Nhiều bệnh nhân suy tim có thói quen tìm kiếm các loại lá, rễ cây rừng, bao gồm các loài thông đỏ như sam hạt đỏ lá dài (thuộc chi Taxus), để sắc uống cùng thuốc tây với hy vọng bồi bổ cơ thể. Tuy nhiên, việc tự ý kết hợp dược liệu tự nhiên khi đang điều trị bằng nhóm thuốc trợ tim có khoảng an toàn hẹp luôn là mối lo ngại lớn của các bác sĩ lâm sàng.

Trả lời thẳng cho thắc mắc này: Người đang dùng thuốc trợ tim tuyệt đối không tự ý uống sam hạt đỏ lá dài hay bất kỳ thảo dược nào chứa các hoạt chất ảnh hưởng lên tim mạch và men chuyển hóa thuốc. Các dữ liệu khoa học cho thấy những hoạt chất tác động lên bơm ion cơ tim có thể gây tương tác cạnh tranh làm giảm tác dụng điều trị ở liều thấp, hoặc gây cộng gộp độc tính nguy hiểm ở nồng độ cao trên hệ dẫn truyền cơ tim [3, 6].

Bản chất của nhóm thuốc trợ tim và hệ dẫn truyền cơ tim

Nhóm thuốc trợ tim (glycosid tim, điển hình như digoxin, digitoxin, ouabain) đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị suy tim sung huyết suốt hơn 200 năm qua [1, 6]. Công dụng chính của nhóm thuốc này là làm tăng lực co bóp của cơ tim, đồng thời làm giảm tần số co bóp giúp tim đập chậm và hiệu quả hơn [1].

Cơ chế cốt lõi của thuốc trợ tim dựa trên việc gắn kết vào các protein màng đặc hiệu và ức chế hoạt động của bơm natri-kali ($Na^+/K^+-ATPase$) trong tế bào [2, 4]. Sự chiếm chỗ tại các thụ thể này tỷ lệ thuận với mức độ ức chế enzym $Na^+/K^+-ATPase$ và lực co bóp cơ tim tạo ra [2].

Tuy nhiên, ranh giới giữa liều điều trị và liều gây độc của thuốc trợ tim rất mong manh [3]. Trong khi tác dụng gây độc được xác định là do ức chế quá mức bơm $Na^+/K^+-ATPase$, bản thân tế bào người lại cực kỳ nhạy cảm với nhóm chất này [1, 3]. Nghiên cứu năm 1986 chứng minh toàn bộ các glycosid tim và alkaloid trợ tim (như cassaine) có độc tính trên dòng tế bào người và khỉ cao hơn gấp 100 lần so với tế bào chuột nhắt hay chuột hamster [4].

Sam hạt đỏ lá dài và bức tranh hoạt chất phức tạp trong thảo dược

Sam hạt đỏ lá dài (Taxus mairei) là một loài thực vật thuộc chi Thông đỏ (Taxus), vốn nổi tiếng với hệ hợp chất sinh học đa dạng trong lá kim [5]. Một nghiên cứu phân tích năm 2019 bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ghép nối khối phổ (UPLC-ESI-MS/MS) đã xác định được tổng cộng 197 chất chuyển hóa flavonoid trong lá của loài Taxus mairei và Taxus media [5].

Cụ thể, hàm lượng flavonoid tổng số trong lá của Taxus mairei đạt 14,464 mg/g và ở Taxus media là 19,953 mg/g [5]. Trong số 197 hợp chất tìm thấy (gồm 70 flavone, 42 flavonol, 26 flavone C-glycoside, 20 flavanone, 15 anthocyanin, 13 isoflavone, 6 flavonolignan và 5 proanthocyanidin), có 160 chất xuất hiện ở cả hai loài và 37 chất chỉ đặc trưng riêng cho từng loài [5].

Các hợp chất tự nhiên này vốn giúp cây trồng chống chịu môi trường và mang lại hoạt tính chống oxy hóa [5]. Thế nhưng, khi đưa một hỗn hợp hàng trăm hoạt chất thực vật hoặc các chất có cấu trúc glycosid tự nhiên vào cơ thể người đang dùng thuốc kê đơn, nguy cơ xảy ra tương tác bất lợi là rất rõ ràng [4, 8]. Việc dùng đồng thời thực phẩm bổ sung từ thực vật với thuốc tây có thể làm thay đổi quá trình chuyển hóa thuốc, dẫn đến tăng độc tính hoặc làm mất tác dụng điều trị [6].

Cơ chế đối kháng và cộng gộp độc tính trên cơ tim

Trọng tâm nguy hiểm nhất khi kết hợp nhiều hoạt chất có tác động lên tim là sự giao thoa tại đích tác dụng trên màng tế bào cơ tim [3, 6]. Khi có nhiều chất cùng nhắm vào hệ thống bơm $Na^+/K^+-ATPase$, hai hiện tượng trái ngược nhưng đều nguy hiểm có thể xảy ra: đối kháng làm giảm hiệu lực hoặc cộng gộp làm tăng độc tính [3, 6].

Nghiên cứu công bố năm 1976 đã kiểm tra sự tương tác giữa thuốc trợ tim ouabain với các chất ức chế enzym $Na^+/K^+-ATPase$ khác (bao gồm digitoxin, dihydroouabain, alkaloid thực vật cassaine, N-ethylmaleimide, p-hydroxy-mercuribenzoate, axit ethacrynic và spironolactone) trên chức năng cơ tim và sự hấp thu vào tim [3]. Kết quả cho thấy các chất có hoạt tính trên tim làm giảm tác dụng tăng co bóp cơ tim của ouabain theo kiểu phụ thuộc liều lượng, nhưng ở nồng độ cao lại làm tăng độc tính của thuốc [3].

Các hợp chất như digitoxin, dihydroouabain và cassaine thể hiện cơ chế tương tác cạnh tranh trực tiếp với ouabain tại vị trí gắn kết trên bơm $Na^+/K^+-ATPase$, đồng thời ức chế sự hấp thu ouabain vào cơ tim [3]. Như vậy, sự xuất hiện của một hoạt chất ngoại lai có ái lực tương tự có thể đẩy thuốc điều trị ra khỏi thụ thể gây đối kháng, hoặc khi tích lũy ở nồng độ cao sẽ làm tê liệt bơm ion và gây ngộ độc cơ tim [3].

Các nghiên cứu thực nghiệm nói gì về nguy cơ cộng gộp và tương tác?

Bên cạnh tương tác cạnh tranh, hiện tượng cộng gộp độc tính (additive effect) đã được chứng minh rõ qua nghiên cứu năm 2011 trên màng tế bào thận người [7]. Nhóm nghiên cứu đã đánh giá tác dụng ức chế bơm $Na^+/K^+-ATPase$ của thuốc digoxin khi dùng đơn lẻ hoặc trộn lẫn với các steroid trợ tim nội sinh (ouabain, marinobufagin, telocinobufagin) theo các tỷ lệ cố định 1:4, 2:3 và 3:2 [7].

Kết quả phân tích đường cong ức chế cho thấy sự kết hợp giữa các nhóm cardenolide và bufadienolide tạo ra hiệu ứng cộng gộp hoàn toàn lên phân tử $\alpha1\beta1$ $Na^+/K^+-ATPase$ ở người [7]. Phát hiện này giải thích vì sao ngay cả khi có sự thay đổi nhỏ về nồng độ các chất giống glycosid trong cơ thể, bệnh nhân suy tim đã phải dùng liều digoxin thấp hơn bình thường để tránh nguy cơ tử vong do quá liều cộng gộp [7].

Hơn nữa, nghiên cứu năm 2020 chỉ ra rằng các glycosid có nguồn gốc từ thực vật và động vật không chỉ dừng lại ở việc ức chế bơm natri-kali [1]. Chúng còn tương tác trực tiếp và gián tiếp với siêu họ thụ thể nhân (nuclear receptors) – các yếu tố phiên mã điều hòa quản lý hormone, hệ miễn dịch, cơ chế bảo vệ cơ thể và quá trình sinh ung thư [1].

Về mặt chuyển hóa tại gan, nghiên cứu năm 2018 trên 3 loài cam thảo (Glycyrrhiza glabra, Glycyrrhiza uralensis, Glycyrrhiza inflata) và 14 hợp chất phân lập (trong đó có các flavonoid như isoliquiritigenin, glabridin, licochalcone A) bằng phương pháp UHPLC-MS/MS đã làm rõ nguy cơ ức chế hệ enzym Cytochrome P450 [6]. Các chiết xuất và hợp chất thực vật này ức chế từ mức độ vừa đến mạnh hàng loạt enzym quan trọng như CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2 và CYP3A4 [6]. Sự ức chế các enzym này bởi hoạt chất thảo dược là cơ chế chính làm thay đổi nồng độ thuốc điều trị trong máu [6].

Lợi ích và giới hạn của các bằng chứng hiện tại

Các nghiên cứu hiện tại mang lại giá trị lớn trong việc cảnh báo cơ chế phân tử của tương tác thuốc – thảo dược [2, 8]. Việc định lượng được 197 chất flavonoid trong chi Taxus mở ra cơ sở lý thuyết để tận dụng nguồn nguyên liệu này phát triển thuốc mới trong tương lai [5]. Đồng thời, việc hiểu rõ tương tác tại thụ thể $Na^+/K^+-ATPase$ giúp bác sĩ điều chỉnh phác đồ an toàn hơn cho bệnh nhân suy tim [2, 6].

Tuy nhiên, cần nhìn nhận rõ những giới hạn của các bằng chứng này. Thứ nhất, nghiên cứu về Taxus mairei năm 2019 chỉ mới phân tích thành phần hóa học trong lá bằng UPLC-ESI-MS/MS chứ chưa thử nghiệm trực tiếp chiết xuất cây này cùng thuốc trợ tim trên bệnh nhân [5]. Thứ hai, các thí nghiệm chứng minh tính cạnh tranh và cộng gộp trên bơm $Na^+/K^+-ATPase$ chủ yếu được thực hiện trên mô cơ tim kích thích điện, màng tế bào thận người hoặc các dòng tế bào nuôi cấy trong phòng thí nghiệm [1, 2, 6].

Do đó, chúng ta không thể suy diễn một cách máy móc về một con số liều lượng an toàn khi dùng chung thảo dược chứa Taxus và thuốc trợ tim trên người thật. Chính khoảng trống dữ liệu lâm sàng này càng đòi hỏi sự cẩn trọng tối đa, vì tế bào cơ tim người nhạy cảm gấp hơn 100 lần so với động vật gặm nhấm thông thường [4].

Những hiểu lầm thường gặp khi dùng thảo dược cùng thuốc tim mạch

Hiểu lầm phổ biến nhất là cho rằng "xét nghiệm nồng độ thuốc trợ tim trong máu bình thường nghĩa là an toàn tuyệt đối khi uống thêm thảo dược". Thực tế, nghiên cứu năm 1979 khẳng định tác dụng của glycosid tim nhiều khi không được phản ánh chính xác qua nồng độ thuốc trong huyết thanh [2]. Các yếu tố làm thay đổi nồng độ hoặc tính chất thụ thể trên màng tế bào sẽ quyết định độc tính thực sự tại mô tim [2].

Hiểu lầm thứ hai là "cây cỏ tự nhiên chỉ bồi bổ chứ không tranh chấp với thuốc tây". Như nghiên cứu năm 1976 và 2018 đã chứng minh, các alkaloid thực vật (như cassaine) hay các hợp chất flavonoid tự nhiên hoàn toàn có thể cạnh tranh trực tiếp tại bơm $Na^+/K^+-ATPase$ hoặc khóa chặt các enzym CYP450 tại gan [3, 8]. Điều này khiến thuốc trợ tim hoặc bị mất tác dụng, hoặc bị ứ đọng gây độc tính nguy hiểm [3, 8].

Ai nên thận trọng tuyệt đối?

Nhóm đầu tiên cần tránh tuyệt đối việc tự ý dùng các chế phẩm từ sam hạt đỏ lá dài (Taxus mairei) hay thảo dược lạ là bệnh nhân suy tim sung huyết đang điều trị bằng digoxin, digitoxin hoặc các thuốc trợ tim khác [3, 6]. Do hiện tượng cộng gộp tác dụng ức chế bơm $Na^+/K^+-ATPase$, sự kết hợp này làm tăng rủi ro rối loạn dẫn truyền cơ tim [7].

Nhóm thứ hai là người bệnh có kèm theo các tình trạng bệnh lý làm thay đổi số lượng và tính chất thụ thể glycosid tim [2]. Nghiên cứu năm 1979 chỉ rõ những bệnh nhân bị cường giáp (hyperthyroidism), hạ kali máu mạn tính (chronic hypokalaemia), bệnh tan máu bẩm sinh (thalassaemia), hoặc có sự biến động cấp tính nồng độ ion kali ($K^+$) và canxi ($Ca^{++}$) trong máu sẽ có phản ứng rất thất thường với thuốc trợ tim [2].

Ngoài ra, những người đang dùng nhiều loại thuốc điều trị bệnh nền cần chuyển hóa qua hệ enzym Cytochrome P450 (như CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6) cũng phải hết sức dè chừng các loại thực phẩm bổ sung từ thực vật [6].

Nguyên tắc áp dụng thực tế để bảo vệ trái tim

Trong đời sống hàng ngày, người bệnh tim mạch tuyệt đối không tự ý thu hái, mua bán hoặc sắc uống lá, vỏ, hạt của sam hạt đỏ lá dài (Taxus mairei) hay các loài thông đỏ khác để dùng tại nhà. Dù lá cây chứa nhiều hợp chất flavonoid (14,464 mg/g ở Taxus mairei), việc chiết xuất thô bằng cách đun nấu truyền thống không thể tách lọc các thành phần bất lợi và không kiểm soát được hàm lượng hoạt chất đưa vào cơ thể [5].

Khi đang dùng thuốc trợ tim, người bệnh cần tuân thủ đúng liều lượng bác sĩ kê đơn, vì hiện nay xu hướng lâm sàng là sử dụng liều thấp hơn thông thường để giảm tỷ lệ tử vong do hiệu ứng cộng gộp với các steroid nội sinh [7]. Không uống thuốc trợ tim cùng lúc với các loại nước sắc thảo dược, trà dược liệu đậm đặc hoặc thực phẩm chức năng không rõ nguồn gốc [6].

Người bệnh nên duy trì chế độ ăn uống cân bằng để giữ ổn định nồng độ điện giải, đặc biệt là kali và canxi trong máu, đồng thời kiểm tra định kỳ chức năng tuyến giáp [2]. Bất kỳ ý định bổ sung sản phẩm thảo dược nào cũng cần được trao đổi trực tiếp với bác sĩ chuyên khoa tim mạch đang theo dõi hồ sơ bệnh án.

Tóm lại, việc dùng thảo dược chứa Taxus hay các hoạt chất sinh học tự nhiên cùng thuốc trợ tim tiềm ẩn nguy cơ gây đối kháng làm mất hiệu lực điều trị hoặc cộng gộp độc tính trên bơm ion cơ tim [3, 6]. Tế bào người vốn rất nhạy cảm với các chất tác động lên bơm $Na^+/K^+-ATPase$, và nhiều biến đổi tại thụ thể tim không thể phát hiện qua xét nghiệm máu thông thường [1, 2]. Để bảo vệ tính mạng, người bệnh suy tim cần tuân thủ tuyệt đối phác đồ y khoa và hỏi ý kiến bác sĩ trước khi dùng bất kỳ loại dược liệu nào.