Nhiều người bệnh ung thư có thói quen tìm kiếm các loại thảo dược bổ gan, giải độc để giảm bớt cảm giác mệt mỏi trong quá trình truyền hóa chất. Trong số đó, cây kế sữa (milk thistle) là cái tên nổi bật hàng đầu nhờ danh tiếng bảo vệ tế bào gan từ lâu đời. Tuy nhiên, không ít người lo lắng liệu việc uống thêm sản phẩm này có làm sai lệch nồng độ thuốc điều trị, khiến bệnh nặng hơn hoặc tăng tác dụng phụ nguy hiểm hay không.

Câu trả lời từ các bằng chứng dược lý học là: Cây kế sữa vừa có tiềm năng giảm tác dụng phụ trên gan, nhưng cũng tiềm ẩn nguy cơ làm sai lệch nồng độ thuốc nếu dùng sai liều. Khả năng tương tác này bắt nguồn từ việc hoạt chất của cây can thiệp vào hệ thống enzym chuyển hóa cytochrome P450 tại gan.

Bản chất cây kế sữa và hoạt chất silymarin

Dịch chiết thô thương mại từ quả cây kế sữa thường được gọi chung là silymarin [1, 3]. Hợp chất này thực chất là một phức hợp chứa ít nhất 7 flavonolignan và 1 flavonoid, chiếm tỷ lệ từ 65% đến 80% trong dịch chiết cây kế sữa [1].

Từ silymarin, các nhà khoa học tách ra được silibinin, một phân đoạn bán tinh khiết từng được coi là chất đơn lẻ nhưng nay được xác định là hỗn hợp tỷ lệ 1:1 của hai đồng phân không đối quang silybin A và silybin B [1]. Việc hiểu rõ thành phần hóa học của cây kế sữa đóng vai trò mấu chốt, bởi từng chất riêng lẻ này có mức độ hấp thu và tác động dược lực học hoàn toàn khác nhau trên cơ thể người [1].

Nguy cơ ức chế men gan cytochrome P450

Để hiểu vì sao cây kế sữa có thể ảnh hưởng đến thuốc ung thư, cần nhìn vào cách gan xử lý hóa chất. Hệ enzym cytochrome P450 (CYP) tại gan chịu trách nhiệm bẻ gãy, chuyển hóa và đào thải phần lớn các loại thuốc điều trị ra khỏi cơ thể [2].

Nhiều thử nghiệm trong ống nghiệm chỉ ra rằng silymarin và silybin có khả năng ức chế hàng loạt enzym quan trọng như CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 và CYP2E1 [2]. Khi các enzym này bị kìm hãm, tốc độ thanh thải của một số loại thuốc đặc trị qua gan có thể bị chậm lại [2]. Trái lại, kế sữa không cho thấy bằng chứng rõ ràng trong việc tác động đến hoạt động của protein vận chuyển thuốc P-gp [2].

Một nghiên cứu công bố năm 2000 trên nuôi cấy tế bào gan người chứng minh cụ thể cơ chế này [3]. Khi sử dụng silymarin ở nồng độ 0,1 mM và 0,25 mM, hoạt tính của men CYP3A4 lần lượt giảm tới 50% và 100% [3]. Đồng thời, hoạt tính của enzym glucuronosyl transferase (UGT1A6/9) cũng sụt giảm tương ứng 65% và 100% [3]. Ngoài ra, nồng độ silymarin 0,5 mM còn làm suy giảm hô hấp ty thể trong tế bào gan người, cho thấy việc dùng bừa bãi có thể làm rối loạn dược động học và gia tăng độc tính của thuốc phối hợp [3].

Nghiên cứu vào năm 2021 tiếp tục phân tích sâu về tương tác của 5 thành phần gồm silybin A, silybin B, isosilybin A, silychristin, 2,3-dehydrosilychristin cùng các chất chuyển hóa dạng sunfat của chúng với albumin huyết thanh và các enzym CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 [4]. Kết quả cho thấy các chất này tạo phức hợp ổn định với albumin huyết thanh người và ức chế các enzym CYP [4]. Đáng chú ý, chất chuyển hóa 2,3-dehydrosilychristin-19-O-sulfate thể hiện tác dụng ức chế mạnh nhất đối với CYP3A4 [4]. Vì vậy, việc dùng đồng thời silymarin liều cao với các thuốc điều trị cần được cân nhắc kỹ lưỡng để tránh cản trở liệu trình [4].

Bằng chứng lâm sàng trên cơ thể người

Mặc dù trong ống nghiệm thể hiện sự ức chế mạnh mẽ, kết quả trên người tình nguyện và người bệnh lại cho thấy bức tranh phức tạp hơn. Mức độ tác động trên thực tế phụ thuộc nhiều vào liều lượng và nồng độ hoạt chất thực tế đi vào máu [5].

Nghiên cứu ban đầu của Leber và Knauff (1976) sử dụng silymarin dạng Legalon liều 70 mg chia 3 lần mỗi ngày (tổng 210 mg/ngày) trên 16 người khỏe mạnh trong 28 ngày, ghi nhận không có ảnh hưởng đến dược động học của hai chất thăm dò CYP không đặc hiệu là aminopyrine và phenylbutazone [2]. Tiếp đó, nghiên cứu của Gurley và cộng sự (2004) thử nghiệm trên 12 người khỏe mạnh dùng 175 mg dịch chiết cây kế sữa chuẩn hóa 80% silymarins, chia 2 lần mỗi ngày (tổng 350 mg/ngày) trong 28 ngày để đánh giá hoạt tính của CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 và CYP3A4 qua các chất thăm dò chuyên biệt [2].

Một thử nghiệm khác đánh giá việc uống silymarin 140 mg chia 3 lần mỗi ngày trong 14 ngày trên người tình nguyện khỏe mạnh cũng không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ đỉnh (Cmax) của midazolam (CYP3A4/5), caffeine (CYP1A2), tolbutamide (CYP2C9) và dextromethorphan (CYP2D6) [5]. Nồng độ đỉnh của silybin B trong huyết tương đo được chỉ đạt 0,049 microM, quá thấp so với ngưỡng 60 microM cần thiết để ức chế CYP3A4 trong vi thể gan và ruột người [5].

Tuy nhiên, trên động vật thí nghiệm, liều silybin 50 mg/kg dùng liên tục 15 ngày trên chuột đã làm tăng diện tích dưới đường cong nồng độ và kéo dài thời gian bán thải của thuốc trị ung thư imatinib [5]. Đối với bệnh nhân nhiễm HIV, dùng silymarin 150 mg mỗi 8 giờ trong 14 ngày làm giảm nhẹ diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh của darunavir cùng ritonavir [5].

Trực tiếp trên 6 bệnh nhân ung thư, nghiên cứu của tác giả van Erp và cộng sự (2005) dùng dịch chiết kế sữa liều 200 mg (chứa 80% silymarin) chia 3 lần mỗi ngày kết hợp với hóa chất irinotecan [5]. Dù kế sữa không làm thay đổi tốc độ thanh thải irinotecan, tỷ lệ chuyển hóa irinotecan thành chất chuyển hóa có hoạt tính SN-38 đã giảm nhẹ nhưng có ý nghĩa thống kê, lần lượt khoảng 13% sau 4 ngày và 16% sau 12 ngày dùng liên tục [5]. Ngược lại, silymarin không ảnh hưởng đến mức độ glucuronid hóa của chất SN-38 [5].

Tác động hiệp đồng khi kết hợp thuốc ung thư

Ở khía cạnh tích cực, kế sữa không chỉ đơn thuần là chất giải độc mà còn có khả năng tương tác bổ trợ cho thuốc ung thư trong điều kiện thí nghiệm [1, 4].

Một nghiên cứu năm 2011 tiến hành trên hai dòng tế bào ung thư đại tràng là LoVo nhạy cảm và LoVo/DX kháng đa thuốc đã đánh giá tác động kết hợp của silymarin với doxorubicin hoặc paclitaxel [6]. Kết quả cho thấy silymarin thể hiện hoạt tính chống tăng sinh tương đương trên cả hai dòng tế bào [6]. Đáng lưu ý, tiền xử lý tế bào bằng silymarin nồng độ thấp tạo ra tác dụng hiệp đồng cộng lực với cả doxorubicin và paclitaxel trên dòng tế bào LoVo nhạy cảm [6].

Khi nâng lên nồng độ silymarin cao hơn, hiệu ứng cộng gộp xuất hiện trên cả hai dòng tế bào LoVo và LoVo/DX [6]. Silymarin can thiệp thuận lợi vào quá trình hấp thu thuốc và chu kỳ tế bào ở dòng nhạy cảm nhưng không làm được điều này trên dòng kháng thuốc LoVo/DX [6]. Các dữ liệu này xác nhận silymarin có hoạt tính chống ung thư đại tràng ở nồng độ cao nhưng vẫn nằm trong mức có thể đạt được trên lâm sàng [6].

Tổng quan y học năm 2017 khẳng định dịch chiết Silybum marianum được y học thực chứng công nhận trong điều trị bệnh gan và ngày càng được chú ý trong hỗ trợ bệnh nhân ung thư [7]. Dữ liệu lâm sàng cho thấy liều dùng 160-600 mg silymarin mỗi ngày mang lại hiệu quả bảo vệ rõ rệt đối với tình trạng nhiễm độc gan do hóa trị và giảm tổn thương da, niêm mạc do xạ trị gây ra [7].

Độ an toàn và những hiểu lầm thường gặp

Nhiều người lầm tưởng thảo dược tự nhiên là hoàn toàn vô hại và uống càng nhiều càng giúp gan thải độc nhanh hơn. Nghiên cứu tổng quan năm 2019 khẳng định silymarin an toàn ở liều điều trị và dung nạp tốt trên người ngay cả khi dùng liều cao tới 700 mg chia 3 lần mỗi ngày liên tục trong 24 tuần [8]. Một số tác dụng phụ nhẹ có thể gặp ở đường tiêu hóa bao gồm buồn nôn và tiêu chảy [8].

Trong các thử nghiệm độc tính, silybin, silydianin và silychristin không gây độc tế bào hay tổn thương gen ở nồng độ 100 microM [8]. Hoạt chất này cũng cho thấy khả năng gây đột biến trên chủng vi khuẩn Salmonella typhimurium khi có mặt các enzym chuyển hóa [8]. Về tổng thể, silymarin có nguy cơ tương tác thuốc ở mức thấp và không gây xáo trộn quá lớn trên hệ men cytochrome P450 ở liều chuẩn, nhưng các cảnh báo tương tác vẫn bắt buộc phải duy trì đối với các thuốc có khoảng điều trị hẹp [1, 6].

Ai nên thận trọng khi sử dụng?

  • Người bệnh ung thư đang trong phác đồ truyền hóa chất bằng irinotecan, doxorubicin hoặc paclitaxel không được tự ý dùng thêm dịch chiết kế sữa liều cao mà không có sự đồng ý của bác sĩ điều trị [4, 7].
  • Bệnh nhân đang sử dụng các loại thuốc chuyển hóa qua các enzym CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 hoặc thuốc có khoảng điều trị hẹp, do nồng độ thuốc trong huyết tương có thể bị dao động [2, 3, 6].
  • Phụ nữ mang thai: Dù một thử nghiệm lâm sàng cho thấy silymarin an toàn và không gây dị tật thai nhi, các chuyên gia vẫn khuyến cáo nhóm đối tượng này cần hết sức thận trọng do dữ liệu nghiên cứu trên người còn hạn chế [8].
  • Người đang dùng đồng thời thuốc điều trị HIV như darunavir và ritonavir, vì silymarin có thể làm giảm nhẹ diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh của thuốc [5].

Cách dùng an toàn trong thực tế

Để khai thác đặc tính bảo vệ gan mà không làm ảnh hưởng đến phác đồ điều trị chính, người bệnh cần tuân thủ các nguyên tắc khoa học:

  • Liều lượng tham khảo: Các bằng chứng lâm sàng ghi nhận mức liều hỗ trợ bảo vệ gan và niêm mạc thường nằm trong khoảng 160 mg đến 600 mg silymarin mỗi ngày [7]. Tránh xa các chế phẩm không rõ hàm lượng hoặc tự ý dùng liều vượt ngưỡng khuyến cáo.
  • Tiêu chuẩn sản phẩm: Nên lựa chọn các sản phẩm chứa dịch chiết chuẩn hóa (thường chứa 65% đến 80% silymarin) để kiểm soát chính xác nồng độ hoạt chất đưa vào cơ thể [1, 2].
  • Thời điểm sử dụng: Không uống thực phẩm chức năng kế sữa cùng lúc với thuốc điều trị ung thư hay thuốc chuyển hóa qua gan. Cần uống cách xa thời điểm dùng thuốc đặc trị ít nhất vài giờ và bắt buộc phải thông báo chi tiết danh mục thảo dược bổ sung cho bác sĩ ung bướu.
  • Chế độ sinh hoạt nền tảng: Cây kế sữa không thể thay thế việc uống đủ nước mỗi ngày, ăn uống cân bằng giàu dinh dưỡng và ngủ đủ giấc nhằm tạo điều kiện tốt nhất cho gan tự phục hồi.

Tóm lại, cây kế sữa là một thảo dược có giá trị trong việc hỗ trợ bảo vệ gan trước các độc chất của hóa trị liệu. Tuy nhiên, ranh giới giữa hỗ trợ và cản trở điều trị rất mong manh do tác động ức chế enzym chuyển hóa thuốc khi dùng liều cao. Người bệnh tuyệt đối không tự điều trị mà cần có sự tư vấn, theo dõi sát sao từ chuyên gia y tế.