Đau mỏi chân, sưng phù mắt cá là tình trạng rất phổ biến ở người lớn tuổi. Nhiều người truyền tai nhau dùng viên uống chiết xuất hạt dẻ ngựa (Horse Chestnut, tên khoa học Aesculus hippocastanum) để giảm sưng chân do suy giãn tĩnh mạch [1]. Tuy nhiên, ở người có bệnh tim mạch như rung nhĩ và đang phải uống thuốc chống đông máu mỗi ngày, việc tự ý thêm bất kỳ thảo dược hay thuốc nào vào đơn cũng là nỗi lo lớn [2].
Câu trả lời ngắn gọn là: Người đang uống thuốc chống đông máu cần hết sức thận trọng và không nên tự ý dùng thêm hạt dẻ ngựa hay bất kỳ chế phẩm nào khác khi chưa hỏi ý kiến bác sĩ điều trị [2]. Các dữ liệu nghiên cứu hiện có cho thấy việc dùng đồng thời thuốc chống đông với các hoạt chất có khả năng tương tác hoặc dùng nhiều loại thuốc cùng lúc đều làm tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng, bao gồm chảy máu tiêu hóa và chảy máu não [3]. Dù hạt dẻ ngựa có nghiên cứu riêng về độ an toàn trên người suy tĩnh mạch mạn tính, chưa có dữ liệu trong các nghiên cứu này khẳng định độ an toàn khi phối hợp trực tiếp hạt dẻ ngựa với thuốc chống đông [1].
Cơ chế tương tác làm tăng rủi ro chảy máu
Để hiểu vì sao người uống thuốc chống đông phải dè chừng khi dùng thêm thuốc hay dược liệu khác, cần nhìn vào cơ chế đông máu của cơ thể. Tiểu cầu và hệ thống đông máu không phải là hai bộ phận tách biệt hoàn toàn mà có nhiều tương tác chức năng với nhau, cùng kích hoạt khi mạch máu bị tổn thương [4]. Khi kết hợp thuốc chống đông với các chất có tác động lên tiểu cầu hoặc quá trình cầm máu, hiện tượng ức chế hiệp đồng lên hệ thống cầm máu sẽ xảy ra, dẫn đến tác dụng cộng gộp làm tăng biến chứng chảy máu [4].
Tương tác với thuốc chống đông thường đi theo hai con đường chính là dược lực học (tác động cộng gộp lên khả năng chảy máu) và dược động học (ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, chuyển hóa, đào thải thuốc trong cơ thể) [2]. Với cơ chế dược lực học, hoạt chất dùng kèm có thể vừa ức chế kết tập tiểu cầu, vừa gây tổn thương trực tiếp lên niêm mạc dạ dày - tá tràng như trường hợp của aspirin [5]. Với cơ chế dược động học, chất dùng kèm có thể đẩy thuốc chống đông đường uống ra khỏi vị trí gắn kết với protein huyết tương, gây quá liều thuốc trong máu và làm tăng vọt nguy cơ chảy máu [5].
Ngoài ra, việc cạnh tranh các enzym chuyển hóa tại gan như CYP1A2 có thể làm giảm độ thanh thải của thuốc qua gan, khiến nồng độ thuốc chống đông như warfarin trong máu tăng cao [5]. Đối với nhóm thuốc chống đông thế hệ mới (NOAC), các chất ức chế enzym CYP3A4 hoặc protein vận chuyển P-glycoprotein (P-gp) cũng có khả năng làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương và dẫn đến tăng rủi ro xuất huyết [2]. Khi cường độ chống đông tăng quá mức, chẳng hạn chỉ số INR vượt quá 6 ở người dùng thuốc kháng vitamin K, nguy cơ chảy máu sẽ tăng lên rõ rệt [5].
Nghiên cứu nói gì về hạt dẻ ngựa và tương tác thuốc chống đông?
Về bản thân hạt dẻ ngựa, một nghiên cứu nhãn mở công bố năm 2004 đã đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả của viên nén Aesculus hippocastanum (Aesculaforce 50 mg) trong điều trị suy tĩnh mạch mạn tính [1]. Bệnh nhân tham gia trải qua 8 tuần điều trị liên tiếp với liều uống 1 viên 50 mg, 2 lần mỗi ngày [1]. Kết quả ghi nhận tổng cộng 91 biến cố bất lợi, nhưng chỉ có 4 biến cố được đánh giá là có khả năng liên quan đến thuốc nghiên cứu [1]. Đa số bệnh nhân đánh giá khả năng dung nạp ở mức "tốt" hoặc "khá tốt" tại lần khám thứ 2 và thứ 3 (lần lượt là 90% và 95%), chỉ có 2 bệnh nhân đánh giá dung nạp kém ở lần khám thứ 3 [1]. Các triệu chứng giảm có ý nghĩa thống kê, chu vi mắt cá chân và cẳng chân đều giảm, được kết luận là an toàn cho suy tĩnh mạch mạn tính giai đoạn I và II theo phân loại Widmer [1]. Tuy nhiên, giới hạn của nghiên cứu này là phép đo quang thể tích đồ (PPG) bị loại bỏ sau phân tích do sai số nội tại khoảng 30%, và nghiên cứu không đánh giá trên nhóm người đang dùng thuốc chống đông [1].
Về nguy cơ tương tác với thuốc chống đông thế hệ mới (NOAC), một nghiên cứu đoàn hệ dựa trên dữ liệu đăng ký tại Thụy Điển công bố năm 2021 đã theo dõi bệnh nhân ngoại trú mắc rung nhĩ bắt đầu dùng NOAC từ năm 2008 đến 2017 trong 6 tháng đầu điều trị [2]. Kết quả cho thấy nguy cơ chảy máu nghiêm trọng tăng lên khi kết hợp NOAC với các thuốc có tác động dược lực học lên chảy máu so với chỉ dùng NOAC đơn thuần: tỷ số rủi ro (HR) với apixaban là 1,47, với rivaroxaban là 1,7 và với dabigatran là 1,26 [2]. Riêng với apixaban, khi dùng kèm thuốc ức chế CYP3A4 và/hoặc P-gp, nguy cơ chảy máu nghiêm trọng tăng với HR là 1,23 [2]. Giới hạn của nghiên cứu là tỷ lệ dùng chất cảm ứng CYP3A4 và/hoặc P-gp trong đoàn hệ này thấp nên chưa xác lập được ảnh hưởng lên đột quỵ thiếu máu cục bộ hay cơn thoáng thiếu máu não [2].
Một nghiên cứu bệnh - chứng lồng trong đoàn hệ tại Catalonia (Tây Ban Nha) giai đoạn 2011-2020 đã phân tích 2.811 ca nhập viện vì xuất huyết nặng (77,9% xuất huyết não và 22,1% xuất huyết tiêu hóa) đối chiếu với 28.054 người thuộc nhóm chứng không chảy máu [3]. Các nhà nghiên cứu xem xét việc tiếp xúc với thuốc tương tác trong 3 tháng trước ngày nhập viện [3]. Kết quả khẳng định mọi loại tương tác thuốc đều dẫn đến nguy cơ chảy máu cao hơn cho tất cả các thuốc chống đông, trong đó nhóm dùng thuốc kháng vitamin K có tỷ số chênh (OR) là 1,30 [3]. Thuốc ức chế bơm proton (PPI) có tác dụng bảo vệ đối với chảy máu tiêu hóa (OR 0,55) nhưng không bảo vệ được chảy máu não (OR 1,18) [3].
Một nghiên cứu khác công bố năm 2018 về tình trạng chảy máu và quá liều không triệu chứng ở bệnh nhân dùng thuốc kháng vitamin K cũng chỉ ra rằng dùng kèm aspirin làm tăng nguy cơ chảy máu có ý nghĩa thống kê (p = 0,034) [5]. Dùng kèm thuốc giảm đau thông thường là paracetamol có liên quan có ý nghĩa với nguy cơ quá liều chống đông (p = 0,033), và các tài liệu trước đó cũng ghi nhận mối liên quan phụ thuộc liều giữa paracetamol với việc chỉ số INR vọt lên trên 6 [5]. Nghiên cứu này cũng trích dẫn dữ liệu cho thấy cứ mỗi 1,0 đơn vị tăng thêm của thời gian prothrombin, tỷ số chênh bị chảy máu nặng tăng 80%, và nguy cơ chảy máu cao gấp đôi trong 90 ngày đầu điều trị theo nghiên cứu ISCOAT (dù trong mẫu nhỏ 19 bệnh nhân mới bắt đầu điều trị của nghiên cứu năm 2018, yếu tố thời gian đầu chưa đạt ý nghĩa thống kê) [5].
Cuối cùng, phân tích hậu kiểm từ thử nghiệm ARISTOTLE công bố năm 2016 trên bệnh nhân rung nhĩ dùng apixaban so với warfarin đã làm rõ tác động của việc dùng đa thuốc (polypharmacy) [6]. Khi số lượng thuốc dùng kèm tăng lên (đặc biệt ở nhóm dùng từ 9 thuốc trở lên), lợi ích an toàn của apixaban bị giảm sút, tỷ lệ ngưng thuốc nghiên cứu vĩnh viễn cao hơn và các biến chứng chảy máu tiêu hóa xuất hiện nhiều hơn [6].
Lợi ích và giới hạn của bằng chứng hiện tại
Nhìn vào toàn bộ dữ liệu trên, lợi ích rõ ràng nhất của hạt dẻ ngựa đã được chứng minh là giúp giảm triệu chứng và giảm chu vi bắp chân, mắt cá chân sau 8 tuần sử dụng ở người suy tĩnh mạch mạn tính giai đoạn I và II [1]. Các nghiên cứu về thuốc chống đông cũng cung cấp bằng chứng rất mạnh mẽ trên hàng chục nghìn bệnh nhân về việc phối hợp thêm các thuốc có tương tác dược lực học hoặc dược động học sẽ làm tăng đáng kể rủi ro xuất huyết não và xuất huyết tiêu hóa [3].
Tuy nhiên, giới hạn lớn nhất hiện nay là sự thiếu hụt các nghiên cứu lâm sàng trực tiếp khảo sát việc dùng chung viên chiết xuất hạt dẻ ngựa với thuốc kháng vitamin K hoặc thuốc NOAC. Nghiên cứu về hạt dẻ ngựa năm 2004 chỉ là nghiên cứu nhãn mở (không có nhóm giả dược đối chứng mù đôi) và gặp trục trặc kỹ thuật ở phép đo PPG với sai số 30% [1]. Trong khi đó, ở phân tích thử nghiệm ARISTOTLE, dù các nhà khoa học đã xem xét nhóm thuốc làm tăng tác dụng của warfarin và nhóm ức chế CYP3A4/P-gp trên người dùng apixaban, họ vẫn chưa tách biệt được hoàn toàn đâu là tác động của tương tác thuốc, đâu là tác động của bệnh nền đi kèm hay yếu tố ngẫu nhiên [6]. Chính vì khoảng trống dữ liệu này, nguyên tắc an toàn tối đa phải được đặt lên hàng đầu.
Những hiểu lầm thường gặp khi dùng kèm thảo dược, thuốc khác
Hiểu lầm phổ biến nhất là cho rằng sản phẩm có nguồn gốc thảo dược như hạt dẻ ngựa hoặc các thuốc giảm đau thông dụng không kê đơn thì hoàn toàn vô hại, uống chung với thuốc tim mạch không sao. Thực tế, ngay cả paracetamol vốn luôn được xem là thuốc giảm đau đầu tay vì rất ít tương tác thuốc, vẫn được chứng minh có liên quan đến nguy cơ quá liều thuốc chống đông (p = 0,033) và làm tăng chỉ số INR lên trên 6 do nghi ngờ cạnh tranh enzym CYP1A2 tại gan [5]. Do đó, bất kỳ viên uống nào đưa vào cơ thể để xử lý triệu chứng đau mỏi chân cũng có thể trở thành mắt xích gây quá liều chống đông không triệu chứng [5].
Hiểu lầm thứ hai là nghĩ rằng chuyển sang dùng thuốc chống đông thế hệ mới (NOAC) như apixaban, rivaroxaban hay dabigatran thì không còn phải lo lắng về tương tác như khi dùng warfarin. Dữ liệu từ Thụy Điển năm 2021 chứng minh rõ cả ba thuốc NOAC này đều tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng khi gặp các chất có tương tác dược lực học hoặc ức chế CYP3A4/P-gp [2].
Hiểu lầm thứ ba là chỉ cần uống thêm thuốc bảo vệ dạ dày (nhóm ức chế bơm proton - PPI) là sẽ chặn đứng được mọi nguy cơ xuất huyết do tương tác thuốc. Nghiên cứu tại Tây Ban Nha chỉ ra rằng thuốc PPI tuy giúp giảm nguy cơ chảy máu tiêu hóa (OR 0,55) nhưng hoàn toàn không có tác dụng bảo vệ trước nguy cơ chảy máu não (OR 1,18), mà xuất huyết não lại chiếm tới 77,9% số ca nhập viện vì chảy máu nặng trong nghiên cứu đó [3].
Ai nên đặc biệt thận trọng?
Nhóm đầu tiên cần tuyệt đối thận trọng trước khi định dùng thêm hạt dẻ ngựa hay bất kỳ thuốc nào khác là người mới bắt đầu liệu trình chống đông máu. Dữ liệu từ nghiên cứu ISCOAT cho thấy nguy cơ chảy máu cao gấp đôi trong 90 ngày đầu điều trị kháng vitamin K, và nghiên cứu NOAC cũng tập trung theo dõi sát các biến cố ngay trong 6 tháng đầu mới khởi trị [1, 3].
Nhóm thứ hai là người đang trong tình trạng "đa thuốc" (polypharmacy), tức đang phải uống nhiều loại thuốc cùng lúc, đặc biệt là từ 9 loại thuốc trở lên [6]. Nhóm này thường kèm theo nhiều bệnh lý đồng mắc như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), bệnh lý tiêu hóa, suy giảm chức năng thận, thiếu máu, đái tháo đường [6].
Nhóm thứ ba là người cao tuổi, người có tiền sử loét dạ dày, từng phẫu thuật đường tiêu hóa, thường xuyên đầy bụng khó tiêu, từng bị chảy máu trước đó, hoặc đang phải dùng kèm aspirin, prednisone hay thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) [6]. Ngoài ra, những bệnh nhân có chỉ số đông máu INR dao động hoặc tăng cao trên 6 có rủi ro xuất huyết rất lớn (p = 0,002), tuyệt đối không được tự ý nạp thêm các chế phẩm ngoài đơn [5].
Gợi ý áp dụng thực tế để kiểm soát an toàn
Đối với người không dùng thuốc chống đông và chỉ bị suy tĩnh mạch mạn tính nhẹ (giai đoạn I và II), việc sử dụng viên nén chiết xuất hạt dẻ ngựa chuẩn hóa có thể thực hiện theo liều lượng đã được nghiên cứu là 1 viên 50 mg, uống 2 lần mỗi ngày trong đợt 8 tuần dưới sự tư vấn của nhân viên y tế [1].
Ngược lại, đối với người đang uống thuốc chống đông máu (dù là nhóm kháng vitamin K như warfarin hay nhóm NOAC như apixaban, rivaroxaban, dabigatran), nguyên tắc thực tế quan trọng nhất là tinh giản tối đa các thuốc và thực phẩm bổ sung không thật sự thiết yếu để tránh rơi vào tình trạng đa thuốc [1, 6]. Nếu có triệu chứng sưng đau bắp chân hay suy giãn tĩnh mạch, người bệnh cần mang theo toàn bộ vỏ hộp thuốc đang dùng và sản phẩm hạt dẻ ngựa dự kiến mua đến gặp bác sĩ chuyên khoa tim mạch.
Bác sĩ sẽ rà soát xem sản phẩm đó có chứa thành phần ức chế CYP3A4, P-gp, CYP1A2 hay ảnh hưởng đến tiểu cầu và niêm mạc tiêu hóa hay không [1, 3]. Nếu đang dùng thuốc kháng vitamin K, người bệnh cần tuân thủ lịch xét nghiệm máu kiểm tra chỉ số INR định kỳ để phát hiện sớm tình trạng quá liều không triệu chứng trước khi biến cố chảy máu kịp xảy ra [5]. Bên cạnh đó, duy trì lối sống lành mạnh, kê cao chân khi nghỉ ngơi, vận động nhẹ nhàng và ăn uống cân bằng là những biện pháp hỗ trợ an toàn không gây tương tác thuốc.
Tóm lại, thuốc chống đông máu là lá chắn quan trọng giúp phòng ngừa huyết khối và đột quỵ, nhưng cũng rất nhạy cảm với các tương tác từ thuốc và chế phẩm dùng kèm [1, 2]. Dù hạt dẻ ngựa cho thấy hiệu quả và độ dung nạp tốt trên người suy tĩnh mạch thông thường, người đang uống thuốc chống đông không nên tự ý sử dụng để tránh đẩy bản thân vào rủi ro xuất huyết tiêu hóa và xuất huyết não [2, 5]. Mọi quyết định dùng thêm dược liệu hay thuốc giảm đau khi đang điều trị chống đông đều cần có sự thẩm định và theo dõi sát sao của bác sĩ chuyên khoa [2].