Xét nghiệm gen BRCA1 và BRCA2 có ý nghĩa gì trong phòng ngừa ung thư di truyền?

Khi người thân trong gia đình mắc ung thư vú hoặc buồng trứng, nhiều người thường lo lắng bản thân cũng mang mầm bệnh di truyền. Xét nghiệm gen BRCA1 và BRCA2 hiện được nhắc đến nhiều, nhưng không ít người vẫn băn khoăn liệu phương pháp này có thực sự giúp ngăn chặn ung thư từ sớm.

Câu trả lời là xét nghiệm gen BRCA1 và BRCA2 có vai trò quan trọng giúp đánh giá chính xác nguy cơ ung thư di truyền ^[1]. Việc phát hiện sớm các đột biến gen này giúp người mang gen và bác sĩ chủ động lập kế hoạch tầm soát tăng cường, dùng thuốc phòng ngừa hoặc can thiệp phẫu thuật để giảm thiểu nguy cơ phát bệnh ^[2]. Đây cũng là công cụ hữu ích giúp định hướng phác đồ điều trị đích cho những bệnh nhân đã mắc bệnh ^[3].

Gen BRCA1, BRCA2 và cơ chế di truyền ung thư

Ung thư vú hiện là một trong những bệnh ác tính phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn cầu, chiếm tới 25% tổng số ca chẩn đoán ung thư ở nữ giới ^[4]. Nguyên nhân gây bệnh có sự góp mặt của các rối loạn lâm sàng, béo phì, bệnh gan và đặc biệt là yếu tố di truyền ^[4]. Có tới 15% bệnh nhân mắc ung thư vú xâm lấn có ít nhất một người thân bậc một là nữ giới (mẹ, chị em gái hoặc con gái) cũng mắc căn bệnh này ^[3].

Hai gen nhạy cảm chính với ung thư vú và buồng trứng được xác định là BRCA1 và BRCA2 ^[3]. Trong cộng đồng nói chung, tỷ lệ người mang đột biến hai gen này chỉ khoảng 0,2%, tức là cứ 500 người thì có 1 người mang gen lỗi, dù con số này có sự khác biệt lớn tùy theo từng quốc gia ^[5]. Ở một số nhóm dân số đặc thù như người Do Thái Ashkenazi, tỷ lệ mang các đột biến sáng lập (founder mutations) cụ thể trên gen BRCA1 và BRCA2 lên tới 3% ^[6].

Các đột biến gây bệnh trên gen BRCA1 và BRCA2 di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường ^[5]. Điều này có nghĩa là nếu cha hoặc mẹ, anh chị em ruột mang đột biến gen, xác suất một người con hoặc người thân bậc một thừa hưởng gen lỗi đó là 50% ^[5]. Đột biến tại hai gen này đóng góp vào khoảng 5% tổng số ca ung thư vú nói chung ^[4]. Trong nhóm các gia đình có tiền sử ung thư vú, đột biến BRCA1 và BRCA2 giải thích tới 25% số ca bệnh gia đình ^[4] và chiếm khoảng 30% ở các gia đình có nguy cơ cao ^[3].

Khi gen bị đột biến, cấu trúc và chức năng bảo vệ cơ thể của chúng bị suy giảm nghiêm trọng ^[4]. Chẳng hạn, một đột biến làm cắt cụt các vùng chức năng của gen BRCA2 sẽ khiến mức độ biểu hiện thông tin di truyền (mRNA) và lượng protein BRCA2 tạo ra bị sụt giảm đáng kể so với người không mang đột biến ^[4]. Tại khối u của người mang đột biến BRCA1, tế bào ung thư cũng mang những đặc điểm bệnh học riêng biệt như độ mô học cao và tốc độ tăng sinh tế bào mạnh, dễ dẫn đến tiên lượng xấu hơn ^[7].

Các nghiên cứu khoa học nói gì về xét nghiệm BRCA?

Trong hai thập kỷ qua, đã có hơn một triệu người được thực hiện xét nghiệm tìm đột biến gen BRCA1 và BRCA2 ^[3]. Các công trình nghiên cứu trên thế giới đã liên tục làm rõ tỷ lệ lưu hành gen bệnh cũng như cải tiến phương pháp xét nghiệm để phục vụ người bệnh tốt hơn.

Một nghiên cứu công bố năm 2019 tại Thổ Nhĩ Kỳ đã đánh giá tỷ lệ đột biến gen BRCA1 và BRCA2 trên 129 bệnh nhân ung thư vú được chọn ngẫu nhiên, không phụ thuộc vào tiền sử gia đình ^[1]. Nhóm nghiên cứu lấy mẫu ADN từ bạch cầu máu và sử dụng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) để phân tích ^[1]. Kết quả phát hiện 18 trên 129 bệnh nhân (chiếm 14%) mang các biến thể gây bệnh ^[1]. Trong số 18 người này, có 7 người (39%) mang đột biến ở gen BRCA1 và 11 người (61%) mang đột biến ở gen BRCA2 ^[1]. Đáng chú ý, có tới 10 trên 11 biến thể ở gen BRCA2 (90%) là các đột biến mới chưa từng được ghi nhận trước đó, với 40% trong số biến thể mới này được xác định là có hại ^[1]. Nghiên cứu chỉ ra hạn chế là hiện vẫn còn ít thông tin về đột biến BRCA trong dân số chung, do đó việc sàng lọc và tư vấn di truyền là rất cần thiết ^[1].

Một nghiên cứu khác công bố năm 2018 đã tiến hành sàng lọc gen BRCA1 và BRCA2 bằng phương pháp giải trình tự thế hệ mới cho 300 cá nhân ^[4]. Các nhà khoa học đã phát hiện một đột biến mới có tên c.849dupT trên gen BRCA2 ở một nữ bệnh nhân ung thư vú và những người anh em trai khỏe mạnh của cô ^[4]. Các xét nghiệm chuyên sâu trong phòng thí nghiệm xác nhận đột biến này làm giảm biểu hiện protein BRCA2 và có mối liên hệ chặt chẽ với bệnh ung thư vú gia đình qua phân tích phả hệ ^[4]. Từ kết quả này, các chuyên gia tư vấn di truyền khuyến cáo những người mang đột biến trong gia đình cần tầm soát định kỳ cả ung thư vú, ung thư buồng trứng và ung thư tuyến tiền liệt ^[4].

Về mặt công nghệ, trước đây việc xét nghiệm chủ yếu dựa vào phương pháp giải trình tự Sanger truyền thống tốn nhiều công sức ^[8]. Một nghiên cứu năm 2015 đã thử nghiệm chiến lược sàng lọc hiệu quả hơn bằng công nghệ giải trình tự thế hệ mới (NGS) trên 210 bệnh nhân ung thư vú và/hoặc ung thư buồng trứng di truyền ^[8]. Các nhà khoa học xác nhận độ chính xác của phương pháp mới trên 115 mẫu bệnh phẩm đã biết trước đột biến, kết quả nhận diện đúng toàn bộ các đột biến gây bệnh mà không tạo ra báo động giả ^[8]. Sau đó, họ tiếp tục áp dụng kỹ thuật này cho 95 bệnh nhân chưa rõ đặc điểm gen và phát hiện tổng cộng 74 biến thể khác nhau trên toàn bộ 210 bệnh nhân ^[8]. Nghiên cứu khẳng định công nghệ NGS đã sẵn sàng thay thế phương pháp cổ điển để tầm soát toàn diện hơn cho người có nguy cơ ^[8].

Tuy nhiên, việc nghiên cứu gen vẫn có những giới hạn nhất định. Một báo cáo năm 2019 trên nhóm bệnh nhân ung thư vú tại Bahrain sử dụng công nghệ NGS cũng xác nhận tính hữu ích của phương pháp này trong việc tìm đột biến rải rác khắp gen BRCA1 và BRCA2 ^[6]. Dù vậy, nhóm tác giả thẳng thắn chỉ ra hạn chế lớn của nghiên cứu là cỡ mẫu nhỏ do giới hạn ngân sách và chỉ thực hiện tại một cơ sở duy nhất ^[6].

Lợi ích và giới hạn của bằng chứng di truyền

Lợi ích lớn nhất của xét nghiệm gen BRCA1 và BRCA2 là cung cấp cơ sở khoa học cho y học cá nhân hóa ^[3]. Kết quả xét nghiệm giúp xác định những ai đủ điều kiện tham gia các chương trình tầm soát chuyên sâu, áp dụng biện pháp phòng ngừa, hoặc lựa chọn thuốc điều trị đích phù hợp ^[3]. Đồng thời, nếu xác định được các "đột biến sáng lập" đặc trưng ở từng vùng địa lý hay sắc tộc, ngành y tế có thể thiết kế các gói xét nghiệm tập trung vào đúng vị trí gen đó ^[6]. Cách làm này giúp việc sàng lọc cho nhóm nguy cơ cao diễn ra nhanh hơn, chi phí rẻ hơn và dễ tiếp cận hơn mà không cần giải trình tự toàn bộ gen ^[6].

Mặc dù vậy, xét nghiệm hai gen này không giải quyết được mọi câu hỏi về ung thư di truyền. Ở cấp độ phân tử, các nhà khoa học đôi khi bắt gặp những biến thể trình tự gen chưa rõ mức độ gây bệnh (uncertain variants), gây nhiều phức tạp cho việc đánh giá nguy cơ thực sự của người bệnh ^[3].

Hơn nữa, quy trình xét nghiệm chỉ tập trung vào BRCA1 và BRCA2 sẽ bỏ sót các yếu tố di truyền khác ^[6]. Thực tế, đột biến gây bệnh ở BRCA1 và BRCA2 chỉ giải thích được khoảng 15% nguy cơ tương đối của ung thư vú gia đình ^[3]. Y học đã ghi nhận nhiều gen khác cũng làm tăng tính nhạy cảm với ung thư vú dù xuất hiện với tần suất và độ thâm nhập thấp hơn, bao gồm ATM, TP53, CHEK2, PTEN, STK11, PALB2, BRIP1 và nhóm gen RAD51 ^[6]. Cần có thêm nhiều nghiên cứu sâu hơn để làm rõ phổ đột biến của các gen này trong cộng đồng ^[6].

Hiểu lầm thường gặp: Đột biến BRCA chỉ ảnh hưởng phụ nữ

Một quan niệm sai lầm rất phổ biến là cho rằng gen BRCA1 và BRCA2 chỉ gây bệnh ung thư vú và buồng trứng ở phụ nữ. Thực tế, đột biến hai gen này đóng vai trò then chốt gây ung thư vú gia đình ở cả nam giới và nữ giới ^[1]. Dù ung thư vú ở nam giới khá hiếm gặp, chỉ chiếm khoảng 1% tổng số ca ung thư vú, nhưng tỷ lệ mắc mới ở phái mạnh đang tăng lên khoảng 1,1% mỗi năm ^[4].

Không dừng lại ở đó, Hội chứng ung thư vú và buồng trứng di truyền (HBOC) liên quan đến BRCA1 và BRCA2 còn làm tăng nguy cơ mắc hàng loạt bệnh ác tính khác như ung thư tuyến tiền liệt, ung thư tuyến tụy và ung thư hắc tố da (melanoma) ^[5]. Nam giới hoàn toàn đối mặt với các nguy cơ ung thư liên quan đến gen BRCA giống như phụ nữ ^[5].

Tuy nhiên, hầu hết thông tin truyền thông hiện nay đều hướng tới phụ nữ vì phái nữ có sẵn các phương pháp phẫu thuật giảm nguy cơ hiệu quả cho vùng ngực và buồng trứng ^[5]. Một nghiên cứu công bố năm 2022 đã khảo sát trực tuyến 125 nam giới có độ tuổi trung bình khoảng 58,5 tuổi để tìm hiểu động lực khiến họ đi xét nghiệm gen BRCA1/2 ^[5]. Kết quả cho thấy ý định đi xét nghiệm của nam giới gắn liền với sự tự tin vào khả năng hành động, nhận thức về nguy cơ bệnh và đặc biệt là việc họ đã có con cái ^[5]. Trong khi đó, tuổi tác hay tiền sử gia đình lại không tạo ra mối liên hệ có ý nghĩa thống kê với ý định xét nghiệm của phái mạnh ^[5].

Ai nên xét nghiệm và cần thận trọng điều gì?

Theo các khuyến cáo y khoa, việc sàng lọc đột biến BRCA1 và BRCA2 được chỉ định cho những nhóm đối tượng cụ thể sau ^[7]:

• Phụ nữ được chẩn đoán mắc ung thư vú khi còn trẻ tuổi (khởi phát sớm dưới 50 tuổi) ^[3].
• Phụ nữ mắc ung thư vú ở cả hai bên ^[7].
• Người có tiền sử gia đình mắc cả ung thư vú và ung thư buồng trứng, hoặc có nhiều thành viên trong gia đình cùng mắc bệnh (bao gồm cả nam giới mắc ung thư vú) ^[7].
• Người thuộc nhóm dân tộc có nguy cơ cao như gốc Do Thái Ashkenazi ^[7].

Khi quyết định bước vào quy trình xét nghiệm, cả người bệnh và người thân đều cần sự thận trọng lớn về mặt tâm lý ^[2]. Quy trình chuẩn thường bắt đầu bằng việc xét nghiệm máu của người đã mắc ung thư trong gia đình (xét nghiệm chẩn đoán) để tìm ra chính xác đột biến gen của dòng họ đó ^[2]. Sau khi xác định được thủ phạm, những người thân khỏe mạnh mới được làm xét nghiệm dự đoán xem mình có mang đúng đột biến đó hay không ^[2].

Đối với người khỏe mạnh muốn làm xét nghiệm dự đoán, quy trình khuyến cáo bắt buộc phải có sự tư vấn di truyền đầy đủ ít nhất 2 buổi, xen giữa là khoảng thời gian "lắng đọng" tối thiểu 1 tháng để suy nghĩ kỹ lưỡng ^[2]. Ngay cả những bệnh nhân đã mắc ung thư khi cho máu làm xét nghiệm cũng cần được hỗ trợ tâm lý nhiều hơn, bởi họ dễ rơi vào cảm giác nặng nề khi biết bệnh của mình có nguồn gốc di truyền và có thể đã truyền sang cho con cháu ^[2]. Ngoài ra, ở những bệnh nhân đang điều trị, bác sĩ cũng phải thận trọng tính đến khả năng đột biến BRCA2 gây ra tình trạng kháng thuốc ^[4].

Các biện pháp can thiệp và phòng ngừa thực tế

Nếu kết quả xét nghiệm khẳng định một người khỏe mạnh mang đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2, người đó không nên hoảng loạn mà cần phối hợp với bác sĩ chuyên khoa. Hiện có 4 hướng quản lý chính cho người lành mang gen bệnh: tầm soát phát hiện sớm, thay đổi lối sống, dùng thuốc phòng ngừa (hóa dự phòng) và phẫu thuật dự phòng ^[2].

Về tầm soát phát hiện sớm, chụp cộng hưởng từ (MRI) tuyến vú có độ nhạy cao hơn chụp nhũ ảnh (X-quang tuyến vú) trong việc phát hiện khối u ác tính ở người mang đột biến BRCA ^[7]. Hội nghị Đồng thuận Quốc tế về Nguy cơ, Di truyền và Quản lý Nguy cơ Ung thư Vú đã khuyến cáo người mang đột biến BRCA nên kết hợp cả chụp nhũ ảnh và chụp MRI, thực hiện luân phiên định kỳ mỗi 6 tháng một lần ^[7]. Bên cạnh đó, người mang gen lỗi cũng cần khám sàng lọc định kỳ ung thư buồng trứng và ung thư tuyến tiền liệt (ở nam giới) ^[4].

Về sử dụng thuốc, phương pháp hóa dự phòng có thể được cân nhắc như một phần của chương trình quản lý rủi ro tổng thể ^[7]. Chẳng hạn, việc sử dụng thuốc tamoxifen ở những bệnh nhân ung thư vú mang đột biến BRCA đã được chứng minh giúp làm giảm đáng kể tỷ lệ phát triển ung thư sang bên vú đối diện ^[7].

Về can thiệp ngoại khoa, phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú dự phòng hiện là biện pháp can thiệp hiệu quả nhất cho người mang đột biến BRCA1 và BRCA2, giúp giảm tới 90% nguy cơ phát triển ung thư vú ^[7]. Tuy nhiên, đây là một thủ thuật xâm lấn cao, có thể để lại những tác dụng phụ về thể chất và gây tổn thương tâm lý nặng nề ^[7]. Vì vậy, người mang gen cần thảo luận kỹ với bác sĩ chuyên khoa để cân nhắc lợi ích và rủi ro trước khi lựa chọn.

Xét nghiệm gen BRCA1 và BRCA2 là bước tiến lớn giúp nhận diện sớm nguy cơ ung thư di truyền ở cả hai giới ^[1]. Thay vì lo lắng mơ hồ, những người có tiền sử gia đình mắc bệnh nên chủ động tìm đến các cơ sở y tế uy tín để được tư vấn di truyền bài bản ^[1]. Việc hiểu đúng kết quả gen và tuân thủ lịch tầm soát, can thiệp theo hướng dẫn của bác sĩ chuyên khoa sẽ giúp bạn bảo vệ sức khỏe bản thân và gia đình một cách khoa học nhất ^[2].