Nhiều người bệnh sau các đợt điều trị nhiễm khuẩn kéo dài thường gặp phải tình trạng mệt mỏi, rối loạn tiêu hóa hoặc dễ bầm tím dưới da. Không ít người băn khoăn liệu việc uống hay tiêm kháng sinh trong thời gian dài có làm cạn kiệt các dưỡng chất thiết yếu, điển hình là vitamin K hay không.

Câu trả lời là dùng kháng sinh phổ rộng hoặc kéo dài hoàn toàn có thể dẫn đến nguy cơ thiếu hụt vitamin K, đặc biệt ở những người có chế độ dinh dưỡng kém hoặc đang mắc các bệnh lý nền [1], [2]. Tình trạng này bắt nguồn từ việc thuốc tiêu diệt các lợi khuẩn đường ruột đảm nhận nhiệm vụ tổng hợp vitamin K, đồng thời một số nhóm kháng sinh còn can thiệp trực tiếp vào quá trình chuyển hóa vi chất này tại gan [1], [3], [4].

Vai trò của vi khuẩn đường ruột và vitamin K đối với đông máu

Vitamin K là một loại vitamin tan trong chất béo, đóng vai trò trung tâm và không thể thay thế trong cơ chế cân bằng đông máu của cơ thể [3]. Khi thiếu hụt loại vitamin này, cơ thể sẽ giảm sản xuất các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K gồm yếu tố II, VII, IX và X, dẫn đến tình trạng máu khó đông hoặc xuất huyết tự phát [5], [6].

Ở người khỏe mạnh, lượng vitamin K được duy trì ổn định nhờ hai nguồn chính: chế độ ăn uống hằng ngày và quá trình tự sản xuất của hệ vi sinh vật sống trong lòng ruột [3]. Hệ vi sinh đường ruột cư trú tại đại tràng liên tục tạo ra menaquinone (vitamin K2) và cung cấp một phần nhu cầu thiết yếu cho cơ thể [2], [3]. Nhờ sự cộng sinh này, người bình thường ăn uống đa dạng rất hiếm khi bị thiếu hụt vitamin K nguyên phát [1].

Cơ chế khiến kháng sinh làm suy giảm vitamin K trong cơ thể

Khi người bệnh phải dùng kháng sinh phổ rộng kéo dài, các hoạt chất không chỉ tiêu diệt vi khuẩn gây bệnh mà còn triệt hạ luôn các vi khuẩn có lợi tại đường tiêu hóa [1], [3]. Sự suy giảm nghiêm trọng quần thể vi khuẩn tổng hợp vitamin K khiến nguồn cung nội sinh của cơ thể bị cắt đứt [2], [3]. Nếu lúc này khẩu phần ăn thiếu hụt dinh dưỡng, lượng dự trữ vitamin K sẽ nhanh chóng chạm đáy [1], [7].

Bên cạnh việc triệt tiêu vi khuẩn đường ruột, các nhà khoa học còn phát hiện một cơ chế nguy hiểm khác liên quan đến cấu trúc phân tử của thuốc [1], [3]. Một số loại kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin mang chuỗi bên N-methylthiotetrazole (NMTT) hoặc 2-methyl-1,3,4-thiadiazole (MTD) có khả năng ức chế trực tiếp enzym vitamin K epoxide reductase tại gan [3], [4]. Enzym này chịu trách nhiệm tái chu chuyển vitamin K để tham gia vào quá trình carboxyl hóa các protein đông máu [1], [4]. Khi enzym bị ức chế, vitamin K không thể hoàn thành chu trình hoạt hóa, làm xuất hiện các protein đông máu bất thường trong máu [5], [4].

Các bằng chứng khoa học ghi nhận thực tế

Nhiều nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm đã làm sáng tỏ mối liên hệ giữa việc sử dụng kháng sinh và tình trạng suy giảm vitamin K.

Nghiên cứu tiến hành trên người tình nguyện khỏe mạnh công bố năm 1987 đã đánh giá tác động của chế độ ăn không có vitamin K kết hợp dùng kháng sinh [7]. Trong nghiên cứu này, 11 nhóm gồm 3 tình nguyện viên (tổng cộng 33 người) được áp dụng chế độ ăn tổng hợp hoàn toàn không có vitamin K trong vòng 2 tuần [7]. Trong 10 ngày cuối của chế độ kiêng khem, 7 nhóm được dùng kháng sinh không chứa chuỗi NMTT (như ampicillin, sulfamethoxazole-trimethoprim, cefoxitin, cefotaxime, ceftazidime, clindamycin, piperacillin), 3 nhóm dùng kháng sinh chứa NMTT (moxalactam, cefamandole, cefoperazone) và 1 nhóm đối chứng [7].

Kết quả cho thấy nồng độ phylloquinone (vitamin K1) trong huyết thanh phản ánh lượng nạp từ thức ăn, giảm mạnh từ 1,4 ± 0,9 ng/ml sau 3 ngày ăn chế độ bệnh viện xuống chỉ còn 0,4 ± 0,3 ng/ml sau 13 ngày ăn chế độ không có vitamin K [7]. Lượng phylloquinone bài tiết trung vị qua phân giảm từ 19 microgram/ngày xuống 3 microgram/ngày vào ngày thứ 6 [7]. Thời gian prothrombin (PT) của các tình nguyện viên vẫn nằm trong giới hạn bình thường suốt quá trình nghiên cứu [7]. Tuy nhiên, sự ức chế sinh tổng hợp yếu tố đông máu đã biểu hiện rõ qua việc giảm nồng độ yếu tố VII ở 7 tình nguyện viên và làm tăng nồng độ prothrombin bất thường (des-gamma-carboxy prothrombin hay PIVKA-II) ở 21 tình nguyện viên [7]. Biến đổi này diễn ra ở cả nhóm chứng lẫn các nhóm dùng 9 trên 10 loại kháng sinh thử nghiệm [7].

Một nghiên cứu năm 1991 theo dõi 4 bệnh nhân ung thư điều trị bằng kháng sinh phổ rộng qua đường tiêm truyền từ tháng 10 năm 1988 đến tháng 5 năm 1989 [5]. Cả 4 bệnh nhân đều được nuôi dưỡng tĩnh mạch hoàn toàn và dùng kháng sinh điều trị nhiễm trùng [5]. Chỉ trong vòng 5 ngày sau khi bắt đầu dùng kháng sinh cephem phổ rộng (LMOX hoặc CMNX), tất cả người bệnh đều phát triển hội chứng xuất huyết do thiếu vitamin K [5]. Xét nghiệm ghi nhận yếu tố II giảm rõ rệt xuống còn 6-18%, thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (APTT) kéo dài từ 58,4 đến 200 giây, thời gian prothrombin (PT) kéo dài còn 7-21%, và PIVKA-II tăng vọt lên mức 17-80 AU/ml [5]. Sau khi được tiêm vitamin K qua đường tĩnh mạch, tình trạng xuất huyết và các chỉ số đông máu (ngoại trừ PIVKA-II) đã được điều chỉnh nhanh chóng ở 3 bệnh nhân được đánh giá [5].

Trước đó, một nghiên cứu năm 1985 khảo sát tỷ lệ thiếu hụt vitamin K ở 58 bệnh nhân mắc bệnh lý tiêu hóa mạn tính hoặc có phẫu thuật cắt đoạn ruột [8]. Kết quả phát hiện 18 trên 58 bệnh nhân (chiếm 31%) bị thiếu hụt vitamin K [8]. Đáng chú ý, tất cả bệnh nhân thiếu vitamin K đều là những người mắc bệnh Crohn ở hồi tràng hoặc viêm loét đại tràng được điều trị bằng sulfasalazine hoặc kháng sinh [8]. Nồng độ prothrombin bất thường đã trở về mức ổn định sau khi người bệnh được bổ sung vitamin K [8]. Đồng thời, nồng độ vitamin E huyết tương trung bình ở nhóm thiếu vitamin K thấp hơn đáng kể so với nhóm đủ vitamin K [8].

Trên mô hình động vật, một nghiên cứu năm 1989 trên chuột cho thấy việc dùng kháng sinh beta-lactam chứa NMTT, thiadiazolethiol hoặc methyl-thiadiazolethiol trên nền chuột ăn thiếu vitamin K làm trầm trọng thêm các rối loạn đông máu [4]. Hoạt tính của enzym vitamin K epoxide reductase trong microsome gan bị ức chế mạnh nhất sau 1-2 ngày điều trị và hồi phục dần về mức bình thường sau 5-7 ngày [4]. Ngay cả ở những cá thể chuột có chế độ ăn đủ vitamin K, kháng sinh vẫn làm giảm hoạt tính của enzym này, dù các biểu hiện rối loạn đông máu chưa bộc lộ trên xét nghiệm thông thường [4].

Năm 2023, y văn ghi nhận ca bệnh nam 45 tuổi bị viêm phổi sặc, điều trị bằng kháng sinh phổ rộng kết hợp bổ sung vitamin E [3]. Bệnh nhân xuất hiện tình trạng chỉ số INR kéo dài tăng dần do rối loạn đông máu vì thiếu vitamin K, bắt nguồn từ hiện tượng loạn khuẩn ruột do kháng sinh phổ rộng cùng tác động ức chế của vitamin E [3]. Tình trạng này chỉ được đảo ngược hoàn toàn sau khi tiêm bổ sung vitamin K [3].

Nhóm kháng sinh nào tiềm ẩn nguy cơ cao nhất?

Không phải mọi loại kháng sinh đều gây tác động tiêu cực đến vitamin K ở cùng một mức độ. Nguy cơ thường tập trung nhiều nhất ở các kháng sinh phổ rộng dùng đường tiêm truyền dài ngày [1], [5].

Đặc biệt, các cephalosporin sở hữu nhóm thế NMTT như cefoperazone, moxalactam, cefamandole, cefmetazole hay cefotetan được xếp vào nhóm nguy cơ cao hàng đầu [1], [6]. Cấu trúc chuỗi bên này can thiệp vào chu trình chuyển hóa vitamin K tại gan [1], [3], [4]. Dù vậy, ngay cả những kháng sinh không mang chuỗi NMTT như ampicillin kết hợp sulbactam (SBT/ABPC) hay clindamycin, piperacillin vẫn có thể thúc đẩy tình trạng thiếu hụt nếu bệnh nhân bị kiêng ăn kéo dài hoặc ruột bị triệt tiêu vi sinh vật [7], [6].

Ngoài ra, việc dùng đồng thời kháng sinh phổ rộng với các chế phẩm bổ sung vitamin E liều cao cũng có thể làm tăng nặng nguy cơ rối loạn đông máu, do vitamin E can thiệp vào khả năng hấp thu và hoạt động của vitamin K [3].

Những đối tượng cần đặc biệt thận trọng

Tình trạng giảm prothrombin máu do kháng sinh hiếm khi xảy ra ở người khỏe mạnh có chế độ ăn uống bình thường [1]. Tác dụng phụ này chủ yếu đe dọa những đối tượng có sẵn các yếu tố nguy cơ nền tảng [1], [2].

Cụ thể, những người thuộc nhóm nguy cơ cao bao gồm:

  • Người bệnh nằm viện dài ngày, ăn uống kém, suy kiệt dinh dưỡng hoặc phải nhịn ăn kéo dài do bệnh lý đường tiêu hóa [1], [2], [6].
  • Bệnh nhân được nuôi dưỡng hoàn toàn qua đường tĩnh mạch (IVH) mà không được chủ động bù thêm vitamin K [5], [6].
  • Người mắc các hội chứng kém hấp thu chất béo, bệnh gan, suy giảm chức năng thận hoặc bệnh lý ác tính [1], [2], [6].
  • Bệnh nhân mắc bệnh đường ruột mạn tính như viêm loét đại tràng, bệnh Crohn đang điều trị bằng kháng sinh hoặc sulfasalazine [8].
  • Người bệnh điều trị tại khoa hồi sức tích cực (ICU) hoặc chuẩn bị trải qua các thủ thuật can thiệp ngoại khoa xâm lấn [1], [2], [6].

Ở các nhóm đối tượng này, khả năng dự trữ vitamin K vốn đã rất mỏng manh. Khi gặp thêm tác động triệt hạ vi khuẩn ruột và ức chế men từ kháng sinh, biến chứng đông máu có thể bộc phát rất nhanh chỉ trong vài ngày [5], [4].

Nhận biết dấu hiệu cảnh báo và cách xử trí y khoa

Thiếu hụt vitamin K làm giảm nồng độ các yếu tố đông máu II, VII, IX, X, dẫn đến kéo dài thời gian đông máu APTT và PT [5], [6]. Người bệnh có thể xuất hiện các triệu chứng như dễ bầm tím dưới da, chảy máu chân răng, chảy máu niêm mạc, tiểu ra máu hoặc phân có máu [6]. Trong những trường hợp nặng hoặc sau thủ thuật, thiếu vitamin K có thể gây sốc mất máu nguy hiểm tính mạng [6].

Để phát hiện sớm, việc theo dõi thời gian prothrombin (PT/INR) định kỳ là yêu cầu thiết yếu đối với các bệnh nhân có nguy cơ cao đang điều trị kháng sinh [2], [3]. Bên cạnh đó, xét nghiệm đo lường protein bất thường PIVKA-II có độ nhạy cao gấp khoảng 1000 lần so với xét nghiệm PT thông thường trong việc chẩn đoán sớm tình trạng thiếu hụt vitamin K [8].

Về mặt xử trí, việc bổ sung vitamin K qua đường tĩnh mạch giúp nhanh chóng phục hồi các chỉ số đông máu và kiểm soát nguy cơ xuất huyết [5], [2], [3]. Đối với các bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ đang dùng kháng sinh, việc dùng vitamin K dự phòng bằng đường tiêm truyền được khuyến nghị do sự hấp thu qua đường tiêu hóa của người bệnh thường không ổn định [2].

Áp dụng thực tế để bảo vệ cơ thể khi dùng kháng sinh

Đối với người bệnh điều trị ngoại trú thông thường, việc dùng một đợt kháng sinh ngắn ngày (5-7 ngày) ít khi gây thiếu hụt vitamin K trầm trọng nếu duy trì được chế độ ăn uống cân đối. Tuy nhiên, để chủ động phòng ngừa các xáo trộn tiêu hóa và vi chất, người bệnh nên lưu ý một số điểm thực tế:

  • Duy trì khẩu phần ăn giàu vitamin K tự nhiên: Tăng cường các loại rau có màu xanh đậm (như cải bó xôi, súp lơ xanh, rau ngót, cải xoăn) và các loại dầu thực vật trong bữa ăn hằng ngày. Chế độ ăn uống đa dạng là lá chắn bảo vệ tốt nhất giúp bù đắp lượng vitamin K bị sụt giảm từ hệ vi sinh [7], [3].
  • Hỗ trợ hệ vi sinh đường ruột: Sau hoặc xen kẽ trong đợt dùng kháng sinh, có thể bổ sung các thực phẩm lên men hoặc sữa chua để hỗ trợ phục hồi hệ sinh thái vi khuẩn đường ruột, lưu ý uống men vi sinh cách thời điểm uống kháng sinh ít nhất 2 giờ.
  • Không tự ý dùng thêm các chất bổ sung liều cao: Tránh tự ý sử dụng vitamin E liều cao trong thời gian dùng kháng sinh phổ rộng trừ khi có chỉ định, nhằm tránh làm trầm trọng thêm nguy cơ cản trở vitamin K [3].
  • Trao đổi với bác sĩ điều trị: Nếu bạn có bệnh nền về gan, thận, bệnh đường ruột mạn tính hoặc đang ăn uống kém, hãy báo ngay cho bác sĩ khi được kê đơn kháng sinh kéo dài [1], [2]. Tuyệt đối không tự ý mua vitamin K liều cao về uống hay tiêm nếu không có chỉ định chuyên môn.

Dùng kháng sinh kéo dài quả thực có thể gây suy giảm vitamin K do làm rối loạn hệ khuẩn ruột và ức chế quá trình hoạt hóa enzym đông máu. Dù vậy, phần lớn trường hợp khỏe mạnh thông thường chỉ cần ăn uống đầy đủ dưỡng chất là có thể phòng ngừa. Việc lắng nghe cơ thể, phát hiện sớm các dấu hiệu bầm tím bất thường và tuân thủ hướng dẫn dùng thuốc từ bác sĩ chính là chìa khóa giúp người bệnh vừa khỏi nhiễm trùng, vừa bảo toàn hệ đông máu khỏe mạnh.