vẫn thường xuyên bị bỏ sót và không được nhận biết kịp thời trên lâm sàng [2]. Điều này khiến người bệnh phải đối mặt với những hệ lụy sức khỏe kéo theo mà không biết nguyên nhân bắt nguồn từ đâu [1].
Cơ chế tác động: Metformin can thiệp vào sự hấp thu vitamin B12 tại ruột non
Về mặt chuyển hóa, vitamin B12 giữ vai trò như một đồng yếu tố (cofactor) cho các enzyme quan trọng tham gia vào quá trình tổng hợp vật chất di truyền DNA và bảo vệ bao sợi thần kinh [2]. Khi cơ thể không hấp thu đủ lượng vitamin B12 cần thiết, quá trình nhân đôi tế bào và duy trì tính toàn vẹn của hệ thần kinh sẽ bị gián đoạn nghiêm trọng [2].
Các nhà khoa học ghi nhận rằng Metformin gây cản trở và can thiệp trực tiếp vào quá trình hấp thu vitamin B12 tại đường tiêu hóa [1]. Sự can thiệp này làm giảm khả năng hấp thu bình thường của vi chất qua niêm mạc ruột non [6]. Hiện tượng giảm hấp thu vitamin B12 do Metformin là một biến chứng đã được y văn công nhận ở người bệnh đái tháo đường típ 2 điều trị kéo dài [6].
Từ những nghiên cứu ban đầu, các nhà khoa học đã nhận thấy tác động này của nhóm thuốc biguanide. Điển hình như nghiên cứu của Adams và các cộng sự trước đây ghi nhận có 30% trong số 46 bệnh nhân dùng liệu pháp biguanide xuất hiện tình trạng kém hấp thu vitamin B12 [7]. Đáng chú ý, hiện tượng kém hấp thu này đã tự hồi phục ở một nửa số người bệnh sau khi họ ngừng sử dụng thuốc [7].
Dù cơ chế chính xác dẫn đến tổn thương thần kinh ở người bệnh đái tháo đường dùng Metformin dài hạn vẫn tiếp tục được tìm hiểu, sự cản trở hấp thu tại ruột non là mắt xích cốt lõi [1]. Thiếu hụt vitamin B12 kéo dài làm gián đoạn chuyển đổi homocysteine thành methionine và methylmalonyl-CoA thành succinyl-CoA, từ đó kích hoạt hàng loạt rối loạn sinh hóa bất lợi trong cơ thể [1].
Bằng chứng khoa học từ các nghiên cứu quy mô lớn
Mối liên hệ giữa việc dùng Metformin và tình trạng thiếu vi chất đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu dịch tễ học và lâm sàng trên toàn cầu. Một nghiên cứu công bố năm 2025 thực hiện phân tích quan sát cắt ngang hồi cứu dựa trên cơ sở dữ liệu All of Us của Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (NIH) đã cung cấp dữ liệu giá trị [8]. Nghiên cứu tiến hành trên 14.808 người trưởng thành mắc đái tháo đường típ 2, trong đó có 9.136 người (chiếm 61,70%) dùng Metformin và 5.609 người (chiếm 37,95%) dùng lâu dài từ 4 năm trở lên [8]. Kết quả sau khi hiệu chỉnh các biến số gây nhiễu cho thấy người dùng Metformin dài hạn có nguy cơ thiếu vitamin B12 cao hơn 67% so với người không dùng và cao hơn 38% so với người dùng ngắn hạn dưới 4 năm [8].
Trước đó, một nghiên cứu công bố năm 2021 trên nhóm cựu chiến binh lớn tuổi tại Mỹ sử dụng dữ liệu kho lâm sàng VA theo dõi dọc trên 10 năm cũng đưa ra con số tương tự [1]. Nghiên cứu chỉ ra có khoảng 25% người dùng Metformin dài hạn có nồng độ vitamin B12 huyết thanh ở mức thiếu hụt hoặc mấp mé ngưỡng thiếu [1]. Điểm hạn chế của công trình này là chưa có sẵn dữ liệu định lượng mức tiêu thụ rượu của các đối tượng tham gia để phân tích sâu hơn [1].
Một nghiên cứu mô tả cắt ngang khác thực hiện từ tháng 10 năm 2024 đến tháng 4 năm 2025 tại các phòng khám ngoại trú thuộc các bệnh viện tuyến ba ở Peshawar trên 320 bệnh nhân đái tháo đường dùng Metformin [6]. Trong tổng số 329 người tham gia phân tích, có đến 65,7% (216 người) bị thiếu hụt vitamin B12 dưới ngưỡng 200 pg/mL và 24,3% (80 người) ở mức ranh giới 200-300 pg/mL, chỉ có 10% (33 người) duy trì được nồng độ bình thường trên 300 pg/mL [6]. Tỷ lệ thiếu hụt này cao vượt trội so với nghiên cứu đối chứng được tham chiếu trước đó vốn ghi nhận tỷ lệ thiếu B12 ở nhóm dùng Metformin là 38,76% so với 21,42% ở nhóm không dùng thuốc [3].
Ngay tại Việt Nam, một nghiên cứu cắt ngang thực hiện tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park từ tháng 2 đến tháng 6 năm 2023 trên các bệnh nhân đái tháo đường típ 2 dùng Metformin cũng ghi nhận thực trạng đáng chú ý [5]. Tỷ lệ thiếu hụt vitamin B12 ở các bệnh nhân điều trị bằng Metformin tại bệnh viện này là 18,6% [5]. Nghiên cứu khẳng định tình trạng thiếu hụt vi chất này diễn ra khá phổ biến ở người bệnh đái tháo đường tại Việt Nam [5].
Liều lượng và thời gian dùng thuốc tác động thế nào đến nồng độ B12?
Mức độ sụt giảm vitamin B12 không xảy ra ngẫu nhiên mà tỷ lệ nghịch rất rõ ràng với thời gian dùng thuốc và liều lượng sử dụng mỗi ngày [3]. Bằng chứng từ bảng phân tích công bố năm 2025 cho thấy ở những người dùng Metformin dưới 6 tháng, có tới 62,5% giữ được mức vitamin B12 bình thường và chỉ có 9,4% bị thiếu hụt [3]. Thế nhưng, khi thời gian dùng thuốc tăng lên 2 đến 3 năm, tỷ lệ người bệnh bị thiếu hụt đã nhảy vọt lên 62,5%, và chạm mức 73% ở những người dùng trên 4 năm [3].
Liều dùng hàng ngày cũng tạo ra sự khác biệt rất lớn đối với nồng độ vitamin B12 trong máu [3]. Ở liều thấp 500 mg/ngày, có 50% người tham gia duy trì được lượng vitamin B12 bình thường và chỉ 18,8% bị thiếu [3]. Tuy nhiên, khi tăng liều lên 1000 mg/ngày, tỷ lệ người bị thiếu hụt đã chiếm 62,5%, và khi dùng liều từ 1000 đến 2000 mg/ngày thì có đến 78,2% người bệnh rơi vào tình trạng thiếu hụt vitamin B12 [3]. Phân tích thống kê cho thấy mối liên hệ giữa thời gian dùng thuốc, liều dùng với nguy cơ thiếu vi chất có ý nghĩa rất cao [3].
Tại Việt Nam, nghiên cứu năm 2024 chỉ ra rằng sau khi hiệu chỉnh các yếu tố liên quan, liều Metformin cao hơn mức trung vị là thông số độc lập duy nhất gắn liền với tình trạng thiếu vitamin B12 với tỷ số chênh hiệu chỉnh OR là 4,10 [5]. Đặc biệt hơn, khi kết hợp cả hai yếu tố dùng kéo dài từ 48 tháng (4 năm) trở lên cùng với liều cao từ 1000 mg/ngày trở lên, tỷ số chênh thiếu B12 tăng vọt lên mức 5,25 [5].
Tương tự, nghiên cứu năm 2018 trên các bệnh nhân cao tuổi sống tại viện dưỡng lão cũng ghi nhận kết quả đồng nhất [4]. Những người dùng Metformin từ 1500 mg/ngày trở lên có nguy cơ thiếu vitamin B12 cao gấp 2,72 lần so với người dùng dưới 1000 mg/ngày [4]. Nhóm dùng thuốc trên 4 năm có nguy cơ thiếu hụt cao gấp 3,00 lần so với nhóm dùng dưới 2 năm [4]. Đáng chú ý, tỷ lệ thiếu hụt ở người dùng liều từ 1500 mg/ngày trên 2 năm lên tới 75,9%, cao hơn gấp 2 lần mức 35,3% ở nhóm dùng liều dưới 1500 mg/ngày trong thời gian từ 2 năm trở xuống [4].
Hậu quả sức khỏe: Thiếu máu, tăng homocysteine và tổn thương thần kinh
Khi cơ thể bị thiếu hụt vitamin B12 do Metformin cản trở hấp thu, hậu quả sinh hóa đầu tiên là sự gián đoạn các chu trình chuyển hóa enzyme nội bào [1]. Vì vitamin B12 tham gia chuyển đổi methylmalonyl-CoA thành succinyl-CoA và homocysteine thành methionine, tình trạng thiếu hụt sẽ dẫn đến tích tụ nồng độ axit methylmalonic và homocysteine trong huyết thanh [1].
Sự gia tăng nồng độ axit methylmalonic và homocysteine có thể gây ra những tác động tiêu cực lên hệ thống mạch máu lớn, biểu hiện qua các triệu chứng huyết học và thần kinh [1]. Về mặt lâm sàng, người bệnh có thể gặp phải các bất thường về huyết học như thiếu máu hồng cầu khổng lồ (megaloblastic anemia) và sự hình thành của các bạch cầu trung tính phân đoạn quá mức [2]. Đồng thời, tình trạng này còn thúc đẩy thoái hóa bao myelin sợi trục thần kinh tiến triển và dẫn đến bệnh thần kinh ngoại biên [2].
Trong một nghiên cứu năm 2016 trên bệnh nhân đái tháo đường giai đoạn sớm, các nhà khoa học ghi nhận có 54,28% bệnh nhân chỉ dùng Metformin đơn độc và 35% bệnh nhân dùng Metformin kết hợp thuốc khác bị thiếu vitamin B12 [7]. Nghiên cứu này ghi nhận nồng độ homocysteine tăng cao song hành cùng sự suy giảm vitamin B12 ở nhóm dùng thuốc [7]. Một nghiên cứu can thiệp ngắn hạn 16 tuần của Wulffele và cộng sự cũng từng chỉ ra rằng có sự sụt giảm nồng độ vitamin B12, axit folic và gia tăng homocysteine xuất hiện ngay cả trong các phác đồ điều trị ngắn hạn [7].
Mối nguy hiểm lớn nhất là tổn thương thần kinh do thiếu B12 rất dễ bị nhầm lẫn với biến chứng thần kinh do chính bệnh đái tháo đường gây ra [1]. Nghiên cứu All of Us năm 2025 ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh thần kinh ngoại biên ở người dùng Metformin dài hạn cao hơn 39% so với người dùng ngắn hạn [8]. Do bệnh lý thần kinh là biến chứng phổ biến nhất của đái tháo đường, các bác sĩ có thể vô tình bỏ qua nguyên nhân thiếu B12, dẫn đến việc kê đơn các loại thuốc điều trị không cần thiết và tiềm ẩn nguy cơ gây hại cho người bệnh [1].
Những hiểu lầm thường gặp khi dùng thuốc Metformin
Một hiểu lầm rất phổ biến là nhiều người nghĩ rằng hễ bắt đầu uống Metformin thì nồng độ vitamin B12 sẽ sụt giảm ngay tức thì. Thực tế chứng minh nguy cơ này phụ thuộc lớn vào thời gian tích lũy và liều lượng thuốc đưa vào cơ thể mỗi ngày [3]. Bệnh nhân mới dùng thuốc dưới 6 tháng phần lớn vẫn duy trì được hàm lượng vi chất ổn định nhờ lượng dự trữ sẵn có tại gan [3]. Dù vậy, các nghiên cứu cũng kết luận rằng việc điều trị liên tục từ 2 năm trở lên đã đủ để gây ra tình trạng thiếu hụt vitamin B12 rõ rệt trên xét nghiệm [7].
Hiểu lầm thứ hai là quan niệm chỉ cần uống bổ sung vitamin B12 thì mọi triệu chứng tê bì, đau nhức dây thần kinh sẽ lập tức biến mất hoàn toàn. Báo cáo nghiên cứu năm 2021 chỉ ra rằng đa số các nghiên cứu hiện tại không tìm thấy bằng chứng cho thấy thực phẩm bổ sung vitamin B12 đường uống giúp cải thiện các triệu chứng lâm sàng của bệnh thần kinh ngoại biên [1]. Điểm mấu chốt là trong khi tình trạng thiếu hụt vitamin B12 trong máu có thể phục hồi được, tiến trình tổn thương của bệnh thần kinh có thể không thể đảo ngược khi đã bắt đầu can thiệp muộn [1].
Nhiều người cũng lầm tưởng rằng chỉ những người ăn chay trường mới có nguy cơ thiếu vitamin B12. Dù đúng là vitamin B12 chủ yếu đến từ thực phẩm động vật [2], nhưng khi Metformin đã gây cản trở hấp thu tại ruột non thì ngay cả những người ăn nhiều thịt cá vẫn có thể bị thiếu hụt vi chất nghiêm trọng [1][6].
Nhóm người bệnh nào cần đặc biệt thận trọng?
Dựa trên các bằng chứng nghiên cứu lâm sàng, có những nhóm đối tượng mang nguy cơ thiếu hụt vitamin B12 cao vượt trội khi điều trị bằng Metformin và cần được theo dõi sát sao:
- Người dùng thuốc liều cao và thời gian kéo dài: Những bệnh nhân dùng Metformin liên tục từ 4 năm trở lên hoặc sử dụng liều từ 1000 mg/ngày đến 2000 mg/ngày là nhóm có nguy cơ thiếu hụt cao nhất [8][3]. Tại Việt Nam, nhóm dùng từ 48 tháng trở lên với liều trên 1000 mg/ngày có nguy cơ thiếu hụt cao gấp 5,25 lần người khác [5].
- Người cao tuổi sống tại các cơ sở chăm sóc dài hạn: Đây là đối tượng vốn có tỷ lệ thiếu B12 nền tảng rất cao (khoảng 34,9%) [4]. Khi người cao tuổi tại các viện dưỡng lão mắc đái tháo đường và dùng Metformin, tỷ lệ thiếu vi chất này tăng vọt lên 53,2%, cao hơn nhiều so với mức 31% ở người đái tháo đường không dùng thuốc [4]. Nồng độ B12 huyết thanh của họ cũng tụt xuống mức rất thấp, chỉ đạt trung bình 97 pmol/L so với 113 pmol/L ở nhóm không dùng thuốc [4].
- Bệnh nhân lớn tuổi, béo phì và mắc bệnh đái tháo đường lâu năm: Nghiên cứu năm 2025 ghi nhận sự liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng thiếu vitamin B12 với tuổi tác ngày càng tăng, chỉ số khối cơ thể (BMI) cao hơn và thời gian mắc đái tháo đường kéo dài [6].
- Người có biểu hiện suy giảm hemoglobin máu: Nghiên cứu tại Bệnh viện Vinmec Central Park cho thấy nồng độ hemoglobin có mối liên quan thống kê trực tiếp với tình trạng thiếu vitamin B12 ở người bệnh điều trị bằng Metformin [5].
Khuyến cáo thực tế: Tầm soát và duy trì vi chất an toàn
Để chủ động phòng ngừa các biến chứng nguy hiểm, các chuyên gia y tế khuyến cáo cần kiểm tra tình trạng vitamin B12 trước khi bắt đầu điều trị và thực hiện xét nghiệm định kỳ sau khi bắt đầu dùng Metformin [4]. Việc tầm soát thường quy và bổ sung vi chất sớm cần được xem xét nghiêm túc ở các bệnh nhân dùng thuốc kéo dài nhằm ngăn ngừa kịp thời các tổn thương huyết học và thần kinh [6]. Đặc biệt, nhân viên y tế cần cân nhắc đánh giá nồng độ B12 huyết thanh ở người dùng Metformin dài hạn khi phát hiện các dấu hiệu của bệnh lý thần kinh ngoại biên [8].
Về mặt dinh dưỡng, người bệnh nên chủ động duy trì khẩu phần ăn cân bằng, bổ sung các nguồn thực phẩm tự nhiên giàu vitamin B12 từ động vật như thịt nạc, cá, trứng và các sản phẩm từ sữa [2]. Đồng thời, việc tăng cường ăn các loại rau lá xanh đậm để bổ sung folate qua đường ăn uống cũng giúp hỗ trợ cân bằng chuyển hóa và hạn chế tăng homocysteine máu trong quá trình điều trị [7].
Điều quan trọng nhất mà người bệnh cần ghi nhớ là tuyệt đối không được tự ý ngừng sử dụng thuốc Metformin khi chưa có chỉ định từ bác sĩ điều trị [1][2]. Metformin vẫn là vũ khí điều trị cốt lõi, an toàn và hiệu quả để kiểm soát đường huyết và ngăn ngừa biến chứng đái tháo đường [5][2]. Khi nghi ngờ bản thân có triệu chứng thiếu B12 hoặc đã dùng thuốc trên 2 năm, người bệnh hãy chủ động trao đổi với bác sĩ để được làm xét nghiệm máu và nhận chỉ định bổ sung đúng cách nếu cần thiết [1][7].
Tóm lại, mối liên hệ giữa việc sử dụng Metformin dài hạn và tình trạng thiếu hụt vitamin B12 là một thực tế khoa học đã được chứng minh rõ nét. Nhận thức đúng về tác động này giúp người bệnh đái tháo đường chủ động tầm soát định kỳ, phát hiện sớm và can thiệp kịp thời. Việc phối hợp chặt chẽ với nhân viên y tế sẽ giúp người bệnh vừa kiểm soát tốt đường huyết, vừa bảo vệ toàn diện hệ thần kinh và chất lượng cuộc sống lâu dài.
