Nỗi lo thiếu chất khi dùng thuốc điều trị lâu năm
Nhiều người bệnh đái tháo đường típ 2 sau một thời gian dài uống thuốc thường thắc mắc liệu việc dùng thuốc liên tục có ảnh hưởng đến khả năng hấp thu các chất dinh dưỡng thiết yếu hay không. Trong đó, mối quan ngại phổ biến nhất là tình trạng sụt giảm vi chất dinh dưỡng, đặc biệt là các nhóm vitamin nhóm B.
Câu trả lời ngắn gọn là có: việc điều trị bằng Metformin trong thời gian dài có thể làm giảm khả năng hấp thu vitamin B12 tại ruột, dẫn tới nguy cơ thiếu hụt vi chất này [1]. Dù Metformin là thuốc điều trị ban đầu kinh điển, hiện tượng giảm nồng độ vitamin B12 trong máu khi sử dụng thuốc kéo dài đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu lâm sàng [2], [3].
Vì sao Metformin lại làm giảm hấp thu vitamin B12 tại ruột?
Cơ chế chính xác giải thích hiện tượng sụt giảm này vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, tuy nhiên nguyên nhân chủ yếu bắt nguồn từ sự xáo trộn quá trình hấp thu và chuyển hóa vitamin B12 [4]. Trong điều kiện bình thường, vitamin B12 cần gắn với yếu tố nội tại (IF) do tế bào thành dạ dày tiết ra, sau đó phức hợp này sẽ được hấp thu tại đoạn cuối hồi tràng thông qua thụ thể cubilin nhờ sự hỗ trợ của các ion canxi [4].
Giả thuyết được công nhận rộng rãi nhất hiện nay là Metformin can thiệp trực tiếp vào quá trình hấp thu phụ thuộc canxi của phức hợp yếu tố nội tại - vitamin B12 tại đoạn cuối hồi tràng [4], [1]. Cụ thể, phân tử biguanide tích điện dương của thuốc có thể chiếm chỗ các ion hóa trị hai như canxi tại bề mặt màng ruột, làm gián đoạn thụ thể tiếp nhận vi chất này [5]. Đáng chú ý, hiện tượng ức chế này có thể được đảo ngược khi người bệnh được bổ sung canxi [4], [6].
Ngoài ra, các nhà khoa học cũng đưa ra một số cơ chế bổ sung khác. Thuốc có thể làm thay đổi nhu động ruột non, dẫn tới tình trạng vi khuẩn phát triển quá mức và ức chế sự hấp thu phức hợp vitamin B12 ở hồi tràng xa [4], [6]. Metformin cũng có thể làm biến đổi chuyển hóa và tái hấp thu axit mật, tăng tích tụ vitamin B12 tại gan, giảm tiết yếu tố nội tại tại dạ dày, hoặc tương tác tiêu cực với thụ thể cubilin [4], [6].
Bằng chứng từ các nghiên cứu khoa học
Nguy cơ sụt giảm vitamin B12 do Metformin đã được xác nhận qua hàng loạt nghiên cứu với nhiều quy mô khác nhau:
Một phân tích tổng hợp từ 29 nghiên cứu với tổng cộng 8.089 người tham gia cho thấy những người dùng Metformin có nguy cơ thiếu hụt hoặc không đủ vitamin B12 cao hơn đáng kể so với người không dùng [1]. Các phân tích theo dõi chỉ ra rằng việc tiếp xúc với thuốc gây kém hấp thu vitamin B12 ở khoảng 10% đến 30% người bệnh, và khoảng 30% người có khả năng tiến triển thành thiếu hụt thực sự [1].
Tại Bangladesh, một nghiên cứu cắt ngang công bố năm 2021 tiến hành trên 90 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 dùng Metformin cho thấy có 37,8% người bệnh có nồng độ vitamin B12 dưới mức bình thường (trong đó 6,7% thiếu hụt và 31,1% ở mức ranh giới) [2]. Các tác giả ghi nhận những người có B12 dưới chuẩn đã dùng thuốc lâu năm hơn, có tổng liều tích lũy theo năm cao hơn, đồng thời chỉ số thể tích trung bình hồng cầu (MCV) cũng cao hơn nhóm bình thường [2]. Phân tích tương quan Pearson chỉ ra mối tương quan nghịch rõ rệt giữa nồng độ B12 huyết thanh với thời gian dùng thuốc và tổng liều dùng tích lũy [2].
Tại Ghana, một nghiên cứu quan sát năm 2021 trên 200 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 từ 35 tuổi trở lên điều trị bằng Metformin đã sử dụng chỉ số kết hợp 4cB12 nhạy cảm hơn [7]. Kết quả cho thấy tỷ lệ thiếu hụt vitamin B12 lên tới 40,5%, trong khi tỷ lệ tổn thương thần kinh ngoại biên theo thang đo bảng câu hỏi MNSI-Q là 32,5% và khám thực thể MNSI-PE là 6,5% [7]. Nhóm thiếu vi chất này có nồng độ kháng thể kháng tế bào thành dạ dày (GPA), kháng thể kháng yếu tố nội tại (IFA) và các yếu tố gây viêm cao hơn có ý nghĩa thống kê [7].
Tại Hàn Quốc, một nghiên cứu cắt ngang năm 2019 theo dõi 1.111 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 dùng Metformin tối thiểu 6 tháng, định nghĩa thiếu hụt là B12 huyết thanh dưới 300 pg/mL [8]. Tỷ lệ thiếu hụt ghi nhận được là 22,2% [8]. Sau khi hiệu chỉnh các biến gây nhiễu, cứ mỗi 1 mg Metformin tăng thêm mỗi ngày sẽ làm giảm 0,142 pg/mL vitamin B12 [8]. So với liều dưới 1.000 mg/ngày, tỷ số chênh đã hiệu chỉnh ở nhóm dùng 1.500 đến 2.000 mg/ngày là 3,34 lần, và ở nhóm dùng từ 2.000 mg/ngày trở lên là 8,67 lần [8]. Đáng lưu ý, nhóm có dùng vitamin tổng hợp ít bị thiếu hụt hơn đáng kể với tỷ số chênh chỉ 0,23 [8].
Nghiên cứu cắt ngang tại Mỹ so sánh 1.621 bệnh nhân đái tháo đường (gồm 575 người dùng Metformin và 1.046 người không dùng) cùng 6.867 người không mắc bệnh cho thấy: nhóm đái tháo đường dùng Metformin có tỷ lệ thiếu hụt B12 là 5,8%, cao hơn so với mức 2,4% ở nhóm đái tháo đường không dùng thuốc này và 3,3% ở nhóm khỏe mạnh [5].
Điểm mạnh và mặt hạn chế của các bằng chứng hiện có
Các bằng chứng hiện nay đều thống nhất rằng Metformin tạo ra sự sụt giảm nồng độ vitamin B12 có ý nghĩa thống kê trên nhiều nhóm dân số [1], [3]. Tuy nhiên, các nghiên cứu cũng tồn tại một số hạn chế nhất định. Đa số các dữ liệu đến từ thiết kế nghiên cứu cắt ngang hoặc nghiên cứu quan sát, do đó phản ánh mối tương quan chặt chẽ hơn là trực tiếp can thiệp nguyên nhân - kết quả [2], [7], [8].
Bên cạnh đó, định nghĩa về ngưỡng thiếu hụt vitamin B12 có sự chênh lệch lớn giữa các cơ sở nghiên cứu [7]. Chẳng hạn nghiên cứu tại Hàn Quốc dùng mốc dưới 300 pg/mL [8], trong khi nhiều nơi dùng kết hợp nhiều chỉ số [7]. Một số yếu tố gây nhiễu như thói quen ăn uống khác nhau giữa các nền văn hóa (như việc sử dụng thực phẩm lên men hay chế độ ăn giàu hoặc nghèo canxi) cũng có thể làm biến đổi mức độ thiếu hụt giữa các cộng đồng dân cư [5].
Những hiểu lầm thường gặp của người bệnh
Một hiểu lầm phổ biến là bệnh nhân cho rằng cứ bắt đầu uống Metformin thì nồng độ B12 sẽ lập tức tụt dốc. Trên thực tế, cơ thể người có lượng vitamin B12 dự trữ khá dồi dào, do đó hiện tượng suy giảm thường tiến triển âm thầm theo liều lượng và thời gian tích lũy [2], [6]. Mức liều cao từ 1.500 mg/ngày trở lên mới là yếu tố nguy cơ đáng kể nhất thúc đẩy thiếu hụt [8].
Hiểu lầm thứ hai là nhiều người nhầm lẫn triệu chứng tổn thương thần kinh do thiếu vitamin B12 với biến chứng thần kinh thông thường của bệnh đái tháo đường. Thiếu hụt B12 kéo dài có thể gây tổn hại sợi trục thần kinh, thoái hóa bao myelin, biểu hiện qua tình trạng viêm đa dây thần kinh ngoại biên, khiến bệnh cảnh thần kinh của người bệnh tiểu đường thêm trầm trọng mà dễ bị bỏ sót [2], [3].
Một hiểu lầm khác là cho rằng thiếu vitamin B12 do Metformin là nguyên nhân gây suy giảm nhận thức ở người đái tháo đường. Mặc dù bệnh nhân đái tháo đường thường có suy giảm nhận thức về tốc độ xử lý hay trí nhớ, một nghiên cứu năm 2016 ghi nhận rằng điện thế liên quan sự kiện (ERPs) không có mối tương quan với nồng độ vitamin B12, cho thấy thiếu B12 không phải là nguyên nhân cốt lõi gây suy giảm nhận thức ở nhóm này [6].
Những ai cần đặc biệt thận trọng?
Người dùng Metformin liều cao kéo dài, đặc biệt là những người duy trì liều từ 1.500 mg đến trên 2.000 mg mỗi ngày, cần đặc biệt lưu ý vì nguy cơ thiếu hụt tăng gấp từ 3,34 đến 8,67 lần [8]. Những bệnh nhân có tổng thời gian và tổng lượng gam thuốc sử dụng qua các năm càng lớn thì nồng độ B12 càng thấp [2].
Phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ đang điều trị bằng Metformin cũng cần cẩn trọng, do dữ liệu cho thấy nhóm này có lượng dự trữ B12 toàn phần thấp hơn so với những người dùng insulin [1]. Sự thiếu hụt vi chất này đi kèm hiện tượng tăng homocysteine huyết thanh, một yếu tố nguy cơ tim mạch đã được ghi nhận ở cả người dùng Metformin kéo dài [1], [2], [8].
Ngoài ra, người có các kháng thể tự miễn như kháng thể kháng tế bào thành dạ dày hay kháng thể kháng yếu tố nội tại cũng là đối tượng dễ bị thiếu hụt trầm trọng hơn khi dùng thuốc [7].
Khuyến nghị và cách áp dụng trong đời sống
Người bệnh tuyệt đối không được tự ý dừng hoặc giảm liều thuốc Metformin khi chưa có chỉ định y khoa, bởi thuốc này vẫn là nền tảng kiểm soát đường huyết thiết yếu [2], [3].
Hiện nay, hướng dẫn từ Hiệp hội Huyết học Anh cho biết chưa có lời khuyên dứt khoát về tần suất định kỳ xét nghiệm B12 cho mọi bệnh nhân dùng Metformin, nhưng khuyến cáo nên kiểm tra nồng độ vitamin B12 huyết thanh ngay khi có nghi ngờ lâm sàng [4]. Người bệnh nên chủ động trao đổi với bác sĩ điều trị để được kiểm tra chỉ số B12 nếu có các triệu chứng tê bì tay chân kéo dài [7], [3].
Về chế độ dinh dưỡng, vitamin B12 là vi chất tan trong nước và có nguồn gốc chủ yếu từ đạm động vật [2]. Người bệnh nên duy trì khẩu phần ăn đủ dưỡng chất, kết hợp các thực phẩm giàu canxi vì bổ sung canxi có thể giúp đảo ngược quá trình ức chế hấp thu phức hợp B12 ở hồi tràng [4], [6]. Việc sử dụng thêm viên uống bổ sung vitamin tổng hợp cũng cho thấy khả năng bảo vệ, giúp giảm đáng kể nguy cơ thiếu hụt B12 ở bệnh nhân dùng Metformin [8]. Mọi can thiệp dùng thêm chế phẩm vi chất hoặc canxi cần tham khảo ý kiến chuyên môn của bác sĩ.
Dùng Metformin dài ngày đi kèm nguy cơ suy giảm hấp thu vitamin B12 tại ruột non theo cơ chế phụ thuộc canxi và phụ thuộc liều dùng. Tuy nhiên, người bệnh hoàn toàn có thể kiểm soát tốt nguy cơ này thông qua việc theo dõi y tế định kỳ và điều chỉnh dinh dưỡng hợp lý mà không làm gián đoạn hiệu quả kiểm soát đường huyết.
