Nhiều người cao tuổi thường xuyên trằn trọc hàng giờ mỗi đêm, thức giấc giữa chừng và khó ngủ lại. Tình trạng mất ngủ kéo dài khiến tinh thần mệt mỏi, suy giảm thể lực và ảnh hưởng nghiêm trọng đến sinh hoạt hàng ngày. Đứng trước nỗi lo phụ thuộc thuốc an thần, không ít gia đình đã tìm đến melatonin như một giải pháp cứu cánh tự nhiên.
Tuy nhiên, người cao tuổi mất ngủ mạn tính có nên dùng melatonin lâu dài hay không? Câu trả lời từ các bằng chứng khoa học hiện tại là: Melatonin ngoại sinh hoặc dạng phóng thích kéo dài có thể hỗ trợ cải thiện giấc ngủ ở mức độ vừa phải trong ngắn hạn, nhưng nhìn chung việc điều trị kéo dài bằng dược phẩm cho chứng mất ngủ mạn tính ở người già chưa được khuyến cáo rộng rãi do thiếu dữ liệu an toàn dài hạn [1].
Cơ chế tác động của melatonin đối với cơ thể người già
Melatonin là một hormone do tuyến tùng tiết ra tự nhiên trong cơ thể, đóng vai trò như một chất chống oxy hóa và điều hòa nhịp sinh học ngày - đêm [2]. Theo các nhà khoa học, hormone này đảm nhận bốn vai trò sinh học thần kinh chính ở người cao tuổi: tác nhân chống lão hóa, quét dọn gốc tự do, điều chỉnh nhịp sinh học và tạo giấc ngủ nội sinh [2].
Khi con người già đi, quá trình sản xuất melatonin nội sinh tự nhiên bị suy giảm rõ rệt [3]. Sự sụt giảm theo tuổi tác này được xem là một trong những yếu tố góp phần gây ra chứng mất ngủ ở người già [2]. Từ đó, giả thuyết "bù đắp melatonin" cho rằng việc bổ sung hormone này ở mức liều sinh lý có thể giúp thiết lập lại chu kỳ ngủ và cải thiện chất lượng giấc ngủ [2].
Khác với các nhóm thuốc ngủ truyền thống tác động lên thụ thể GABA, chất chủ vận melatonin điều hòa chu kỳ thức - ngủ bình thường và tái lập nhịp sinh học [4]. Nhờ cơ chế sinh lý này, melatonin và các hoạt chất liên quan có thể đem lại mức độ an toàn cao hơn so với những thuốc an thần kinh điển [4].
Các nghiên cứu nói gì về hiệu quả thực tế?
Để đánh giá chính xác tác dụng của melatonin đối với người cao tuổi, nhiều tổng quan hệ thống và phân tích gộp đã được thực hiện nhằm tổng hợp dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng.
Một tổng quan hệ thống năm 2001 đã phân tích 12 tài liệu y khoa từ năm 1990 đến năm 2000 về người cao tuổi mất ngủ [2]. Trong đó, có 6 nghiên cứu gồm báo cáo tóm tắt, thư nghiên cứu, nghiên cứu hồi cứu và 3 nghiên cứu mở cho thấy xu hướng melatonin có hiệu quả: cải thiện chất lượng giấc ngủ và làm giảm hội chứng bồn chồn lúc hoàng hôn (sundowning) ở bệnh nhân Alzheimer [2].
Cũng trong tổng quan năm 2001, 6 thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, bắt chéo trên tổng số 95 bệnh nhân cao tuổi (độ tuổi trung bình từ 65 đến 79) với liều từ 0,5 mg đến 6 mg, phần lớn uống liều đơn trước giờ ngủ 30 đến 120 phút [2]. Kết quả đo lường khách quan bằng máy đo vận động cổ tay (4 nghiên cứu) và đo đa ký giấc ngủ (2 nghiên cứu) cho thấy thời gian đi vào giấc ngủ giảm đáng kể ở 4 nghiên cứu [2]. Ba nghiên cứu ghi nhận cải thiện hiệu quả giấc ngủ, tổng thời gian ngủ và giảm thời gian tỉnh giấc giữa đêm, dù chất lượng giấc ngủ chủ quan không đổi và không gặp hiện tượng buồn ngủ sáng sớm [2].
Tiếp đó, một phân tích gộp năm 2022 trên hệ thống Ovid-MEDLINE, EMBASE và Cochrane Library (dữ liệu đến tháng 11/2020) đã khảo sát 24 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng về mất ngủ mạn tính [5]. Khi phân tích nhóm không có bệnh đồng mắc, melatonin chỉ có hiệu quả đáng kể đối với thời gian đi vào giấc ngủ và tổng thời gian ngủ ở trẻ em và thanh thiếu niên [5]. Ở nhóm người trưởng thành, melatonin không cho thấy hiệu quả có ý nghĩa thống kê trong việc cải thiện thời gian đi vào giấc ngủ, tổng thời gian ngủ và hiệu quả giấc ngủ [5]. Với nhóm có bệnh đồng mắc, melatonin cải thiện thời gian vào giấc ở mọi độ tuổi, nhưng chỉ có một nghiên cứu trên người lớn [5].
Cùng năm 2022, một phân tích gộp khác đánh giá việc sử dụng melatonin và/hoặc hoạt chất chủ vận thụ thể melatonin (ramelteon) ở người lớn tuổi bị mất ngủ mạn tính [6]. Kết quả chứng minh can thiệp này giúp cải thiện khiêm tốn tổng thời gian ngủ khách quan, rút ngắn thời gian tiềm phục giấc ngủ và tăng chất lượng giấc ngủ chủ quan, dù hiệu quả giấc ngủ không có sự khác biệt rõ rệt [6].
Nghiên cứu về ramelteon năm 2012 tổng hợp từ 8 nghiên cứu trong số 175 tài liệu xác định được, cho thấy ramelteon cải thiện đáng kể thời gian tiềm phục giấc ngủ chủ quan và khách quan, tổng thời gian ngủ và thời gian đến giấc ngủ REM [7]. Tuy nhiên, khi phân tích nhóm nhỏ, việc rút ngắn thời gian tiềm phục giấc ngủ chủ quan chỉ xuất hiện ở người từ 18 đến 64 tuổi, không ghi nhận hiệu quả này ở nhóm người trên 65 tuổi [7].
Hiệu quả và tính an toàn của dạng phóng thích kéo dài
Đối với người cao tuổi, dạng melatonin phóng thích kéo dài (Circadin) hàm lượng 2 mg đã được nghiên cứu kỹ lưỡng nhằm mô phỏng lại nhịp tiết melatonin nội sinh tự nhiên [3]. Dạng bào chế này được cấp phép điều trị mất ngủ cho người từ 55 tuổi trở lên [3].
Đánh giá tổng quan năm 2012 cho thấy việc dùng 2 mg melatonin phóng thích kéo dài mỗi ngày một lần trong 3 tháng nhìn chung được dung nạp tốt [3]. Các lợi ích lâm sàng chính được ghi nhận gồm cải thiện chất lượng giấc ngủ, rút ngắn thời gian bắt đầu ngủ, tăng sự tỉnh táo vào buổi sáng hôm sau và nâng cao chất lượng cuộc sống [3]. Hiệu quả phản ứng của thuốc có thể cần vài ngày để phát huy đầy đủ [3].
Đặc biệt, trong thời gian 3 tháng sử dụng, thuốc không gây ra hiện tượng mất ngủ bật lại (rebound), triệu chứng cai thuốc hay cảm giác chếnh choáng sau khi thức giấc [3]. Hoạt chất này cũng không gây tác dụng xấu lên nhận thức, trí nhớ, độ ổn định tư thế đứng và cấu trúc giấc ngủ như các thuốc ngủ thông thường [3]. Phác đồ điều trị 13 tuần được đánh giá là lựa chọn ban đầu giúp người bệnh từ 55 tuổi trở lên cải thiện giấc ngủ và tránh được việc phải dùng thuốc an thần lâu dài [3].
Lợi ích và giới hạn của các bằng chứng khoa học
Nhìn một cách tổng thể, melatonin mang lại lợi ích rõ rệt hơn về mặt an toàn khi đặt cạnh các nhóm thuốc điều trị mất ngủ khác. Việc sử dụng các thuốc ngủ truyền thống cho người cao tuổi thường vấp phải nhiều chỉ trích do nguy cơ gây nghiện, suy giảm nhận thức, té ngã và hội chứng cai thuốc [3]. Các nhóm thuốc tác động lên thụ thể benzodiazepine có liên quan đến nhiều biến cố bất lợi cần cân nhắc [4].
Tuy vậy, giới hạn lớn nhất của y văn hiện nay nằm ở thời gian nghiên cứu. Trong phân tích gộp năm 2022 trên người cao tuổi, thời gian can thiệp của các thử nghiệm lâm sàng tương đối ngắn, trung bình chỉ kéo dài 46 ngày [6]. Đa phần các thử nghiệm sử dụng thiết kế bắt chéo và một số nghiên cứu có chất lượng phương pháp chưa cao [6].
Do mất ngủ là một bệnh lý mạn tính, việc thiếu các nghiên cứu theo dõi nhiều tháng hoặc nhiều năm khiến các chuyên gia chưa thể đưa ra kết luận chắc chắn về tính an toàn khi dùng melatonin kéo dài. Mặc dù nghiên cứu theo dõi trung bình 3,7 năm ở trẻ em mắc chứng tăng động giảm chú ý cho thấy melatonin an toàn và hiệu quả lâu dài [8], kết quả này không thể áp dụng tương đương sang nhóm người cao tuổi với nhiều thay đổi chuyển hóa phức tạp. Nhìn chung, việc điều trị kéo dài chứng mất ngủ mạn tính ở người cao tuổi hiện không được chỉ định do hiệu quả dài hạn chưa rõ ràng [1].
Thêm vào đó, hàm lượng và độ tinh khiết của các sản phẩm melatonin dạng thực phẩm bổ sung không được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) quản lý chặt chẽ, dẫn đến nguy cơ sai lệch giữa nhãn mác và thành phần thực tế bên trong [6].
Những hiểu lầm thường gặp về melatonin
Hiểu lầm phổ biến nhất là xem melatonin như một loại thuốc ngủ liều mạnh, cứ uống vào là sẽ ngủ ngay lập tức. Trên thực tế, melatonin chỉ có tác dụng tạo giấc ngủ mức độ nhẹ và điều hòa nhịp sinh học [2], [4]. Nghiên cứu năm 2022 cho thấy melatonin hoàn toàn không mang lại hiệu quả đáng kể trên người lớn bị mất ngủ không kèm bệnh nền [5].
Một ngộ nhận khác là melatonin tự nhiên nên tuyệt đối an toàn và có thể uống kéo dài từ năm này qua năm khác. Mặc dù ramelteon hay melatonin phóng thích kéo dài không làm tăng tỷ lệ biến cố bất lợi thường gặp so với giả dược [3], [7], nhưng việc tự ý dùng liên tục mà không có sự kiểm tra y tế sẽ làm lu mờ căn nguyên bệnh lý thực sự [1].
Ở người cao tuổi, mất ngủ có nguyên nhân phức tạp và mối liên hệ hai chiều chặt chẽ với nhiều vấn đề bệnh học nghiêm trọng [1]. Nếu người bệnh chỉ tập trung vào việc bổ sung melatonin mà bỏ qua thăm khám chẩn đoán cẩn thận, các bệnh lý nguyên nhân có thể bị bỏ sót [1].
Ai nên thận trọng khi dùng melatonin?
Người cao tuổi có bệnh nền mạn tính cần phải hết sức cẩn trọng. Dù melatonin phóng thích kéo dài liều 2 mg ghi nhận an toàn khi phối hợp với thuốc hạ huyết áp, thuốc trị tiểu đường, thuốc hạ lipid máu hoặc thuốc chống viêm [3], người bệnh vẫn bắt buộc phải trao đổi trước với bác sĩ điều trị.
Người lớn tuổi bị mất ngủ thứ phát do các bệnh lý khác cũng không nên tự ý tìm đến melatonin. Với nhóm đối tượng này, việc phát hiện và can thiệp loại bỏ các yếu tố căn nguyên gây bệnh mới là mục tiêu hàng đầu [1].
Đối tượng có thể đáp ứng tốt nhất với melatonin liều thấp là những người cao tuổi mất ngủ từng sử dụng benzodiazepine mạn tính hoặc những người được xác định có nồng độ melatonin nội sinh thấp trong khi ngủ [2]. Ngược lại, những người kỳ vọng melatonin giải quyết dứt điểm chứng mất ngủ mạn tính kéo dài nhiều năm mà không kết hợp thay đổi hành vi thường sẽ thất vọng [5], [1].
Áp dụng thực tế để cải thiện giấc ngủ người cao tuổi
Trong điều trị chứng mất ngủ ở người già, các liệu pháp không dùng thuốc và lời khuyên hành vi luôn là nền tảng hàng đầu [1]. Liệu pháp hành vi nhận thức (CBT) là phương pháp điều trị bước đầu hiệu quả, dù việc triển khai thực tế có thể gặp một số rào cản [4]. Người cao tuổi nên duy trì giờ đi ngủ và thức dậy cố định, tạo không gian phòng ngủ yên tĩnh, thoáng mát, hạn chế tiếp xúc ánh sáng xanh từ thiết bị điện tử trước khi ngủ.
Trong trường hợp mất ngủ cấp tính hoặc cần can thiệp ngắn hạn, thuốc ngủ có thể được cân nhắc, trong đó melatonin phóng thích kéo dài và các chất chủ vận thụ thể benzodiazepine là những lựa chọn ưu tiên ban đầu [1].
Nếu được bác sĩ chỉ định sử dụng melatonin, người cao tuổi cần chú ý:
- Liều lượng: Nghiên cứu ghi nhận melatonin thường dùng ở mức liều từ 0,5 mg đến 6 mg [2], hoặc dạng phóng thích kéo dài 2 mg mỗi ngày một lần [3]. Bằng chứng cho thấy liều thấp đã đủ để cải thiện chất lượng giấc ngủ ban đầu ở nhóm người cao tuổi phù hợp [2].
- Thời điểm dùng: Phần lớn các nghiên cứu khuyến nghị uống một liều duy nhất trước khi đi ngủ khoảng 30 đến 120 phút [2].
- Thời gian dùng: Phác đồ của dạng phóng thích kéo dài được nghiên cứu trong 13 tuần (khoảng 3 tháng) [3]. Không nên tự ý kéo dài thời gian sử dụng vượt quá phác đồ mà không có đánh giá lại của nhân viên y tế [1].
Lời khuyên cho giấc ngủ tuổi già
Mất ngủ mạn tính ở người cao tuổi là một hội chứng phức tạp, đòi hỏi phải được thăm khám kỹ lưỡng thay vì tự ý điều trị [1]. Melatonin không phải là thuốc tiên chữa khỏi hoàn toàn mất ngủ và chưa có đủ cơ sở khoa học để khuyến cáo sử dụng liên tục lâu dài cho người già [1].
Để đảm bảo an toàn và đạt hiệu quả tối ưu, người cao tuổi cần ưu tiên vệ sinh giấc ngủ, tham khảo ý kiến bác sĩ để tìm đúng nguyên nhân và chỉ sử dụng melatonin theo đợt ngắn hạn khi có hướng dẫn y khoa cụ thể.
