Đau nửa đầu kéo dài không chỉ gây cảm giác nhức nhối dữ dội mà còn làm gián đoạn công việc và sinh hoạt hàng ngày của nhiều người. Khi các loại thuốc dự phòng truyền thống như thuốc hạ huyết áp hay thuốc chống trầm cảm không mang lại hiệu quả như mong đợi hoặc gây ra nhiều tác dụng phụ, người bệnh thường tìm kiếm một giải pháp mới nhắm trúng đích hơn [5, 7].
Các dữ liệu lâm sàng hiện nay cho thấy nhóm thuốc kháng thể đơn dòng ức chế peptide liên quan đến gen calcitonin (viết tắt là CGRP) thực sự là bước tiến triển vọng trong phòng ngừa đau nửa đầu từng đợt và mạn tính [2, 3]. Liệu pháp này giúp giảm số ngày đau đầu mỗi tháng và được dung nạp tốt ngay cả ở những người từng thất bại với nhiều phương pháp điều trị trước đó [1, 3].
Gánh nặng từ chứng đau nửa đầu và hạn chế của thuốc cũ
Đau nửa đầu là một trong những nguyên nhân gây đau đầu phổ biến nhất ở mọi lứa tuổi [1]. Theo dữ liệu từ nghiên cứu Gánh nặng Bệnh tật Toàn cầu, bệnh lý này xếp thứ hai trong số các nguyên nhân hàng đầu gây khuyết tật thần kinh [4, 7].
Trong thời gian dài, y học không có thuốc dự phòng được thiết kế chuyên biệt cho căn bệnh này [2]. Người bệnh chủ yếu được kê các nhóm thuốc vốn dùng cho bệnh khác như thuốc hạ huyết áp, thuốc chống trầm cảm và thuốc chống động kinh để ngừa cơn đau nửa đầu mạn tính [1]. Tuy nhiên, việc kiểm soát bệnh часто gặp giới hạn do các tác dụng phụ mà những phác đồ dự phòng hiện hành này gây ra [3].
Cơ chế tác động trúng đích vào hệ mạch máu thần kinh sinh ba
Khoa học đã xác định peptide liên quan đến gen calcitonin (CGRP) là một chất điều biến thần kinh đóng vai trò then chốt trong cơ chế sinh bệnh của chứng đau nửa đầu [1, 8]. Phân tử này hoạt động trực tiếp trên các thụ thể CGRP nằm trong hệ thống mạch máu thần kinh sinh ba của não bộ [4]. Khi được kích hoạt, CGRP gây ra tình trạng viêm thần kinh, làm giãn mạch máu và thúc đẩy quá trình dẫn truyền cảm giác đau [4].
Trước đây, các nhà khoa học đã phát triển những chất đối kháng phân tử nhỏ nhắm vào thụ thể CGRP, gọi là nhóm thuốc gepants [6, 7]. Dù chứng minh được việc chặn con đường CGRP giúp điều trị đau nửa đầu hiệu quả, sự phát triển của các phân tử nhỏ đời đầu này từng bị cản trở do vấn đề bào chế và độc tính ngoài mục tiêu gây hại cho gan cũng như biến chứng tim mạch [6, 7].
Để khắc phục rào cản này, các kháng thể đơn dòng nhắm trực tiếp vào phân tử CGRP hoặc thụ thể của nó đã ra đời [5]. Hiện có bốn loại kháng thể đơn dòng chuyên biệt được sử dụng để phòng ngừa đau nửa đầu từng đợt và mạn tính gồm eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab (nhắm vào phân tử CGRP) và erenumab (kháng thể đầu tiên được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ phê duyệt nhắm vào thụ thể CGRP) [2, 5, 8]. So với nhóm gepants thế hệ đầu, các kháng thể đơn dòng này an toàn hơn và có khả năng dung nạp tốt hơn [1].
Các nghiên cứu lâm sàng và đời thực nói gì?
Một đánh giá hệ thống công bố năm 2019 đã rà soát cơ sở dữ liệu PubMed và clinicaltrials.gov, thu thập 136 hồ sơ và chọn ra 32 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đủ điều kiện phân tích [2]. Dữ liệu từ các thử nghiệm pha II và pha III của bốn loại thuốc eptinezumab, erenumab, fremanezumab và galcanezumab đều cho thấy hiệu quả tích cực trong dự phòng đau nửa đầu từng đợt và mạn tính [2]. Bên cạnh đó, các thử nghiệm pha III cũng đang được tiến hành để đánh giá khả năng dự phòng cho nhóm bệnh nhân đau đầu cụm [2].
Năm 2020, một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu quan sát tại một trung tâm đã đánh giá tính an toàn và hiệu quả thực tế ngoài thử nghiệm lâm sàng từ ngày 1/5/2018 đến 30/9/2019 [6]. Nghiên cứu theo dõi hồ sơ tại thời điểm 0, 3 và 6 tháng của 77 bệnh nhân trưởng thành bị đau nửa đầu mạn tính (tương ứng 90 lượt thử nghiệm điều trị) từng thất bại với nhiều nhóm thuốc dự phòng trước đó [6]. Kết quả cho thấy 32 trong số 66 bệnh nhân (đạt tỷ lệ 48,5%) giảm từ 50% số ngày đau đầu nặng trở lên mỗi tháng tại mốc 3 tháng, và ở mốc 6 tháng là 17 trên 48 người (đạt 35,4%) [6]. Về phản ứng bất lợi, bệnh nhân báo cáo tác dụng phụ ở 2/5 ca (40,0%) dùng erenumab 70 mg, 32/46 ca (69,6%) dùng erenumab 140 mg, 8/16 ca (50,0%) dùng fremanezumab và 15/23 ca (65,2%) dùng galcanezumab, phổ biến nhất là táo bón và phản ứng tại chỗ tiêm [6]. Tỷ lệ ngừng thuốc chung do tác dụng phụ là 13/90 lượt (14,4%), cụ thể gồm 1/5 ca (20,0%) ở nhóm erenumab 70 mg, 10/46 ca (22,7%) ở nhóm erenumab 140 mg, 1/16 ca (6,3%) với fremanezumab và 1/23 ca (4,3%) với galcanezumab [6]. Lý do ngừng thuốc thường gặp nhất trong toàn bộ mẫu là không cải thiện triệu chứng với 17/90 lượt (18,9%) và do táo bón với 4/90 lượt (4,4%) [6].
Một phân tích gộp công bố năm 2021 đã tiến hành tìm kiếm hệ thống đến ngày 31/8/2020 và gộp 10 nghiên cứu với tổng cộng 6.325 bệnh nhân để so sánh gián tiếp kháng thể đơn dòng CGRP với độc tố botulinum trong dự phòng đau nửa đầu mạn tính [7]. Cả hai phương pháp đều vượt trội hơn giả dược về mức giảm số ngày đau nửa đầu, số ngày đau đầu, điểm số HIT-6 và tỷ lệ đáp ứng giảm 50% cơn đau [7]. Khi so sánh gián tiếp, kháng thể đơn dòng CGRP tốt hơn một chút so với độc tố botulinum về việc giảm tần suất dùng thuốc giảm đau cấp tính (chênh lệch trung bình có trọng số WMD là -1,31, khoảng tin cậy 95% từ -3,394 đến 0,774, p = 0,02113), giảm tỷ lệ biến cố bất lợi liên quan điều trị (tỷ số rủi ro RR là 0,664, khoảng tin cậy 95% từ 0,469 đến 0,939, p = 0,04047) và giảm tỷ lệ biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan điều trị (RR là 0,505, khoảng tin cậy 95% từ 0,005 đến 46,98, p < 0,001) [7]. Tuy nhiên, giới hạn của nghiên cứu này là chưa có bằng chứng đối đầu trực tiếp, do đó cần các thử nghiệm so sánh trực tiếp trong tương lai [7].
Tổng quan y văn năm 2022 tiếp tục củng cố bằng chứng khi chỉ ra rằng ở thời điểm 3 tháng, nhóm dùng kháng thể đơn dòng CGRP giảm số ngày đau nửa đầu hàng tháng nhiều hơn giả dược từ 1,2 đến 2,7 ngày [8]. Thuốc giúp đạt mức đáp ứng giảm từ 50% số ngày đau trở lên ở 27,5% đến 61,4% bệnh nhân, làm tăng gấp đôi cơ hội đạt mức đáp ứng này [8]. Hiệu quả điều trị thường bắt đầu chỉ sau vài ngày và duy trì ổn định khi điều trị đều đặn lên đến 1 năm [8]. Tỷ lệ ngừng thuốc do tác dụng phụ trong các thử nghiệm lâm sàng và nhiều nghiên cứu đời thực đều dưới 4,5% [8].
Lợi ích thực tế và những giới hạn của bằng chứng
Ưu điểm nổi bật của kháng thể đơn dòng ức chế CGRP là tính nhất quán về hiệu quả ngay cả ở những ca bệnh khó [8]. Các kết quả tích cực vẫn được ghi nhận ở nhóm bệnh nhân có tình trạng lạm dụng thuốc kèm theo hoặc từng thất bại với nhiều loại thuốc dự phòng khác, bao gồm cả độc tố onabotulinumtoxinA [8]. Tác dụng phụ ngắn hạn nhìn chung chỉ giới hạn ở mức độ nhẹ đến trung bình như phát ban hoặc ngứa tại vị trí tiêm [1].
Mặc dù vậy, phương pháp này vẫn tồn tại những giới hạn cần lưu ý. Trước hết, các tác dụng phụ dài hạn của việc ức chế CGRP hiện vẫn chưa được biết rõ [1]. Bên cạnh đó, chi phí điều trị của nhóm thuốc này còn cao [1]. Khi tính toán số năm sống điều chỉnh theo chất lượng (QALY) thu được trên mỗi đơn vị chi phí, mức giá hiện tại vẫn đắt đỏ và đa số người bệnh tại các quốc gia đang phát triển hoặc nguồn lực hạn chế có thể khó tiếp cận, dù thuốc có khả năng dung nạp rất tốt [1].
Những hiểu lầm thường gặp về thuốc ức chế CGRP
Hiểu lầm phổ biến đầu tiên là cho rằng mọi thuốc tác động lên hệ CGRP đều gây hại cho gan giống nhau. Thực tế, độc tính trên gan là rào cản của các phân tử nhỏ đối kháng thụ thể CGRP thế hệ cũ (gepants), trong khi kháng thể đơn dòng thế hệ mới không gặp vấn đề này và an toàn hơn nhiều [6, 7].
Hiểu lầm thứ hai là kỳ vọng thuốc sẽ giúp chấm dứt hoàn toàn cơn đau ở tất cả mọi người. Dữ liệu thực tế cho thấy vẫn có khoảng 18,9% trường hợp ngừng điều trị do không nhận thấy sự cải thiện triệu chứng [6]. Đây là liệu pháp dự phòng nhằm giảm tần suất và mức độ nặng của cơn đau chứ không phải thuốc chữa khỏi dứt điểm bệnh cho mọi cá nhân [1, 3].
Ai nên thận trọng khi sử dụng?
Người bệnh cần đặc biệt lưu ý rằng việc phong tỏa con đường CGRP lâu dài đòi hỏi phải đánh giá kỹ lưỡng các tác động lên hệ tim mạch [2]. Vai trò và mức độ an toàn của kháng thể đơn dòng CGRP ở những bệnh nhân có bệnh lý tim mạch hoặc bệnh mạch máu não hiện vẫn cần được làm rõ thêm [8].
Ngoài ra, tính an toàn của thuốc đối với phụ nữ đang mang thai và những người đang lạm dụng thuốc giảm đau nhóm opioid hoặc barbiturat cũng chưa được xác định đầy đủ [8]. Những người có tiền sử dễ bị táo bón nặng cũng cần trao đổi kỹ với bác sĩ vì táo bón là một trong những tác dụng phụ thường gặp nhất có thể dẫn đến việc phải ngưng thuốc [6].
Gợi ý áp dụng thực tế trong điều trị
Theo hướng dẫn thực hành lâm sàng công bố năm 2024 của Hội Thần kinh học Croatia, bốn loại kháng thể đơn dòng (eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab và erenumab) hiện được chỉ định dự phòng cho người trưởng thành có ít nhất 4 ngày bị đau nửa đầu mỗi tháng [4]. Nhóm thuốc này đã trở thành một phần trong phác đồ điều trị tiêu chuẩn và có thể được cân nhắc như liệu pháp dự phòng đầu tay tùy thuộc vào tiền sử bệnh, các bệnh lý đi kèm và gánh nặng bệnh tật của từng người [3, 8].
Để áp dụng hiệu quả, người bệnh nên ghi nhật ký theo dõi số ngày đau đầu và lượng thuốc giảm đau cấp tính sử dụng mỗi tháng trước và sau khi tiêm [1, 4]. Quá trình điều trị cần được duy trì đều đặn và đánh giá lại tại các mốc 3 tháng, 6 tháng và lên đến 1 năm để xem xét mức độ đáp ứng [1, 3]. Bên cạnh việc dùng thuốc theo đơn, người bệnh nên duy trì lối sống lành mạnh như ngủ đủ giấc, uống đủ nước và ăn uống cân bằng để hỗ trợ kiểm soát cơn đau tốt hơn.
Kháng thể đơn dòng ức chế CGRP mở ra hướng đi đầy hứa hẹn và an toàn cho những người đang chịu đựng chứng đau nửa đầu dai dẳng [2, 3]. Tuy nhiên, đây là thuốc kê đơn chuyên biệt có chi phí cao và còn những khoảng trống về dữ liệu dài hạn trên một số nhóm bệnh nền [3, 7]. Người bệnh tuyệt đối không tự ý tìm mua mà cần thăm khám chuyên khoa thần kinh để được bác sĩ tư vấn phác đồ phù hợp nhất với thể trạng của mình.
