Cây lỗ bình cảnh (Lobelia chinensis hoặc các loài cùng chi Lobelia) từ lâu đã xuất hiện trong nhiều bài thuốc dân gian với lời đồn thổi về công dụng trị hen suyễn và viêm phế quản. Nhiều người bệnh thắc mắc liệu thành phần tự nhiên này có thực sự giúp thông thoáng đường thở và cải thiện chức năng hô hấp như lời truyền miệng hay không.
Hoạt chất nổi bật nhất được chiết xuất từ chi thực vật này là lobeline, một alkaloid có khả năng tác động mạnh mẽ lên hệ thần kinh trung ương và các thụ thể tại phổi để kích thích phản xạ thở [1]. Tuy nhiên, cơ chế tác động của lobeline rất phức tạp, vừa mang lại tiềm năng hỗ trợ thông khí trong điều trị y khoa nghiêm ngặt, vừa tiềm ẩn nhiều phản ứng phụ kích ứng đường hô hấp nếu sử dụng sai cách [2], [3].
Cơ chế kích thích nhịp thở và phản xạ hô hấp
Trong lịch sử y học, lobeline từng được biết đến như một chất kích thích hô hấp kinh điển để cấp cứu tình trạng suy hô hấp do nhiều nguyên nhân khác nhau [1]. Khi đi vào tuần hoàn, hoạt chất này không đơn thuần tạo ra một phản ứng thư giãn đường thở thông thường, mà tác động thông qua phản xạ thụ thể thần kinh đa tầng.
Khi được đưa vào cơ thể qua đường tiêm tĩnh mạch, lobeline kích hoạt trực tiếp các sợi C ở phổi (còn gọi là thụ thể J) [2]. Việc kích hoạt sợi thần kinh này tạo ra cảm giác khó chịu đặc trưng ở vùng họng và ngực trên chỉ sau khoảng 10 giây, thường đi kèm với phản xạ ho [2]. Khi tăng liều lượng hoạt chất, thời gian khởi phát phản ứng này càng rút ngắn, trong khi cường độ và thời gian khó chịu kéo dài hơn, đồng thời xuất hiện các phản xạ thay đổi về huyết áp, nhịp tim và hoạt động thông khí [2].
Cơ chế hai pha của hoạt chất cũng được làm rõ khi so sánh trên cơ thể người khỏe mạnh và người ghép phổi. Cảm giác kích ứng ban đầu (khoảng 10 giây sau tiêm) xuất phát từ thụ thể tại phổi, trong khi hiện tượng tăng thông khí muộn đi kèm cảm giác hụt hơi (khoảng 26 giây sau tiêm) lại bắt nguồn từ các thụ thể hóa học động mạch cảnh toàn thân bị lobeline kích thích [3]. Ở động vật thí nghiệm, hiện tượng kích thích tăng thở do lobeline vẫn tiếp tục tồn tại kể cả sau khi đã cắt dây thần kinh phế vị, nhưng sẽ biến mất hoàn toàn nếu triệt tiêu dây thần kinh xoang cảnh [4]. Điều này chứng minh tác động kích thích thở của hoạt chất phần lớn phụ thuộc vào trạm kiểm soát thụ thể hóa học ngoại biên chứ không chỉ là tác động cơ học cục bộ tại phổi [3], [4].
Bằng chứng lâm sàng trong tổn thương phổi cấp
Gần đây, giới nghiên cứu y sinh học đã chú ý trở lại đến lobeline như một liệu pháp điều trị tiềm năng cho hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS). Trong một thử nghiệm lâm sàng nhãn mở, có đối chứng tiến hành trên 16 bệnh nhân mắc ARDS mức độ trung bình đến nặng theo định nghĩa Berlin (chỉ số oxy hóa duy trì dưới 200 trong vòng 24 giờ), hiệu quả của hoạt chất đã được đánh giá chi tiết [1].
Ở nhóm can thiệp, bệnh nhân được truyền tĩnh mạch chậm lobeline với liều 20 mg duy trì trong 1 ngày [1]. Kết quả theo dõi dấu hiệu sinh tồn cho thấy nhịp tim, nhịp thở và huyết áp động mạch của người bệnh duy trì ổn định, không ghi nhận các biến cố bất lợi nghiêm trọng, khẳng định mức độ an toàn của liều dùng này [1].
Về mặt hiệu quả thông khí phổi, sau 1 ngày điều trị, các chỉ số hô hấp ở nhóm dùng lobeline được cải thiện rõ rệt [1]. Tỷ lệ phân áp oxy động mạch trên phân số oxy hít vào (PaO2/FiO2 hay chỉ số P/F) và thể tích khí lưu thông (tidal volume) ở nhóm can thiệp tăng lên đáng kể so với mức ban đầu [1]. Ngược lại, áp lực dương cuối kỳ thở ra (PEEP) và áp lực đỉnh bình nguyên (plateau pressure) giảm xuống rõ rệt [1]. Nhờ sự cải thiện vượt bậc của các thông số cơ học phổi này, điểm đánh giá suy đa cơ quan hô hấp (SOFA) giảm mạnh, giúp bệnh nhân có số ngày không cần máy thở nhiều hơn và nâng cao tỷ lệ sống sót khi xuất viện khỏi khoa hồi sức tích cực (ICU) [1].
Tác động phức tạp lên hệ thụ thể thần kinh
Để hiểu rõ tại sao lobeline có thể vừa kích thích thở vừa gây ra các phản ứng thể chất đối nghịch, các nhà khoa học đã phân tích kỹ tương tác của chất này với các thụ thể dẫn truyền thần kinh. Trước đây, lobeline từng được xếp vào nhóm chất chủ vận thụ thể nicotinic acetylcholine (nAChR) vì tạo ra một số phản ứng tương đồng như nicotin gồm tăng huyết áp nhẹ, nhịp tim nhanh hay buồn nôn [5]. Tuy nhiên, các nghiên cứu hóa dược hiện đại khẳng định cấu trúc của lobeline không thực sự giống nicotin và cơ chế dược lý có sự phân hóa rất lớn [5].
Lobeline có ái lực gắn kết rất cao với thụ thể nAChR phân nhóm alpha4beta2 với hằng số ức chế Ki là 4 nM [5]. Hoạt chất này cũng thể hiện tính đối kháng tại thụ thể alpha7 của người với nồng độ ức chế IC50 là 8,5 microM [5]. Đáng chú ý, lobeline ức chế quá trình giải phóng dopamine do nicotin kích thích trong các lát cắt thể vân chuột với IC50 xấp xỉ 1 microM [5]. Trong các thử nghiệm gắn kết màng vỏ não chuột, lobeline thế chỗ chất gắn cytisine với hằng số ức chế Ki trung bình là 16,0 nM [6]. Đồng thời, chất này cũng có khả năng thế chỗ methylscopolamine tại thụ thể muscarinic với Ki trung bình là 37,0 microM, nhưng hoạt tính ức chế acetylcholinesterase lại rất yếu so với các chất chuẩn như physostigmine [6].
Điểm đặc biệt trong cơ chế thông khí của lobeline còn nằm ở việc can thiệp vào tính chu kỳ của hệ thần kinh hô hấp trung ương. Ở chuột sơ sinh từ 0 đến 16 ngày tuổi, việc tiêm lobeline liều 50 mg/kg làm thay đổi nhịp thở cơ bản từ tần số gần từng giây sang dạng hô hấp chu kỳ với chu kỳ khởi phát các phức hợp vận động thở kéo dài từ 10 đến 15 giây [7]. Tác động này khẳng định các cấu trúc cholinergic trung ương tham gia trực tiếp vào việc tái lập và định hình nhịp điệu kích thích hô hấp nguyên thủy [7].
Phản ứng thực tế trên cơ thể và vận động
Nhiều người lo ngại việc kích thích hô hấp hoặc gây cảm giác khó chịu ở lồng ngực do lobeline có thể làm suy giảm khả năng vận động thể chất. Tuy nhiên, các thử nghiệm sinh lý học trên người khỏe mạnh cho thấy điều ngược lại [2].
Khi tiêm tĩnh mạch một lượng lobeline đủ để tạo ra cảm giác khó chịu hô hấp kéo dài 25-32 giây (ở mức liều 37-73 microgram/kg), hoạt chất làm tăng biên độ phản xạ H ở cơ bắp chân với thời gian tiềm tàng khoảng 10 giây và kéo dài trong khoảng 20 giây [2]. Biên độ đáp ứng điện cơ (EMG) ở các cơ chi trên được kích thích bằng từ trường xuyên sọ qua vỏ não vận động cũng gia tăng nhanh chóng và duy trì trạng thái hưng phấn trong 30-35 giây [2].
Quan trọng hơn, việc tiêm lobeline trong lúc người tham gia đang thực hiện co cơ gấp khuỷu tay chủ động liên tục (ở cả mức dưới tối đa và mức tối đa) hoàn toàn không làm suy giảm lực cơ sinh ra [2]. Việc đi bộ của các đối tượng thí nghiệm cũng không hề bị gián đoạn dù tiêm lặp lại các liều vượt ngưỡng kích thích [2]. Điều này cho thấy cảm giác khó chịu tại ngực và phản xạ hô hấp do hoạt chất gây ra không làm ức chế chức năng vận động tổng thể của cơ thể [2].
Hiểu lầm thường gặp về cây lỗ bình cảnh
Sai lầm phổ biến nhất trong dân gian là coi cây lỗ bình cảnh như một loại thảo dược lành tính có thể tự ý sắc nước uống để cắt cơn hen suyễn hoặc làm giãn phế quản tức thì tại nhà. Cần lưu ý rằng các nghiên cứu khoa học ghi nhận hiệu quả thông khí của lobeline chủ yếu đến từ việc kích thích phản xạ trung tâm và thụ thể hóa học, chứ không phải một loại thuốc giãn cơ trơn phế quản êm dịu giống như các thuốc khí dung hiện đại.
Hơn nữa, ranh giới giữa liều kích thích thở và liều gây phản ứng khó chịu của hoạt chất này rất hẹp. Ở khỉ tỉnh táo, tiêm lobeline liều 142 microgram/kg có thể tạo ra đáp ứng kích thích thở (ở 8 cá thể, độ trễ khoảng 3,5 giây) nhưng cũng có thể kích hoạt cơn ngưng thở tức thì (ở 7 cá thể, độ trễ khoảng 2,0 giây) [4]. Dù phản xạ ngưng thở này bị triệt tiêu sau khi cắt dây thần kinh phế vị, điều đó chứng minh thụ thể phế vị phản ứng rất nhạy cảm và khó lường trước hoạt chất [4]. Khi tự ý dùng cây tươi hoặc chế phẩm không định lượng, người dùng rất dễ gặp phải tình trạng tức ngực dữ dội, ho sặc sụa và rối loạn nhịp thở [2].
Một ngộ nhận khác là việc đánh đồng lobeline hoàn toàn với nicotin. Dù có một số biểu hiện lâm sàng tương tự trên hệ tim mạch như tăng nhịp tim hay huyết áp ở một số liều dùng, lobeline không tạo ra tác động gây nghiện tương tự [5]. Trong các mô hình hành vi trên động vật, lobeline không duy trì hành vi tự dùng thuốc ở chuột cống, hầu như không duy trì ở chuột nhắt và không gây ra hiện tượng ưa thích vị trí có điều kiện [5]. Thậm chí, hoạt chất này còn làm giảm sự tăng động do nicotin gây ra ở chuột cống [5].
Ai cần đặc biệt thận trọng?
Dựa trên các dữ liệu về huyết động và phản xạ thần kinh hô hấp, việc sử dụng các chế phẩm chứa chiết xuất chi Lỗ bình cần được kiểm soát cực kỳ nghiêm ngặt trên các nhóm đối tượng sau:
Người có bệnh lý tim mạch và huyết áp bất ổn: Các nghiên cứu chỉ ra rằng tiêm tĩnh mạch lobeline kích hoạt thụ thể phổi có thể gây tụt huyết áp động mạch trung bình rõ rệt ở người có phổi nguyên vẹn, do các sợi thần kinh hướng tâm phổi dẫn truyền phản xạ này [3]. Đồng thời, các phản ứng thay đổi thất thường về nhịp tim và huyết áp cũng được ghi nhận khi liều lượng thay đổi [2], [5]. Do đó, người bệnh mạch vành, tăng huyết áp hoặc rối loạn nhịp tim tuyệt đối không tự ý tiếp cận dược liệu.
Người có cơ địa nhạy cảm đường thở hoặc hen suyễn cấp tính: Cảm giác kích ứng đường thở trên, tức ngực và ho dữ dội xuất hiện gần như ngay lập tức sau khi hoạt chất kích hoạt các sợi C ở phổi [2]. Đối với người đang trong cơn co thắt phế quản, phản xạ ho và cảm giác ngột ngạt này có thể làm tình trạng khó thở trở nên trầm trọng hơn [2], [3].
Bệnh nhân sau ghép tạng hoặc tổn thương thần kinh tự chủ: Nghiên cứu trên người ghép hai bên phổi cho thấy các thụ thể nhận diện kích thích của hoạt chất tại phổi bị mất đi trong giai đoạn đầu và chỉ có dấu hiệu tái phân bố thần kinh chức năng sau hơn 1 năm [3]. Sự gián đoạn cung phản xạ này làm thay đổi hoàn toàn đáp ứng sinh lý đối với hoạt chất, dễ dẫn đến hiện tượng thở quá mức không kiểm soát qua trung gian thụ thể động mạch cảnh [3].
Áp dụng thực tế và khuyến cáo chuyên khoa
Hiện nay, lobeline tinh khiết chỉ được sử dụng dưới dạng dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch trong các cơ sở y tế chuyên khoa với sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ hồi sức cấp cứu [1]. Liều lượng áp dụng trong thử nghiệm lâm sàng điều trị ARDS là 20 mg truyền tĩnh mạch chậm trong 24 giờ, đòi hỏi theo dõi liên tục các chỉ số oxy hóa máu và cơ học phổi [1].
Người dân tuyệt đối không tự ý thu hái cây lỗ bình cảnh để sắc uống, giã nát lấy nước cốt hoặc tự chế cồn thuốc xông hít nhằm mục đích chữa hen và ho. Dược liệu thô chứa hàm lượng alkaloid biến thiên rất lớn tùy thuộc vào thổ nhưỡng, mùa thu hái và cách phơi sấy, khiến việc kiểm soát liều lượng an toàn là bất khả thi. Khi gặp các triệu chứng ho kéo dài, khó thở hoặc khò khè, người bệnh cần đến bệnh viện chuyên khoa hô hấp để được chẩn đoán nguyên nhân và sử dụng các loại thuốc giãn phế quản, chống viêm đã được kiểm định an toàn lâm sàng.
Các nghiên cứu khoa học đã làm sáng tỏ tiềm năng hỗ trợ phục hồi cơ học phổi và kích thích hô hấp của hoạt chất lobeline trong các bối cảnh lâm sàng nguy kịch [1]. Tuy vậy, do cơ chế kích thích phản xạ sợi C gây khó chịu đường thở và biến động huyết áp phức tạp [2], [3], việc ứng dụng hoạt chất này hoàn toàn thuộc về y học chuyên sâu và không thể thay thế cho các biện pháp chăm sóc sức khỏe thường quy tại nhà.