Gan nhiễm mỡ độ 1 và tiền tiểu đường liên quan mật thiết thế nào?

Cầm tờ giấy siêu âm bụng ghi dòng chữ "gan nhiễm mỡ nhẹ" kèm kết quả xét nghiệm đường huyết mấp mé ngưỡng tiểu đường, nhiều người chỉ tặc lưỡi bỏ qua vì cơ thể chẳng đau đớn gì. Thói quen xem nhẹ hai chẩn đoán này khiến không ít bệnh nhân bỏ lỡ giai đoạn vàng để chặn đứng chuỗi rối loạn chuyển hóa bên trong cơ thể.

Thực tế, gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) và tiền tiểu đường không phải hai bệnh lý rời rạc tình cờ xuất hiện cùng lúc. Chúng gắn kết chặt chẽ qua một trục bệnh lý chung mang tên đề kháng insulin và tình trạng viêm mạn tính dưới lâm sàng ^[1]. Khi các mô ngoại vi giảm nhạy cảm với hormone insulin, gan trở thành nơi hứng chịu lượng mỡ dư thừa, đồng thời đẩy đường huyết tăng dần theo thời gian ^[2].

Trục chuyển hóa nối liền lá gan và đường huyết

Để hiểu mối liên hệ này, cần nhìn vào vai trò của insulin - hormone giúp đưa đường (glucose) từ máu vào tế bào để tạo năng lượng. Rối loạn cốt lõi trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu chính là đề kháng insulin, vốn là thành tố trung tâm của hội chứng chuyển hóa bao gồm tiểu đường tuýp 2, tăng triglyceride máu, tăng huyết áp, giảm cholesterol tốt (HDL) và béo phì ^[2].

Bước đầu tiên trong cơ chế sinh bệnh của gan nhiễm mỡ là sự lắng đọng triglyceride (mỡ trung tính) bên trong tế bào gan ^[3]. Quá trình tích tụ mỡ này xảy ra khi tốc độ thu nhận axit béo và tự tổng hợp mỡ tại gan vượt quá khả năng oxy hóa đốt cháy cũng như tiết mỡ ra ngoài của cơ quan này ^[3].

Đề kháng insulin tại gan chính là thủ phạm gây tích tụ các axit béo tự do dưới dạng triglyceride trong tế bào gan ^[2]. Tình trạng này càng trở nên trầm trọng hơn bởi sự đề kháng insulin toàn thân, cộng thêm việc cơ xương và mô mỡ xử lý kém cả đường glucose lẫn axit béo tự do ^[2]. Hậu quả chính của đề kháng insulin tại gan là làm suy giảm quá trình truyền tín hiệu insulin ở tế bào gan, dẫn đến những biến đổi bất lợi ở cấp độ phân tử và tế bào, thúc đẩy gan tích trữ nhiều triglyceride hơn ^[2].

Bên cạnh đó, mô mỡ trắng còn tiết ra các cytokine gọi là adipokine ^[2]. Các chất này đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa đường và chất béo mà trước đây giới khoa học vốn nghĩ chỉ do insulin kiểm soát ^[2]. Ngoài ra, viêm mạn tính âm ỉ (dưới lâm sàng) và đề kháng insulin hoạt động như những yếu tố trung gian độc lập kết nối gan nhiễm mỡ không do rượu với trạng thái tiền tiểu đường ^[1].

Nghiên cứu nói gì về mối liên hệ hai chiều?

Nhiều công trình khoa học qua các thập kỷ đã bóc tách từng lớp bằng chứng về mối tương quan giữa tích tụ mỡ gan, nồng độ insulin và đường huyết.

Một nghiên cứu phân tích cắt ngang công bố năm 2016 đã khảo sát trực tiếp trên 140 người mắc tiền tiểu đường (gồm 77 nam và 63 nữ, độ tuổi trung bình là 45, dao động từ 25 đến 68 tuổi) ^[1]. Tình trạng tiền tiểu đường được xác nhận bằng nghiệm pháp dung nạp đường uống với 75 g glucose ^[1]. Qua siêu âm gan, nhóm nghiên cứu chia đối tượng thành hai nhóm: 77 người có gan nhiễm mỡ không do rượu và 63 người không mắc bệnh này ^[1]. Kết quả cho thấy nhóm có gan nhiễm mỡ sở hữu nồng độ protein phản ứng C độ nhạy cao (hsCRP - chỉ số đánh giá viêm) cao hơn đáng kể, ở mức 2,82 ± 1,60 mg/l so với 1,39 ± 0,66 mg/l ở nhóm không nhiễm mỡ ^[1]. Chỉ số đề kháng insulin (HOMA-IR) ở nhóm gan nhiễm mỡ cũng vọt lên 4,03 ± 1,39 so với mức 1,98 ± 1,04 của nhóm đối chứng ^[1]. Ngay cả sau khi đã điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn là chỉ số khối cơ thể (BMI) và mức triglyceride, hsCRP vẫn làm tăng nguy cơ gan nhiễm mỡ với tỷ số chênh (OR) là 5,888, và HOMA-IR có tỷ số chênh là 4,618 ^[1]. Thiết kế cắt ngang của nghiên cứu này giúp thấy rõ mối liên hệ tại một thời điểm trên nhóm tiền tiểu đường, nhưng hạn chế là chưa theo dõi được diễn tiến dọc theo thời gian ^[1].

Để trả lời câu hỏi liệu nồng độ insulin tăng cao có đi trước và báo hiệu gan nhiễm mỡ hay không, một nghiên cứu tiến cứu công bố năm 2011 đã theo dõi 4.954 người trưởng thành không bị tiểu đường và không có gan nhiễm mỡ tại thời điểm ban đầu ^[4]. Những người này tham gia khám sức khỏe định kỳ vào năm 2003 và tái khám sau 5 năm vào năm 2008, được chẩn đoán gan nhiễm mỡ qua siêu âm ^[4]. Sau 5 năm, có 644 người (chiếm 13%) phát triển bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ^[4]. Tỷ số chênh phát triển bệnh tăng dần theo từng nhóm tứ phân vị của nồng độ insulin lúc đói ban đầu, lần lượt là 1,00; 0,99; 1,44 và 1,65 từ nhóm thấp nhất đến cao nhất ^[4]. Đặc biệt, những người có mức insulin lúc đói duy trì ở ngưỡng cao suốt cả hai thời điểm (nhóm cao-cao) có nguy cơ mắc gan nhiễm mỡ cao gấp 2,5 lần so với nhóm duy trì mức thấp (thấp-thấp) ^[4]. Nhóm chuyển từ mức thấp lên mức cao sau 5 năm cũng có nguy cơ cao gấp 1,6 lần nhóm thấp-thấp ^[4]. Điểm mạnh của nghiên cứu là cỡ mẫu lớn và theo dõi dọc 5 năm, chứng minh nồng độ insulin lúc đói cao ở thời điểm ban đầu và tăng liên tục là yếu tố quyết định độc lập dẫn đến gan nhiễm mỡ trong tương lai ở người trưởng thành chưa bị tiểu đường ^[4].

Ngay cả khi chưa bước vào ngưỡng tiền tiểu đường hay béo phì, trục bệnh lý này vẫn âm thầm hoạt động. Một nghiên cứu năm 1999 đã kiểm tra 46 bệnh nhân có men gan tăng mạn tính, hình ảnh "gan sáng" trên siêu âm và dung nạp đường huyết hoàn toàn bình thường, đem so sánh với 92 người bình thường tương đồng về tuổi và giới tính ^[5]. Các bệnh nhân gan nhiễm mỡ có đặc điểm tăng insulin máu lúc đói và sau khi nạp đường, đề kháng insulin, hạ đường huyết sau nghiệm pháp nạp đường, kèm tăng triglyceride máu ^[5]. Phân tích chỉ ra đề kháng insulin liên quan độc lập với gan nhiễm mỡ với tỷ số chênh lên tới 15 trên mỗi phần trăm gia tăng ^[5]. Các yếu tố liên quan độc lập khác gồm mức triglyceride lúc đói (OR là 3,1 trên mỗi mmol/lít tăng thêm), mức đường huyết ở phút 180 (OR là 4,3 trên mỗi mmol/lít giảm đi) và nồng độ insulin trung bình phản ứng với đường uống (OR là 3,0 trên mỗi 100 pmol/lít tăng thêm) ^[5]. Khi loại trừ những người thừa cân và béo phì khỏi phân tích, kết quả này vẫn không thay đổi ^[5].

Tương tự, một nghiên cứu thí điểm năm 2014 thực hiện trên 219 người Thổ Nhĩ Kỳ không béo phì và không mắc tiểu đường, chia làm nhóm có gan nhiễm mỡ trên siêu âm (143 người) và nhóm chứng khỏe mạnh (76 người) ^[6]. Tỷ lệ hiện mắc hội chứng chuyển hóa ở nhóm gan nhiễm mỡ là 32,2% so với 5,3% ở nhóm chứng ^[6]. Tỷ lệ đề kháng insulin ở nhóm gan nhiễm mỡ cũng chiếm tới 46,2%, bỏ xa mức 9,2% của nhóm khỏe mạnh ^[6]. Phân tích hồi quy đa biến xác nhận tuổi tác (OR là 1,534), đề kháng insulin (OR là 1,074) và nồng độ men gan ALT trong huyết thanh (OR là 1,102) có liên quan độc lập với bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ^[6].

Những yếu tố cộng hưởng ít ngờ tới

Trục bệnh lý giữa gan nhiễm mỡ và đề kháng insulin còn chịu sự chi phối của tuyến giáp và một số loại thuốc điều trị.

Một nghiên cứu năm 2013 đã khảo sát trên 40 bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu và 30 người khỏe mạnh làm nhóm chứng nhằm làm rõ vai trò của suy giáp ^[7]. Nhóm bệnh nhân gan nhiễm mỡ có mức đề kháng insulin cao hơn, chỉ số hormone kích thích tuyến giáp (TSH) cao hơn và nồng độ hormone giáp tự do (FT4) thấp hơn đáng kể so với nhóm chứng ^[7]. Các nhà khoa học tìm thấy mối tương quan thuận rất mạnh giữa TSH và đề kháng insulin (hệ số tương quan r = 0,87), cùng mối tương quan nghịch giữa FT4 và đề kháng insulin (r = -0,14) ở nhóm bệnh nhân ^[7]. Hơn nữa, chỉ số TSH còn liên quan đáng kể đến mức cholesterol xấu (LDL) một cách độc lập với đề kháng insulin ^[7]. Dù vẫn còn một số hoài nghi về mối tương quan lâm sàng giữa đề kháng insulin và suy giáp trong việc xác định mức tăng nguy cơ bệnh tim mạch, việc phát hiện sớm các yếu tố này vẫn có ý nghĩa quan trọng đối với sự tiến triển của gan nhiễm mỡ ^[7].

Ngoài ra, việc sử dụng thuốc cũng có thể thúc đẩy quá trình này. Một báo cáo năm 2004 chỉ ra việc điều trị liên tục bằng thuốc valproate có thể dẫn đến tăng cân và đề kháng insulin ^[8]. Qua kiểm tra siêu âm bụng, các dấu hiệu đặc trưng của bệnh gan nhiễm mỡ xuất hiện ở 61% bệnh nhân điều trị bằng valproate, cao hơn nhiều so với tỷ lệ 23% ở nhóm bệnh nhân dùng thuốc carbamazepine ^[8].

Hiểu lầm thường gặp về gan nhiễm mỡ và đường huyết

Hiểu lầm phổ biến nhất là cho rằng chỉ người thừa cân, béo phì hoặc đã mắc tiểu đường mới bị gan nhiễm mỡ và đề kháng insulin. Dữ liệu từ nghiên cứu năm 1999 và 2014 đều khẳng định người gầy, không béo phì và có mức đường huyết bình thường vẫn có thể mang tình trạng đề kháng insulin, tăng insulin máu và gan nhiễm mỡ ^{[6] [5]}. Các yếu tố di truyền làm giảm độ nhạy insulin và làm tăng mức triglyceride huyết thanh có thể là nguyên nhân đứng sau sự phát triển bệnh ở nhóm người gầy này ^[5].

Hiểu lầm thứ hai là xem gan nhiễm mỡ như một tình trạng lành tính vô hại. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ hiện mắc gan nhiễm mỡ không do rượu có thể lên tới 24% dân số ^[2]. Diễn tiến tự nhiên của bệnh gan nhiễm mỡ không phải lúc nào cũng lành tính, mà mối quan hệ nhân quả dẫn đến xơ gan và bệnh gan mạn tính đã được chứng minh rõ trong y văn ^[2]. Sự tích tụ mỡ ở gan có thể tiến triển thành viêm gan nhiễm mỡ, xơ gan ẩn nguyên (không rõ nguyên nhân) và cuối cùng là ung thư biểu mô tế bào gan ^[3].

Ai nên thận trọng và tầm soát sớm?

Nhóm đầu tiên cần đặc biệt lưu ý là những người đã có chẩn đoán tiền tiểu đường, hoặc có các thành tố của hội chứng chuyển hóa như béo phì, tăng triglyceride máu, tăng huyết áp và mức cholesterol HDL thấp ^{[1] [2]}. Tình trạng viêm âm ỉ và đề kháng insulin ở nhóm này làm tăng mạnh nguy cơ gan đang bị ứ đọng mỡ ^[1].

Nhóm thứ hai là những người dù vóc dáng cân đối, đường huyết bình thường nhưng xét nghiệm máu phát hiện men gan tăng mạn tính (như ALT), hoặc mức insulin lúc đói tăng cao dần qua các năm khám sức khỏe ^{[6] [5] [4]}.

Nhóm thứ ba là bệnh nhân có rối loạn chức năng tuyến giáp theo hướng suy giáp (TSH tăng, FT4 giảm) hoặc người đang phải điều trị dài ngày bằng thuốc valproate ^{[7] [8]}. Những người có bệnh nền hoặc đang dùng thuốc điều trị cần tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa trước khi thực hiện bất kỳ thay đổi nào trong phác đồ.

Áp dụng thực tế để bảo vệ gan và kiểm soát đường huyết

Hiện tại, các chiến lược điều trị y khoa đối với gan nhiễm mỡ không do rượu còn hạn chế và chủ yếu tập trung vào việc giảm cân cũng như sử dụng các thuốc làm tăng độ nhạy insulin (như nhóm thiazolidinediones) theo chỉ định của bác sĩ ^[2]. Do đó, điều chỉnh lối sống hàng ngày đóng vai trò nền tảng để cải thiện độ nhạy insulin ngoại vi và giảm tải lượng mỡ đổ về gan.

Về chế độ dinh dưỡng, người có gan nhiễm mỡ độ nhẹ kèm tiền tiểu đường nên ưu tiên cắt giảm lượng đường tinh luyện và chất béo bão hòa để hạn chế nguyên liệu tổng hợp triglyceride tại gan. Chia nhỏ bữa ăn hoặc ăn đúng giờ, tăng cường rau xanh vào đầu bữa ăn giúp làm chậm quá trình hấp thu đường, tránh tình trạng tuyến tụy phải tiết ồ ạt insulin sau ăn. Khi chế biến thực phẩm, nên ưu tiên luộc, hấp, áp chảo ít dầu thay vì chiên rán ngập mỡ.

Về vận động, vì cơ xương là nơi tiêu thụ đường glucose và axit béo tự do lớn của cơ thể, việc tập luyện thể dục đều đặn mỗi ngày sẽ giúp đánh thức độ nhạy cảm của thụ thể insulin tại cơ bắp ^[2]. Khi cơ xương xử lý tốt đường và axit béo, gánh nặng đề kháng insulin toàn thân và tại gan sẽ giảm xuống ^[2]. Bên cạnh đó, việc khám sức khỏe định kỳ kết hợp siêu âm bụng, kiểm tra men gan, bộ mỡ máu, đường huyết và hormone tuyến giáp sẽ giúp phát hiện sớm các bất thường để can thiệp kịp thời ^{[7] [4]}.

Gan nhiễm mỡ độ nhẹ và tiền tiểu đường là hai mặt của cùng một trục rối loạn chuyển hóa xoay quanh đề kháng insulin ^{[1] [2]}. Đừng đợi đến khi cơ thể có triệu chứng rõ rệt mới bắt đầu điều trị, bởi sự tích tụ mỡ tại gan và tình trạng tăng insulin máu luôn diễn biến âm thầm suốt nhiều năm ^{[4] [3]}. Chủ động kiểm soát cân nặng, điều chỉnh chế độ ăn uống, vận động và tuân thủ hướng dẫn của bác sĩ là chìa khóa an toàn nhất để bảo vệ lá gan lẫn đường huyết.