Nhiều người bệnh tiểu đường có thói quen tìm kiếm các loại thảo dược tự nhiên để uống kèm thuốc tây với hy vọng kiểm soát đường huyết tốt hơn hoặc tự điều trị các bệnh vặt. Goldenseal (cây hải cẩu vàng) thường được truyền tai nhau nhờ chứa hoạt chất berberine cùng khả năng kháng khuẩn tự nhiên. Thế nhưng, việc kết hợp thảo dược này với đơn thuốc điều trị hàng ngày liệu có thực sự an toàn?
Câu trả lời ngắn gọn là không nên tự ý kết hợp. Người bệnh tiểu đường dùng goldenseal đối mặt với nguy cơ tương tác thuốc rất phức tạp: thảo dược này vừa có thể gây biến động hiệu quả của thuốc, vừa làm tăng nồng độ một số thuốc trong máu dẫn đến hạ đường huyết quá mức, lại vừa có thể làm giảm khả năng hấp thu của một số thuốc tiểu đường phổ biến khác như metformin [1], [2], [3], [4].
Tác động kép gây rối loạn đường huyết
Goldenseal (tên khoa học Hydrastis canadensis) là cây thân thảo lâu năm có nguồn gốc từ miền đông Bắc Mỹ, thường được người dân tự dùng để trị nhiễm trùng hô hấp và rối loạn tiêu hóa [3], [4]. Thành phần chủ đạo tạo nên dược tính của goldenseal là các alkaloid nhóm isoquinoline, đứng đầu là berberine, (-)-beta-hydrastine và một lượng nhỏ hydrastinine [3]. Trong đó, berberine vốn là hoạt chất được dùng phổ biến tại các nước châu Á để hỗ trợ điều trị tiểu đường, tăng huyết áp và mỡ máu cao [5].
Bản thân hoạt chất berberine trong goldenseal có khả năng trực tiếp làm hạ đường huyết thông qua việc ức chế kênh kali phụ thuộc điện thế trên màng tế bào beta tuyến tụy, từ đó thúc đẩy tiết insulin [1]. Cơ chế này vốn chỉ hoạt động khi đường huyết đang ở mức cao nên nếu dùng berberine đơn lẻ thì thường không gây hạ đường huyết quá mức [1]. Tuy nhiên, bức tranh hoàn toàn thay đổi khi người bệnh uống toàn bộ chiết xuất goldenseal cùng với các thuốc điều trị đái tháo đường như nhóm kích thích tiết insulin (sulfonylurea, glinide) hay metformin [1], [4].
Các hợp chất trong goldenseal chứa cấu trúc vòng methylenedioxyphenyl [3]. Cấu trúc này hoạt động như một chốt chặn, làm bất hoạt hệ thống enzyme cytochrome P450 (CYP) tại gan và ruột — vốn là "nhà máy" phân hủy thuốc của cơ thể [2], [3]. Khi hệ thống phân hủy thuốc bị đình trệ, các thuốc hạ đường huyết chuyển hóa qua hệ enzyme này (như các thuốc chuyển hóa qua CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4) sẽ bị tích tụ lại trong máu, làm tăng vọt nguy cơ hạ đường huyết quá mức [1], [3], [6]. Ngược lại, với thuốc metformin, goldenseal lại đóng sập các "cổng vận chuyển" tại ruột, khiến thuốc không đi vào máu được và làm mất tác dụng kiểm soát đường huyết [4].
Nghiên cứu khoa học nói gì về berberine và goldenseal?
Tác động hạ đường huyết trực tiếp của hoạt chất chính berberine đã được chứng minh qua một tổng quan hệ thống và phân tích gộp công bố năm 2022 [1]. Nhóm nghiên cứu đã rà soát 8 cơ sở dữ liệu quốc tế và Trung Quốc tính đến tháng 11/2021, phân tích 37 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với tổng cộng 3.048 bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 [1]. Kết quả cho thấy berberine giúp giảm có ý nghĩa thống kê cả 3 chỉ số: đường huyết lúc đói giảm trung bình 0,82 mmol/L, chỉ số HbA1c giảm 0,63% và đường huyết 2 giờ sau ăn giảm 1,16 mmol/L [1]. Mức độ giảm này phụ thuộc vào mức đường huyết và HbA1c ban đầu của người bệnh [1].
Về nguy cơ làm giảm tác dụng thuốc tiểu đường, một nghiên cứu năm 2023 đã làm rõ hiện tượng goldenseal cản trở hấp thu metformin [4]. Trước đó, dữ liệu lâm sàng trên người ghi nhận việc uống goldenseal làm giảm 27% nồng độ đỉnh trong máu (Cmax) và giảm 23% tổng lượng thuốc tiếp xúc (AUC) của metformin, dù thời gian bán thải và độ thanh thải qua thận không đổi [4]. Để tìm nguyên nhân, các nhà khoa học đã thử nghiệm trên tế bào HEK293 và trên mô hình chuột uống hoặc tiêm tĩnh mạch metformin [4]. Kết quả cho thấy chiết xuất goldenseal ức chế mạnh các protein vận chuyển hấp thu tại ruột gồm OCT3 (IC50 là 4,9 microM), PMAT (13,1 microM) và THTR2 (5,8 microM) [4]. Trên chuột, chiết xuất goldenseal làm giảm 31% nồng độ đỉnh của metformin đường uống (tương đương mức giảm 25% của thuốc ức chế OCT là imatinib), nhưng không ảnh hưởng đến metformin tiêm tĩnh mạch [4]. Đáng chú ý, nếu chỉ dùng riêng lẻ berberine hoặc (-)-beta-hydrastine thì hiện tượng giảm hấp thu này không xảy ra trên chuột [4].
Về nguy cơ làm tích tụ thuốc do ức chế enzyme chuyển hóa, một nghiên cứu năm 2023 kết hợp thử nghiệm trong ống nghiệm, trên cơ thể sống và mô hình máy tính đã đánh giá tương tác giữa goldenseal và thuốc đối chứng midazolam (chất nền của enzyme CYP3A) [2]. Ở người trưởng thành khỏe mạnh, việc uống goldenseal cả liều cấp tính (1 liều 3 g) lẫn liều mạn tính (1 g x 3 lần/ngày trong 6 ngày) đều làm tăng 40-60% tổng lượng thuốc và nồng độ đỉnh của midazolam trong máu, trong khi thời gian bán thải tăng không đáng kể (tối đa 23%) [2]. Mô hình tính toán dự đoán chính xác trong biên độ 20% và chỉ ra rằng hoạt chất (-)-beta-hydrastine chính là thủ phạm chủ yếu gây ức chế phụ thuộc thời gian đối với enzyme CYP3A ngay tại ruột (với chỉ số KI là 8,48 microM và kinact là 0,041 phút-1, mạnh hơn nhiều so với mức trên 250 microM của berberine) [2]. Một đánh giá lâm sàng khác năm 2022 cũng xác nhận goldenseal làm tăng khoảng 40% lượng midazolam trong máu người và ví tác động kéo dài này tại ruột tương tự như hiệu ứng của nước bưởi chùm [7].
Ở cấp độ tế bào gan người, các nghiên cứu năm 2020 chỉ ra rằng chiết xuất goldenseal ức chế hàng loạt enzyme quan trọng là CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4/5 và CYP2E1 [3], [6]. Cụ thể, chiết xuất chứa nồng độ ngang nhau (khoảng 17 mM) của hydrastine và berberine làm ức chế CYP2D6, CYP2C9 và CYP3A4 với giá trị IC50 lần lượt là 0,66%, 0,98% và 0,18% [6]. Với CYP2E1, các hoạt chất canadine, berberine và hydrastine gây ức chế mạnh với chỉ số Ki từ 18 microM (berberine) xuống tới 2,8 microM (hydrastine) [6]. Riêng tại microsome gan người, (-)-beta-hydrastine ức chế phụ thuộc thời gian với CYP2C9 (KI = 49 microM), CYP2D6 (KI > 250 microM) và CYP3A4/5 (KI = 28 microM), còn berberine ức chế mạnh CYP2D6 (KI = 2,7 microM) và CYP3A4/5 (KI = 14,8 microM) [3].
Không dừng lại ở đó, một nghiên cứu năm 2012 trên chuột đực C57BL/6 (8 tuần tuổi) uống berberine suốt 14 ngày ở các mức liều 0, 10, 30, 100 và 300 mg/kg mỗi ngày đã chứng minh tác động phụ thuộc liều lượng [5]. Ba mức liều thấp không làm thay đổi biểu hiện gen tại gan, nhưng ở liều cao nhất (300 mg/kg), mRNA của enzyme Cyp3a11 và Cyp3a25 giảm lần lượt 67,6% và 87,4%, hoạt tính enzyme Cyp3a11 giảm 67,9% và Cyp2d22 giảm 32,4%, trong khi mRNA của Cyp1a2 lại tăng 43,2% [5].
Cảnh báo độc tính ngoài mục tiêu của dược liệu
Bên cạnh rủi ro tương tác thuốc hạ đường huyết, việc lạm dụng goldenseal hoặc hoạt chất berberine liều cao còn tiềm ẩn độc tính trên tế bào gan [8]. Một nghiên cứu cơ chế công bố năm 2021 cho biết liều uống tối đa thường được gợi ý ở người của berberine cho bệnh tiểu đường hoặc suy tim là 2.000 mg mỗi ngày [8]. Dù sinh khả dụng đường uống của berberine rất thấp (chỉ 0,68%), một số thuốc dùng kèm có thể làm tăng khả năng hấp thu của nó vào máu [8].
Các dữ liệu lâm sàng cho thấy nồng độ berberine trong huyết tương người có thể đạt 0,39 mg/L (tương đương 1,2 microM) sau một liều uống 300 mg, hoặc đạt 0,3 mg/L (0,9 microM) sau 8 tuần uống liều 1.200-2.000 mg mỗi ngày [8]. Trong khi đó, thử nghiệm trên tế bào gan ghi nhận độc tính làm tổn thương DNA của berberine bắt đầu xuất hiện rõ ở nồng độ 3,125 microM — một ngưỡng khá gần với nồng độ thực tế trong máu người dùng [8]. Đáng lưu ý, tổn thương DNA cũng xuất hiện khi thử nghiệm các sản phẩm goldenseal thương mại, và mức độ hư hại DNA tỷ lệ thuận chặt chẽ với hàm lượng berberine có trong sản phẩm (hệ số tương quan lên tới 0,98) do hoạt chất này can thiệp vào enzyme topoisomerase [8].
Ngoài ra, nghiên cứu năm 2022 cũng phát hiện chiết xuất goldenseal ức chế khá mạnh các kênh vận chuyển OAT1 và OAT3 ở màng đáy tế bào ống lượn gần của thận với chỉ số IC50 từ 4 đến 10 microM [7]. Dù các chất trong thảo dược phải vượt qua rào cản chuyển hóa bước một ở ruột và gan mới tới được thận, đây vẫn là yếu tố cần lưu tâm khi dùng chung với các thuốc thải trừ qua thận [7].
Những hiểu lầm thường gặp khi dùng thảo dược
Hiểu lầm phổ biến nhất của người bệnh tiểu đường là đánh đồng tác dụng của viên uống berberine tinh khiết với các sản phẩm chiết xuất goldenseal toàn phần. Thực tế, hai nghiên cứu năm 2022 và 2023 đều khẳng định chiết xuất goldenseal toàn phần ức chế các kênh vận chuyển thuốc mạnh hơn hẳn so với từng hoạt chất berberine, (-)-beta-hydrastine hay hydrastinine đứng riêng lẻ [4], [7]. Điều này chứng tỏ trong cây goldenseal còn có các hợp chất chưa được định danh khác hoặc có sự hiệp đồng tác dụng giữa các chất gây cản trở hấp thu thuốc tây [4], [7].
Hiểu lầm thứ hai là cho rằng chỉ cần uống thảo dược cách xa giờ uống thuốc tây vài tiếng là tránh được tương tác. Nghiên cứu đã chỉ ra các alkaloid trong goldenseal ức chế enzyme CYP3A theo cơ chế phụ thuộc thời gian, tạo ra phức hợp trung gian làm bất hoạt enzyme kéo dài tương tự như nước bưởi chùm [2], [3], [7], [6]. Thậm chí chỉ một liều duy nhất 3 g goldenseal cũng đủ làm tăng 40-60% nồng độ thuốc chuyển hóa qua CYP3A trong máu [2]. Do đó, việc uống giãn cách giờ trong ngày không xóa bỏ được rủi ro tương tác thuốc.
Ai nên đặc biệt thận trọng?
Nhóm đầu tiên cần tránh tự ý dùng goldenseal là bệnh nhân tiểu đường đang điều trị bằng thuốc uống, đặc biệt là người dùng metformin hoặc các thuốc kích thích tiết insulin như nhóm sulfonylurea, glinide và các thuốc chuyển hóa qua hệ enzyme CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4, CYP2D6 [1], [3], [4], [6]. Với nhóm dùng thuốc tiết insulin hoặc thuốc chuyển hóa qua gan, việc ức chế enzyme phân hủy thuốc cộng với tác dụng hạ đường của berberine có thể đẩy người bệnh vào cơn hạ đường huyết cấp tính [1], [2], [3]. Ngược lại, người đang dùng metformin nếu uống kèm goldenseal sẽ bị giảm khoảng 1/4 lượng thuốc vào máu, khiến đường huyết tăng cao mất kiểm soát [4].
Nhóm thứ hai là những người đang phải dùng phối hợp nhiều loại thuốc điều trị bệnh lý nền khác ngoài tiểu đường, hoặc người có chức năng gan, thận suy giảm [8], [7], [6]. Do goldenseal làm biến đổi hoạt tính của hàng loạt enzyme gan và kênh vận chuyển tại ruột, thận, đồng thời tiềm ẩn nguy cơ gây độc tế bào gan ở liều cao, việc tự ý bổ sung thảo dược này có thể làm đảo lộn toàn bộ phác đồ điều trị của bác sĩ [8], [4], [7].
Lưu ý thực tế để kiểm soát đường huyết an toàn
Trong đời sống hàng ngày, người bệnh tiểu đường tuyệt đối không tự ý mua các thực phẩm chức năng, viên nang hay trà thảo dược chứa chiết xuất goldenseal để uống kèm đơn thuốc điều trị [2], [4]. Khi bị cảm cúm, nhiễm trùng hô hấp hay rối loạn tiêu hóa nhẹ, thay vì tự dùng các chế phẩm chứa goldenseal theo truyền miệng, người bệnh nên đến khám để được kê đơn thuốc không tương tác với thuốc tiểu đường đang dùng [4].
Trường hợp người bệnh muốn tìm hiểu việc bổ sung hoạt chất berberine để hỗ trợ kiểm soát đường huyết, cần trao đổi trực tiếp với bác sĩ nội tiết đang theo dõi cho mình [1], [8]. Bác sĩ sẽ cân nhắc dựa trên mức đường huyết nền, chỉ số HbA1c, các loại thuốc đang uống để quyết định có nên dùng hay không, tuyệt đối không tự ý dùng liều cao kéo dài để tránh nguy cơ độc tính tích lũy và tương tác thuốc [1], [8], [5]. Song song đó, nền tảng cốt lõi và an toàn nhất để ổn định đường huyết vẫn là duy trì chế độ ăn cân bằng, hạn chế đường tinh luyện, uống đủ nước và tập thể dục đều đặn.
Tóm lại, dù chứa hoạt chất berberine có lợi cho đường huyết, cây goldenseal toàn phần lại là một tác nhân gây tương tác thuốc rất mạnh tại cả ruột và gan [1], [2], [4]. Việc dùng chung thảo dược này với thuốc tiểu đường có thể dẫn đến hai thái cực nguy hiểm: hoặc làm mất tác dụng của metformin, hoặc làm tích tụ thuốc gây hạ đường huyết quá mức [2], [3], [4]. Người bệnh cần luôn tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi đưa bất kỳ loại thảo dược nào vào thói quen sinh hoạt hàng ngày.