Thiếu máu do thiếu sắt là một trong những rối loạn dinh dưỡng phổ biến nhất trên toàn cầu, đặc biệt hay gặp ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và trẻ nhỏ [1], [2]. Khi đối mặt với tình trạng hoa mắt, chóng mặt hay mệt mỏi kéo dài, đa số người bệnh thường được chỉ định uống bổ sung viên sắt đều đặn mỗi ngày. Tuy nhiên, không ít người sau vài ngày uống thuốc đã phải bỏ cuộc vì chứng táo bón, buồn nôn, đau bụng âm ỉ hoặc nhận thấy chỉ số máu cải thiện rất chậm dù đã uống rất chăm chỉ [1], [3].

Câu trả lời từ các bằng chứng khoa học mới nhất cho thấy: Việc uống sắt cách nhật (uống cách ngày, ngắt quãng liều) hoàn toàn có thể giúp cơ thể hấp thu lượng sắt tốt hơn hoặc tương đương so với việc uống dồn dập hàng ngày, đồng thời làm giảm đáng kể các phản ứng phụ khó chịu trên đường tiêu hóa [4], [5], [3]. Bí mật đằng sau nghịch lý “uống ít hơn nhưng hấp thu hiệu quả hơn” này nằm ở một loại hormone điều hòa sắt nội sinh có tên gọi là hepcidin [4], [1].

Cơ chế sinh học: Hepcidin - "người gác cổng" khóa đường hấp thu sắt

Để hiểu vì sao uống sắt liên tục mỗi ngày đôi khi lại phản tác dụng, trước hết cần hiểu về hepcidin. Đây là hormone do gan tiết ra, đóng vai trò như một người gác cổng điều hòa cân bằng nội môi sắt trong cơ thể [4], [1]. Khi cơ thể nhận vào một lượng sắt lớn qua đường tiêu hóa, gan sẽ lập tức phản ứng bằng cách kích thích gia tăng nồng độ hepcidin trong huyết thanh nhằm ngăn chặn tình trạng quá tải sắt [4], [1], [6].

Nồng độ hepcidin huyết thanh tăng vọt sau khi uống sắt sẽ tạo ra hiệu ứng "khóa van" niêm mạc ruột non [4], [6]. Tình trạng tăng hepcidin cấp tính này kéo dài suốt 24 giờ sau thời điểm dùng thuốc [4], [1]. Nếu người bệnh tiếp tục uống một viên sắt khác vào cùng khung giờ của ngày hôm sau, lúc này nồng độ hepcidin trong máu vẫn đang ở ngưỡng rất cao, khiến tỷ lệ hấp thu sắt từ liều tiếp theo bị suy giảm nghiêm trọng [4], [1], [6].

Nghiên cứu sinh học cho thấy nồng độ hepcidin chỉ bắt đầu hạ nhiệt và trở lại mức nền bình thường sau khoảng 48 giờ [1]. Do đó, việc áp dụng khoảng cách 48 giờ giữa hai lần uống thuốc (tức uống cách ngày) sẽ mở lại "cánh cổng" niêm mạc ruột, giúp cơ thể sẵn sàng đón nhận và hấp thu tối đa lượng sắt của liều kế tiếp [4], [1]. Ngược lại, nếu uống dồn dập, lượng sắt dư thừa không được hấp thu sẽ trôi xuống đại tràng, trở thành tác nhân gây kích ứng đường ruột, làm mất cân bằng hệ vi sinh vật và dẫn tới táo bón, đau bụng [1].

Các thử nghiệm lâm sàng chuyên sâu: Nghiên cứu nói gì?

Hiệu quả của việc bổ sung sắt cách nhật đã được kiểm chứng rõ nét qua hàng loạt thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trên nhiều nhóm đối tượng khác nhau trong thập kỷ qua.

Trước hết là thử nghiệm lâm sàng bước ngoặt vào năm 2015 trên 54 phụ nữ trẻ không bị thiếu máu nhưng thiếu hụt lượng sắt dự trữ (ferritin huyết tương dưới hoặc bằng 20 mcg/L) [6]. Nghiên cứu tiến hành đánh giá các liều sắt gắn đồng vị bền gồm 40, 60, 80, 160 và 240 mg được dùng vào 8 giờ sáng lúc đói [6]. Kết quả ghi nhận ở các liều từ 60 mg trở lên, sau 24 giờ nồng độ hepcidin huyết thanh tăng vọt rõ rệt (p < 0,01) và làm giảm tỷ lệ phần trăm hấp thu sắt (fractional iron absorption - FIA) của liều kế tiếp từ 35% đến 45% (p < 0,01) [6]. Khi tăng liều sắt lên gấp 6 lần (từ 40 mg lên 240 mg), tổng lượng sắt thực tế hấp thu chỉ tăng khiêm tốn gấp 3 lần (từ 6,7 mg lên 18,1 mg) [6]. Trong một nhánh thử nghiệm dùng 3 liều 60 mg trong 24 giờ, tổng lượng sắt hấp thu từ 3 liều không cao hơn có ý nghĩa so với chỉ uống 2 liều buổi sáng [6].

Tiếp nối hướng đi này, một nghiên cứu chéo công bố năm 2019 đã trực tiếp đánh giá trên 19 phụ nữ bị thiếu máu thiếu sắt thực sự (IDA, trung vị hemoglobin 11,5 mg/dL, ferritin huyết thanh trung bình 10 mg/L) [4]. Nhóm phụ nữ này được cho uống sắt sulfate gắn đồng vị bền liều 100 mg hoặc 200 mg vào 8 giờ sáng ở các ngày thứ 2, 3 (uống liên tiếp) và ngày thứ 5 (uống cách nhật) [4]. Kết quả chỉ ra nồng độ hepcidin huyết thanh ở ngày thứ 3 cao hơn hẳn so với ngày 2 (p < 0,001) và ngày 5 (p < 0,01) [4]. Quan trọng nhất, tỷ lệ phần trăm hấp thu sắt (FIA) ở ngày uống cách nhật (ngày 5) và ngày đầu tiên (ngày 2) cao hơn từ 40% đến 50% so với ngày uống liên tiếp (ngày 3) với p < 0,001 [4]. Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa giữa hai mức liều 100 mg và 200 mg không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê (p = 0,105) [4].

Để đánh giá hiệu quả lâu dài ở quy mô lớn, một thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng giả dược tại Thụy Sĩ công bố năm 2023 đã theo dõi 150 phụ nữ bị suy kiệt sắt (ferritin dưới hoặc bằng 30 mcg/L) [3]. Nhóm nghiên cứu chia 150 phụ nữ làm hai: một nhóm uống 100 mg sắt mỗi ngày trong 90 ngày rồi uống giả dược trong 90 ngày tiếp theo; nhóm còn lại uống 100 mg sắt cách ngày luân phiên với giả dược kéo dài trong 180 ngày (tổng liều sắt đưa vào cơ thể ở cả hai nhóm là hoàn toàn bằng nhau) [3].

Kết quả sau thời gian can thiệp cho thấy: nồng độ ferritin huyết thanh trung vị đạt mức tương đương giữa nhóm uống hàng ngày và nhóm cách ngày (43,8 mcg/L so với 44,8 mcg/L, p = 0,98) [3]. Tuy nhiên, tỷ lệ mắc tác dụng phụ đường tiêu hóa vào những ngày uống sắt ở nhóm hàng ngày cao hơn nhóm cách ngày (tỷ số hiện mắc dọc LPR là 1,56; khoảng tin cậy 95%: 1,38-1,77; p < 0,0001) [3]. Nồng độ hepcidin trung vị ở nhóm uống hàng ngày cũng cao hơn đáng kể so với nhóm cách ngày (3,0 nM so với 1,9 nM, p < 0,0001) [3]. Sau 6 tháng theo dõi, tỷ lệ tái phát thiếu sắt ở nhóm uống cách ngày chỉ là 3,0%, thấp hơn rất nhiều so với mức 11,4% ở nhóm uống hàng ngày (p = 0,049) [3].

Không chỉ ở phụ nữ, một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên năm 2025 thực hiện trên 40 bệnh nhi mắc thiếu máu thiếu sắt (từ 6 tháng đến 10 tuổi) cũng cho thấy kết quả tương đồng [2]. Bệnh nhi được chia làm hai nhóm: uống sắt hai lần mỗi ngày hoặc uống cách ngày [2]. Sau 30 ngày, nhóm trẻ uống cách ngày ghi nhận sự gia tăng hemoglobin vượt trội (p = 0,002), nồng độ hepcidin huyết thanh giảm thấp hơn (p = 0,01) và chỉ có 20% trẻ gặp phản ứng phụ tiêu hóa (p = 0,01), từ đó giúp cải thiện mức độ tuân thủ điều trị [2].

Bên cạnh đó, các đánh giá tổng quan năm 2020 và 2022 cũng chỉ ra rằng việc uống 60 mg sắt cách nhật trong 28 ngày làm tăng đáng kể cả tỷ lệ và lượng sắt hấp thu tuyệt đối so với uống hàng ngày trong 14 ngày [5], [1]. Ở liều cao hơn, uống 200 mg sắt cách ngày mang lại tổng lượng hấp thu gấp đôi so với liều 100 mg uống hàng ngày [5]. Ở nhóm vận động viên chạy bền có mức dự trữ sắt thấp (ferritin dưới 50 mcg/L), cả hai phác đồ đều nâng ferritin lên khoảng 60%, nhưng phác đồ cách ngày ghi nhận mức độ khó chịu đường ruột thấp hơn hẳn [5].

Lợi ích rõ ràng và những giới hạn của bằng chứng

Việc chuyển từ thói quen uống sắt hàng ngày sang uống cách ngày mang lại ba lợi ích thực tiễn không thể phủ nhận:

Thứ nhất, tối ưu hóa tỷ lệ hấp thu nhờ tránh được đỉnh cao kìm hãm của hepcidin [4], [1]. Cơ thể không phải tiếp nhận sắt trong tình trạng "cửa đóng rèm cài", từ đó tránh lãng phí vi chất [4], [6].

Thứ hai, giảm thiểu áp lực kích ứng lên niêm mạc tiêu hóa [1], [3]. Khi phần lớn lượng sắt đưa vào được hấp thu qua tá tràng, lượng sắt tự do tồn đọng để đi xuống ruột già sẽ giảm đi đáng kể [1], [3]. Điều này giải quyết tận gốc nguyên nhân gây táo bón, buồn nôn, ợ chua hay cồn cào ruột gan [1], [3].

Thứ ba, nâng cao tỷ lệ tuân thủ điều trị dài hạn [5], [2]. Uống thuốc êm dịu, không bị hành hạ bởi tác dụng phụ là yếu tố then chốt giúp người bệnh kiên trì theo đuổi liệu trình nhiều tháng để lấp đầy kho dự trữ sắt [5], [3].

Dẫu vậy, phương pháp này cũng có những giới hạn nhất định cần được nhìn nhận khách quan. Hầu hết các thử nghiệm lâm sàng đối chứng bằng kỹ thuật đồng vị bền được thực hiện trên nhóm phụ nữ trẻ, người bị thiếu sắt mức độ nhẹ tới trung bình hoặc thiếu máu nhẹ [4], [1], [3]. Đối với những ca bệnh thiếu máu thiếu sắt mức độ nặng, khi cơ thể cần tăng nhanh nồng độ hemoglobin trong thời gian cực ngắn, phác đồ cách nhật nếu giữ nguyên mức liều đơn có thể kéo dài thời gian điều trị hơn [4], [1]. Trong trường hợp muốn đạt tốc độ phục hồi hemoglobin tương đương, phác đồ cách ngày đòi hỏi phải tăng gấp đôi liều lượng của mỗi lần uống [4], [1].

Những hiểu lầm thường gặp khi uống viên sắt

Nhiều người bệnh vẫn giữ các quan niệm truyền thống sai lầm khiến việc bổ sung sắt vừa tốn kém lại kém hiệu quả:

Uống càng nhiều, liều càng cao thì càng nhanh khỏi thiếu máu: Thực tế khoa học chỉ ra cơ thể người có cơ chế tự bảo vệ rất chặt chẽ [6], [7]. Khi nâng liều sắt từ 40 mg lên 240 mg (tăng gấp 6 lần), lượng sắt thực tế được hấp thu chỉ tăng lên khoảng gần 3 lần [6]. Việc uống liều quá cao chỉ khiến hepcidin tăng vọt và lượng sắt dư thừa gây viêm ruột, độc tính oxy hóa [1], [7].

Chia nhỏ liều uống nhiều lần trong ngày sẽ dễ hấp thu hơn: Một số phác đồ cũ khuyến cáo chia 150-200 mg sắt thành 2-3 lần uống trong ngày [1]. Tuy nhiên, các nghiên cứu năm 2015 và 2020 đã chứng minh việc uống sắt buổi sáng kích hoạt hepcidin tăng cao, khiến liều sắt uống vào buổi chiều hoặc tối cùng ngày hầu như không thể hấp thu thêm được bao nhiêu [1], [6]. Chia nhỏ liều chỉ làm ruột bị kích ứng nhiều lần hơn mà không làm tăng tổng lượng hấp thu [1], [6].

Uống vào bất kỳ lúc nào trong ngày cũng như nhau: Nồng độ hepcidin trong cơ thể có nhịp sinh học tự nhiên, thường tăng dần về chiều tối [5], [1]. Uống sắt vào buổi chiều hoặc tối sẽ gặp trở ngại kép từ cả nhịp sinh học hepcidin lẫn tác động từ thức ăn trong ngày, làm giảm đáng kể hiệu suất hấp thu vi chất [5], [1], [7].

Ai nên thận trọng khi áp dụng phác đồ uống sắt cách nhật?

Mặc dù uống sắt cách ngày mở ra giải pháp tối ưu cho phần lớn các trường hợp thiếu hụt sắt, một số nhóm đối tượng cần đặc biệt thận trọng và phải có sự theo dõi sát sao của bác sĩ chuyên khoa:

  • Phụ nữ mang thai bị thiếu máu thiếu sắt nặng: Trong các tháng cuối thai kỳ, nhu cầu tạo máu cho thai nhi tăng vọt, việc áp dụng phác đồ cách ngày cần được tính toán liều lượng chuẩn xác để không làm chậm trễ tiến trình nâng hemoglobin [4], [1].
  • Người mắc các bệnh lý viêm ruột mạn tính, loét dạ dày tá tràng tiến triển: Dù uống cách ngày giảm kích ứng, lượng sắt vô cơ vẫn có thể kích thích niêm mạc đường tiêu hóa đang tổn thương [1], [7].
  • Vận động viên trong giai đoạn tập luyện cường độ cao: Tập luyện thể lực nặng liên tục cũng là yếu tố thúc đẩy hepcidin tăng cao độc lập với việc uống sắt [7]. Một nghiên cứu năm 2017 cho thấy chỉ sau 3 ngày tập sức bền liên tục kèm uống 24 mg sắt đã khiến hepcidin huyết thanh tăng vọt [7]. Do đó, thời điểm dùng sắt ở nhóm này cần được tính toán dựa trên lịch tập [5], [7].

Người có các bệnh lý nền mạn tính hoặc đang sử dụng đồng thời nhiều loại thuốc trị bệnh tuyệt đối không nên tự ý thay đổi phác đồ bổ sung sắt nếu chưa tham vấn ý kiến chuyên môn từ bác sĩ.

Hướng dẫn áp dụng thực tế: Uống sắt đúng cách và chuẩn khoa học

Để khai thác tối đa lợi ích từ cơ chế sinh học của hepcidin và các nghiên cứu khoa học, người bệnh có thể áp dụng các nguyên tắc bổ sung sau:

Về tần suất và liều lượng: Đối với người trưởng thành bị thiếu sắt hoặc thiếu máu nhẹ, phác đồ tối ưu được các chuyên gia đề xuất là uống 60 mg đến 120 mg sắt nguyên tố (dưới dạng muối sắt vô cơ như ferrous sulfate) uống cách ngày (ví dụ: uống vào sáng thứ Hai, thứ Tư, thứ Sáu, Chủ nhật) [1]. Nếu có chỉ định cần phục hồi nhanh hemoglobin, có thể tham khảo bác sĩ việc dùng liều gấp đôi liều mục tiêu hàng ngày nhưng vẫn uống cách ngày [4], [1].

Về thời điểm trong ngày: Luôn ưu tiên uống vào một lần duy nhất vào buổi sáng, tránh chia nhỏ liều sang buổi chiều hoặc tối [1], [6]. Nghiên cứu chỉ ra tỷ lệ hấp thu khi uống lúc đói dao động khoảng 8,5%, nhưng nếu uống cùng thức ăn thì tỷ lệ này sụt giảm xuống chỉ còn 2,3% [7]. Tuy nhiên, với người có dạ dày quá nhạy cảm, có thể uống sau bữa ăn nhẹ.

Sự kết hợp tăng cường: Nên phối hợp viên sắt cùng với vitamin C (axit ascorbic) vào buổi sáng để tối ưu hóa khả năng hấp thu của muối sắt qua niêm mạc ruột non [1]. Tuyệt đối tránh uống sắt cùng với các chất ức chế hấp thu trong cùng một thời điểm.

Bổ sung sắt cách nhật là một bước tiến khoa học quan trọng giúp thay đổi tư duy dùng thuốc: không phải cứ uống dồn dập, uống liên tục là mang lại hiệu quả tốt nhất. Nắm vững nhịp sinh học của hormone hepcidin và lắng nghe cơ thể sẽ giúp người bệnh giải quyết triệt để tình trạng thiếu máu do thiếu sắt một cách êm dịu, an toàn và bền vững nhất [4], [1], [3].