Kháng sinh nhóm quinolone, đặc biệt là phân nhóm fluoroquinolone, là một trong những nhóm thuốc kháng khuẩn phổ rộng được kê đơn tương đối phổ biến để điều trị nhiều bệnh lý nhiễm trùng từ đường hô hấp, tiết niệu đến tiêu hóa và mô mềm. Tuy nhiên, bên cạnh hiệu lực tiêu diệt vi khuẩn mạnh mẽ, nhóm thuốc này từ lâu đã khiến các bác sĩ và nhà khoa học lưu tâm vì những tác động bất lợi tiềm tàng lên hệ vận động. Không ít người bệnh thắc mắc liệu việc uống kháng sinh quinolone có ảnh hưởng tiêu cực đến cấu trúc sụn khớp cũng như quá trình tạo xương và liền xương hay không.
Câu trả lời ngắn gọn theo các bằng chứng khoa học là có, fluoroquinolone có khả năng gây độc tính trực tiếp lên tế bào sụn và làm suy giảm quá trình liền xương ở một số điều kiện nhất định. Thuốc không chỉ tác động lên hệ thống gân mà còn can thiệp vào mô sụn, mô xương và cơ vân thông qua việc ức chế tăng sinh tế bào, biến đổi tín hiệu nội bào và tạo phức chất chelat với khoáng chất thiết yếu. Dưới đây là phân tích chi tiết về cơ chế tác động, các bằng chứng nghiên cứu thực nghiệm và những lưu ý an toàn quan trọng khi sử dụng nhóm thuốc này.
Cơ chế tác động của quinolone lên mô sụn và chuyển hóa xương
Để hiểu được tác động của fluoroquinolone, trước hết cần nhìn vào cách thức mô sụn và xương phát triển trong cơ thể sinh vật. Về mặt sinh lý học, trong quá trình phát triển thể chất, bộ xương dài ban đầu được hình thành từ mô hình sụn, sau đó sụn này sẽ được vôi hóa dần để biến đổi thành xương thật sự thông qua tiến trình cốt hóa màng sụn [1]. Thuốc kháng sinh ciprofloxacin có những tác động gây hại trực tiếp lên sụn, từ đó ảnh hưởng đến tiến trình phát triển sụn và sự hình thành xương dưới sụn [1].
Ở cấp độ tế bào, các fluoroquinolone gây độc cho sụn bằng cách làm suy giảm rõ rệt sự tăng sinh của các tế bào sụn khớp [1]. Đồng thời, kháng sinh quinolone tạo phức hợp chelat hóa với các ion magie tự do, làm sụt giảm nồng độ magie nội bào cần thiết cho sự sống và cấu trúc của sụn [1]. Bên cạnh đó, các biến đổi trong các protein truyền tín hiệu tế bào cùng độc tính trực tiếp lên mô liên kết cũng đã được xác định là cơ chế bệnh sinh then chốt [2]. Ngoài ra, việc phân tích sinh thiết các tổn thương sụn cho thấy sự tích tụ bất thường của các protein nền bên trong các cấu trúc tế bào bị giãn rộng [1].
Đối với mô xương, kháng sinh fluoroquinolone thâm nhập rất tốt vào các mô mềm, dịch nội bào và mô xương [3]. Thuốc có khả năng đạt được nồng độ thích hợp trong xương và thường được dùng trong điều trị viêm tủy xương [3]. Dẫu vậy, nồng độ cao này cũng dẫn đến tác dụng ức chế sự tăng sinh của các nguyên bào xương, vốn là những tế bào chịu trách nhiệm chính trong việc xây dựng chất nền xương và khoáng hóa [3].
Bằng chứng thực nghiệm: Tác động của quinolone lên sụn khớp
Độc tính trên sụn của kháng sinh fluoroquinolone đã được giới khoa học điều tra và thử nghiệm sâu rộng trên nhiều mô hình động vật gặm nhấm và loài chó [1]. Những thử nghiệm tiền lâm sàng sớm nhất đã chỉ ra tiềm năng gây bệnh khớp rõ rệt của tất cả các dẫn chất quinolone được biết đến trên động vật non đang trong giai đoạn phát triển [4]. Chính nguy cơ tiềm tàng này đã dẫn đến các khuyến nghị không sử dụng quinolone ở trẻ em và thanh thiếu niên dù ý nghĩa thực tế trên lâm sàng ở người vẫn còn nhiều tranh luận [4].
Trong các mô hình động vật thí nghiệm, các nhà nghiên cứu phát hiện rằng chế độ ăn bổ sung thêm khoáng chất magie và vitamin E ở chuột có thể giúp giảm thiểu bớt mức độ tổn thương tế bào sụn do quinolone gây ra [1]. Tuy nhiên, việc bổ sung magie và vitamin E này lại hoàn toàn không có tác dụng đảo ngược hay cải thiện tình trạng sụt giảm phân chia tế bào sụn do thuốc [1]. Điều thú vị là độc tính sụn này có tính đặc hiệu theo loài, khi các mô hình động vật không thuộc loài gặm nhấm như cừu non và gà lại không ghi nhận biểu hiện độc tính tương tự từ fluoroquinolone [1].
Trên tế bào người, các thử nghiệm trong ống nghiệm (in vitro) sử dụng mẫu nuôi cấy tế bào sụn của người đã xác nhận việc tiếp xúc với fluoroquinolone gây ra hiệu ứng độc tế bào sụn và làm giảm khả năng phân chia tế bào [1]. Những dữ liệu thực nghiệm này củng cố mối liên hệ trực tiếp giữa độc tính phân tử của thuốc và tổn thương mô sụn khớp khi tiếp xúc với nồng độ dược chất trong cơ thể.
Tác động của fluoroquinolone lên quá trình liền xương và khoáng hóa
Khả năng liền xương sau gãy hoặc sau phẫu thuật chấn thương chỉnh hình phụ thuộc rất lớn vào sự tương tác nhịp nhàng giữa phản ứng viêm ban đầu, sự hình thành canxi hóa và hoạt động tích cực của nguyên bào xương. Các bằng chứng thực nghiệm đã ghi nhận tác dụng bất lợi của nhóm fluoroquinolone trong việc làm chậm và suy giảm quá trình sửa chữa gãy xương ở những giai đoạn đầu [1].
Một nghiên cứu thực nghiệm năm 2022 tiến hành đánh giá so sánh tác động dùng toàn thân giữa levofloxacin và cephalexin trên mô hình chuột bị gãy xương [3]. Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng điểm số liền xương ở nhóm chuột sử dụng levofloxacin thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm đối chứng [3]. Ngược lại, nhóm sử dụng cephalexin không cho thấy sự khác biệt đáng kể nào về tiến trình liền xương khi so với nhóm dùng nước muối sinh lý [3]. Phát hiện này hoàn toàn phù hợp với các kết luận trước đó cho thấy việc dùng levofloxacin gây cản trở và làm suy giảm quá trình phục hồi xương [3].
Cũng trong chuỗi đánh giá về chuyển hóa xương, các nhà nghiên cứu nhận thấy ciprofloxacin thể hiện tác dụng ức chế ở mức độ vừa phải đối với sự tăng sinh của các nguyên bào xương [3]. Trong khi đó, các kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin như cefazolin ở nồng độ từ 100 microg/mL trở xuống hoặc cefuroxime ở nồng độ thấp lại không gây ức chế hoặc chỉ có ảnh hưởng tối thiểu lên các nguyên bào xương của người [3]. Điều này cho thấy sự cản trở khoáng hóa và tạo xương là một đặc tính riêng biệt đáng chú ý của nhóm quinolone so với nhiều nhóm kháng sinh thông thường khác.
Bằng chứng lâm sàng ở người: Tổn thương sụn và biến chứng cơ xương khớp
Những lo ngại từ phòng thí nghiệm đã được phản ánh qua các báo cáo lâm sàng thực tế ở người dùng thuốc. Một báo cáo năm 2014 đã ghi nhận trường hợp một bé gái phát triển tổn thương viêm sụn xương bóc tách (Osteochondritis Dissecans - OCD) ngay sau một đợt điều trị bằng ciprofloxacin [1]. Đáng chú ý, bệnh nhi này có nguy cơ phát triển bệnh rất thấp do không tham gia hoạt động thể thao thường xuyên hay quá mức, đồng thời có các yếu tố tuổi và giới tính không điển hình cho bệnh lý này [1]. Bằng chứng in vivo và in vitro củng cố mối liên hệ giữa việc dùng fluoroquinolone và sự khởi phát tổn thương sụn xương bóc tách [1].
Về quy mô lớn hơn, một tổng quan hệ thống do các nhà nghiên cứu Adefurin và cộng sự thực hiện đã phân tích tổng cộng 105 nghiên cứu liên quan đến việc sử dụng ciprofloxacin ở trẻ em [1]. Tổng quan này ghi nhận tổng số 1.065 biến cố bất lợi phát sinh trong quá trình điều trị [1]. Trong đó, các biến cố liên quan đến cơ xương khớp chiếm tới 24,2% và tỷ lệ bệnh nhân gặp triệu chứng đau khớp là 12,2% [1]. Điểm tích cực là toàn bộ các biến cố bất lợi về cơ xương khớp trong báo cáo này đều đã tự hồi phục hoàn toàn sau khi ngừng sử dụng kháng sinh fluoroquinolone [1]. Hầu hết các phản ứng bất lợi này đều có xu hướng xuất hiện từ rất sớm trong đợt điều trị [1].
Ngoài ra, phổ biến chứng của kháng sinh fluoroquinolone trên hệ vận động là rất rộng, không chỉ khu trú ở sụn và xương mà còn bao gồm cả tổn thương gân và mô cơ [2]. Mặc dù vậy, khi nhìn nhận tổng thể trong điều trị nội khoa thông thường, các tác dụng phụ phổ biến nhất trên lâm sàng của các fluoroquinolone hay dùng như norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin và enoxacin vẫn là rối loạn tiêu hóa (chiếm 1,8% đến 5%), phản ứng thần kinh trung ương (chiếm 0,9% đến 1,6%) và phản ứng da (chiếm 0,6% đến 1,4%) [4]. Ở liều lượng fleroxacin từ 400 mg trở lên, tỷ lệ gặp các biến cố bất lợi được ghi nhận là cao hơn [4].
Những nhóm đối tượng cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng
Do những nguy cơ tiềm tàng đối với cấu trúc sụn và chuyển hóa xương, việc chỉ định và sử dụng nhóm kháng sinh quinolone đòi hỏi sự cân nhắc cẩn trọng trên từng nhóm đối tượng cụ thể:
Thứ nhất là trẻ em và thanh thiếu niên đang trong độ tuổi phát triển xương. Đặc tính gây bệnh sụn khớp ở động vật non đã khiến giới y khoa khuyến cáo không nên sử dụng nhóm quinolone cho trẻ em và vị thành niên trừ những trường hợp đặc biệt bắt buộc [4]. Sự can thiệp vào quá trình cốt hóa nội sụn có thể ảnh hưởng tiêu cực tới quá trình tạo xương bình thường của khung xương dài [1].
Thứ hai là người cao tuổi và những người đang sử dụng đồng thời thuốc chống viêm nhóm corticosteroid toàn thân. Bằng chứng tổng kết cho thấy tuổi tác ngày càng tăng cùng với việc dùng đồng thời corticosteroid đường toàn thân làm gia tăng đáng kể nguy cơ gặp phải các biến cố bất lợi trên mô cơ xương khớp liên quan đến fluoroquinolone [2].
Thứ ba là các vận động viên và người hoạt động thể lực cường độ cao. Kháng sinh fluoroquinolone có thể gây tổn hại cho gân, sụn, xương và cơ bắp, làm tăng rủi ro chấn thương trong quá trình tập luyện và đòi hỏi phải có phác đồ thận trọng trước khi quay trở lại thi đấu [2].
Thứ tư là bệnh nhân vừa trải qua phẫu thuật chấn thương chỉnh hình hoặc đang trong giai đoạn liền xương sau gãy. Do thuốc làm giảm điểm số liền xương và ức chế nguyên bào xương, việc dùng fluoroquinolone trong giai đoạn đầu hồi phục có thể kéo dài thời gian lành xương [1], [3].
Tương tác thuốc và các lưu ý sử dụng an toàn trong thực tế
Để giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ và đảm bảo hiệu quả điều trị khi bắt buộc phải dùng kháng sinh quinolone, người bệnh cần nắm rõ các tương tác dược học quan trọng. Đáng chú ý nhất là tương tác giữa quinolone với các loại thuốc kháng acid dạ dày có chứa ion magie (Mg2+) [4]. Sự kết hợp này tạo ra hiện tượng tạo phức chelat, dẫn đến sự sụt giảm nghiêm trọng sinh khả dụng của kháng sinh trong cơ thể [4]. Do đó, người bệnh không nên uống thuốc kháng acid chứa magie cùng lúc với thuốc quinolone.
Bên cạnh đó, một số kháng sinh quinolone chuyển hóa chủ yếu qua gan như enoxacin và ciprofloxacin có thể làm giảm độ thanh thải của theophylline trong cơ thể, làm tăng nguy cơ quá liều theophylline nếu không được chỉnh liều phù hợp [4]. Người bệnh đang điều trị các bệnh lý hô hấp bằng theophylline cần thông báo chi tiết cho bác sĩ điều trị.
Khi được chỉ định dùng fluoroquinolone, người bệnh cần tuân thủ nghiêm ngặt liều lượng và thời gian dùng thuốc theo đơn của bác sĩ. Tuyệt đối không tự ý mua kháng sinh để điều trị các bệnh cảm cúm thông thường. Trong suốt đợt điều trị, nếu xuất hiện các triệu chứng bất thường như đau khớp, sưng khớp, đau nhức gân cơ hay khó chịu vùng xương bị tổn thương, người bệnh cần thông báo ngay cho nhân viên y tế để được đánh giá kịp thời.
Nhìn chung, fluoroquinolone là nhóm kháng sinh có hiệu lực điều trị cao đối với nhiều bệnh lý nhiễm trùng nặng nhưng đi kèm nguy cơ độc tính đối với mô sụn và sự hồi phục của xương [1], [3], [2]. Mặc dù các tổn thương cơ xương khớp ở người phần lớn có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc [1], việc sử dụng thuốc cần được cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích diệt khuẩn và nguy cơ tiềm ẩn, đặc biệt ở trẻ em, người già và người đang phục hồi chấn thương xương khớp.
