Cam đắng có tương tác nguy hiểm với thuốc tây giống bưởi chùm?

Nỗi lo tương tác thuốc từ các loại quả có múi

Bưởi chùm từ lâu đã trở thành "khắc tinh" nổi tiếng của rất nhiều đơn thuốc tây, từ thuốc hạ mỡ máu, thuốc điều trị tim mạch cho đến các thuốc ức chế miễn dịch. Chỉ cần một ly nước ép bưởi chùm, nồng độ của nhiều loại dược phẩm dùng theo đường uống có thể bị đẩy lên mức mất an toàn ^[1]. Tác động này đã khiến không ít người tiêu dùng hình thành tâm lý e ngại chung với các loại quả cùng họ cam chanh, đặc biệt là cam đắng.

Cam đắng, tên khoa học là Citrus aurantium, vốn là loài thực vật họ Rutaceae được sử dụng phổ biến trong y học cổ truyền lẫn các sản phẩm thương mại hiện đại ^[2], ^[3]. Chiết xuất cam đắng xuất hiện dày đặc trong các sản phẩm hỗ trợ giảm cân, thực phẩm bổ sung tăng cường năng lượng và cải thiện hiệu suất thể thao ^[2]. Chính sự phổ biến này đặt ra dấu hỏi lớn: Liệu dùng cam đắng có làm ức chế men gan CYP3A4 và dẫn đến nguy cơ ngộ độc thuốc tây nghiêm trọng giống như bưởi chùm hay không?

Các phân tích phân tử và thử nghiệm lâm sàng chuyên sâu đã làm sáng tỏ mối liên hệ này. Trái ngược với lo ngại phổ biến, các chiết xuất cam đắng chuẩn hóa không tạo ra nguy cơ ức chế men CYP3A4 tương tự như bưởi chùm, bởi hàm lượng các hợp chất gây cản trở chuyển hóa trong cam đắng ở mức rất thấp hoặc hoàn toàn vắng mặt ^[2], ^[4].

Cơ chế bưởi chùm làm tăng nồng độ thuốc qua CYP3A4

Để hiểu rõ vì sao cam đắng bị nghi ngờ, trước hết cần nhìn vào bản chất của "hiệu ứng bưởi chùm". Khi chúng ta uống thuốc qua đường tiêu hóa, phần lớn các hoạt chất phải chịu sự chuyển hóa bước một tại gan và ruột trước khi đi vào tuần hoàn chung. Enzyme cytochrome P450 3A4, thường được viết tắt là CYP3A4, là một trong những enzyme quan trọng nhất tham gia vào quá trình phân giải và thanh thải hơn một nửa số lượng thuốc điều trị hiện nay ^[2], ^[1].

Nước ép bưởi chùm có khả năng làm biến đổi sâu sắc quá trình chuyển hóa này thông qua việc ức chế mạnh mẽ hệ thống enzyme CYP3A4 nằm ở thành ruột ^[1]. Khi enzyme này bị bất hoạt, lượng thuốc bị phá hủy giảm đi rõ rệt, dẫn tới việc thuốc được hấp thu ồ ạt vào máu. Sự thay đổi đột ngột về sinh khả dụng và tích tụ thuốc trong cơ thể có thể gây ra những biến cố đe dọa trực tiếp đến tính mạng người bệnh ^[2], ^[5]. Điều đáng lo ngại là chỉ cần uống một ly nước ép bưởi chùm cũng có thể kích hoạt tương tác thuốc kéo dài trong nhiều ngày liên tục ^[1].

Các nhà khoa học xác định thủ phạm chính đứng sau hiện tượng tương tác nguy hại này ở bưởi chùm là nhóm hợp chất furanocoumarin ^[2]. Cụ thể hơn, các chất bergapten, bergamottin và 6',7'-dihydroxybergamottin (viết tắt là DHB) là những thành phần chủ chốt gây ức chế men ^[2]. Trong số đó, bergamottin và DHB đóng vai trò then chốt nhất đối với những tương tác thuốc bất lợi ^[2]. Nghiên cứu trong phòng thí nghiệm chứng minh furanocoumarin từ nước ép bưởi chùm vừa ức chế cạnh tranh, vừa ức chế dựa trên cơ chế bất thuận nghịch đối với enzyme CYP3A4, đặc biệt là các cấu trúc dimer có hoạt tính ức chế mạnh hơn monomer ^[6].

Hàm lượng hoạt chất trong cam đắng khác biệt ra sao?

Furanocoumarin không chỉ có trong bưởi chùm mà còn hiện diện trong nước ép và quả của các loài chi Citrus khác, bao gồm cả loài cam đắng Citrus aurantium ^[2]. Tuy nhiên, thành phần furanocoumarin chủ yếu trong cam đắng là bergapten chứ không phải bergamottin hay DHB ^[2]. Điều này đặt ra yêu cầu kiểm tra định lượng xem nồng độ các chất này trong chế phẩm cam đắng có đủ để gây hại hay không ^[2].

Một nghiên cứu công bố năm 2014 đã sử dụng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ để kiểm tra hàm lượng furanocoumarin của 4 loại chiết xuất cam đắng chuẩn hóa mang tên thương mại Advantra Z ^[2]. Kết quả phân tích xác định rằng tổng hàm lượng furanocoumarin trong mỗi loại chiết xuất của cả 4 mẫu đều ở mức dưới 20 microgam trên một gam chiết xuất (dưới 20 mcg/g) ^[2]. Lượng chất này quá nhỏ, không đủ để tạo ra ảnh hưởng đáng kể lên quá trình chuyển hóa các loại thuốc nhạy cảm ở người tại mức liều dùng thông thường ^[2], ^[4].

Chính vì các chiết xuất cam đắng chứa p-synephrine hầu như không có furanocoumarin, chúng được kết luận là không gây ra các tương tác thuốc bất lợi như bưởi chùm và trên thực tế chưa ghi nhận tương tác nguy hiểm có ý nghĩa nào ^[4]. Các chuyên gia cũng nhấn mạnh không thể tùy tiện đồng nhất hay ngoại suy tác động từ nước ép trái cây nói chung sang các dạng chiết xuất cam đắng chuẩn hóa và hoạt chất p-synephrine ^[4].

Ngoài furanocoumarin, các flavonoid tự nhiên như naringin và hesperidin cũng phân bố rộng rãi trong các loài thuộc chi Citrus ^[4]. Nhóm flavonoid này sở hữu nhiều đặc tính sinh học quý giá như chống oxy hóa, chống viêm, bảo vệ gan, sinh nhiệt và hỗ trợ phân giải lipid ^[4]. Mặc dù furanocoumarin là nguyên nhân chính gây ức chế cytochrome P450, các flavonoid cũng được xem là một yếu tố phụ đóng góp vào quá trình này ^[4]. Tuy nhiên, hàm lượng flavonoid trong nước ép cam đắng Citrus aurantium chỉ bằng khoảng một phần năm so với hàm lượng flavonoid trong nước ép bưởi chùm ^[4].

Thử nghiệm lâm sàng kiểm chứng men gan trên cơ thể người

Để đánh giá chính xác tác động thực tế trên cơ thể sống, một thử nghiệm lâm sàng thực hiện năm 2004 đã theo dõi ảnh hưởng của việc bổ sung thảo dược dài ngày lên kiểu hình chuyển hóa của hệ enzyme cytochrome P450 ở người ^[7]. Thử nghiệm được tiến hành trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh gồm 6 nam và 6 nữ ^[7].

Những người tham gia được chia ngẫu nhiên để uống chiết xuất cam đắng Citrus aurantium, cúc gai Echinacea purpurea, kế sữa hoặc cây cọ lùn trong vòng 28 ngày ^[7]. Giữa mỗi giai đoạn sử dụng chất bổ sung, một khoảng thời gian đào thải kéo dài 30 ngày được áp dụng cho từng người để đảm bảo kết quả không bị chồng chéo ^[7]. Để đo lường chính xác, nhóm nghiên cứu đã sử dụng phương pháp dùng "cocktail" thuốc thử: người tham gia được uống midazolam và caffeine, sau đó 24 giờ tiếp tục uống chlorzoxazone và debrisoquin ^[7]. Tỷ lệ chuyển hóa trước và sau khi bổ sung được xác định riêng biệt cho từng enzyme: CYP3A4 đo bằng tỷ lệ 1-hydroxymidazolam/midazolam trong huyết thanh sau 1 giờ; CYP1A2 qua tỷ lệ paraxanthine/caffeine sau 6 giờ; CYP2E1 qua tỷ lệ 6-hydroxychlorzoxazone/chlorzoxazone sau 2 giờ; và CYP2D6 qua tỷ lệ thu hồi debrisoquin trong nước tiểu sau 8 giờ ^[7].

Kết quả so sánh tỷ lệ kiểu hình chuyển hóa trước và sau 28 ngày bổ sung cam đắng cho thấy sản phẩm này không gây ra bất kỳ thay đổi có ý nghĩa thống kê nào đối với hoạt tính của các enzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 cũng như CYP3A4 ^[7]. Phân tích hóa thực vật trong nghiên cứu này cũng xác nhận chiết xuất cam đắng hoàn toàn không chứa chất ức chế CYP3A4 nguy hiểm là 6',7'-dihydroxybergamottin ^[7]. Nhóm nghiên cứu kết luận các chế phẩm bổ sung chứa chiết xuất cam đắng đặt ra nguy cơ tối thiểu đối với các tương tác thảo dược - thuốc tây qua trung gian enzyme CYP ở người ^[7].

Nghiên cứu tiền lâm sàng: Cảm ứng nhẹ chứ không phải ức chế

Bên cạnh các thử nghiệm lâm sàng, những dữ liệu thực nghiệm về quả cam đắng non dùng trong y học cổ truyền (còn gọi là chỉ xác - Fructus aurantii) cũng đem lại góc nhìn khoa học đáng chú ý ^[3]. Trong y học cổ truyền, quả non phơi khô của Citrus aurantium thường được chỉ định làm thuốc tiêu đờm, kiện tỳ kích thích tiêu hóa ^[3].

Một nghiên cứu công bố năm 2018 đã đánh giá tác động của vị thuốc này lên 3 enzyme chuyển hóa ^[3]. Nghiên cứu tiến hành cho chuột uống chỉ xác liên tục trong vòng 7 ngày, sau đó đo lường mức độ biểu hiện protein, biểu hiện mRNA và hoạt tính enzyme của CYP1A2, CYP3A4 và CYP2E1 bằng các kỹ thuật Western Blot, RT-PCR và phương pháp cocktail ^[3]. Đồng thời, các nhà khoa học cũng nuôi cấy tế bào gan HepG2 trong huyết thanh chuột đã dùng thuốc suốt 24 giờ ^[3].

Kết quả trên chuột cho thấy, so với nhóm đối chứng, protein và mRNA của CYP1A2 và CYP3A4 đều được cảm ứng tăng lên đáng kể, tương ứng với việc gia tăng hoạt tính của các enzyme này; trong khi đó CYP2E1 có tăng biểu hiện protein nhưng mRNA và hoạt tính enzyme không đổi ^[3]. Trên mô hình tế bào gan HepG2, mRNA của CYP1A2 và CYP3A4 cũng được điều hòa tăng lên có ý nghĩa thống kê ^[3]. Nhóm tác giả kết luận rằng cam đắng có thể đóng vai trò là một chất cảm ứng nhẹ đối với CYP1A2 và CYP3A4, chứ không ức chế ^[3].

Một nghiên cứu khác vào năm 2017 cũng chỉ ra chiết xuất cồn từ quả cam đắng non khô có chứa naringin và narirutin đã gây cảm ứng biểu hiện của CYP3A4 và P-glycoprotein trong dòng tế bào LS180 thông qua việc kích hoạt thụ thể pregnane X (PXR) ^[4]. Tuy nhiên, nghiên cứu nuôi cấy tế bào này không nêu rõ lượng nguyên liệu cần thiết để tạo ra hiệu ứng cảm ứng, do đó không thể ngoại suy trực tiếp kết quả này sang hành vi tiêu thụ chiết xuất cam đắng ở con người ^[4]. Hiệu ứng cảm ứng men (nếu xảy ra) về bản chất sinh học hoàn toàn trái ngược với cơ chế ức chế làm ứ đọng thuốc của bưởi chùm, dù về lý thuyết việc cảm ứng enzyme có thể làm thuốc bị đào thải nhanh hơn thay vì làm tăng nồng độ thuốc quá mức.

Những hiểu lầm phổ biến và đối tượng cần thận trọng

Một trong những sai lầm phổ biến nhất của người tiêu dùng là đánh đồng toàn bộ các loại quả có múi cùng một họ với bưởi chùm. Trên thực tế, các loại cam thông thường hay chanh không hề gây ra hiệu ứng tương tác ức chế nguy hại như bưởi chùm ^[1]. Một số loại quả khác như lựu, khế, banpeiyu, hassaku hay kim quất mới là những loại quả ghi nhận khả năng ức chế hoạt tính của enzyme cytochrome P450 ^[1]. Màu sắc của quả bưởi cũng là một hiểu lầm thường gặp: bưởi có màu chứa ít furanocoumarin hơn bưởi trắng, nhưng không có sự khác biệt về khả năng gây tương tác dược động học bất lợi với thuốc ^[1].

Dù các chiết xuất cam đắng chuẩn hóa cho thấy độ an toàn cao đối với hệ men CYP3A4 ^[2], ^[7], người dùng vẫn không nên chủ quan. Những đối tượng sau đây cần đặc biệt thận trọng:

• Bệnh nhân đang sử dụng các loại thuốc điều trị có khoảng điều trị hẹp hoặc chuyển hóa chủ yếu qua gan, thận.
• Người lớn tuổi hoặc trẻ nhỏ: Đây là nhóm đối tượng có chức năng chuyển hóa nhạy cảm, thường có thói quen dùng nước ép trái cây để uống thuốc hoặc hỗ trợ điều trị ^[5]. Tương tác giữa flavonoid, furanocoumarin với hệ enzyme CYP450, glycoprotein P và chuỗi polypeptide vận chuyển anion hữu cơ (OATP) có thể gây biến đổi sinh khả dụng ngoài ý muốn ^[5].
• Người đang dùng các bài thuốc cổ truyền hoặc sản phẩm thảo dược không rõ nguồn gốc: Các tương tác bất lợi hoàn toàn có thể xảy ra từ các thành phần furanocoumarin và hoạt chất phối hợp trong thảo dược chưa chuẩn hóa ^[6].

Áp dụng an toàn trong đời sống hằng ngày

Để sử dụng các thực phẩm bổ sung hoặc dược liệu an toàn mà không phải lo lắng về tương tác bất lợi, người tiêu dùng nên tuân thủ các nguyên tắc khoa học cơ bản sau:

• Lựa chọn sản phẩm có nguồn gốc chuẩn hóa: Khi sử dụng thực phẩm chức năng hỗ trợ giảm cân hay tăng năng lượng chứa cam đắng, nên chọn các sản phẩm công bố rõ ràng về tiêu chuẩn chiết xuất, đảm bảo các chỉ số furanocoumarin đã được kiểm định ở ngưỡng an toàn ^[2].
• Không dùng nước ép trái cây để uống thuốc tây: Nước lọc đun sôi để nguội luôn là lựa chọn an toàn tuyệt đối nhất để uống thuốc. Việc dùng nước ép bưởi hay các loại nước quả khác để nuốt thuốc có thể tạo ra tương tác không lường trước với các enzyme và kênh vận chuyển thuốc tại niêm mạc ruột ^[5], ^[1].
• Duy trì khoảng cách an toàn: Nếu sử dụng các sản phẩm bổ sung thảo dược hoặc vị thuốc y học cổ truyền chứa cam đắng, nên uống cách xa thời điểm dùng thuốc tây ít nhất từ 2 đến 3 giờ nhằm giảm thiểu tối đa các khả năng cạnh tranh hấp thu cơ học tại đường tiêu hóa.
• Luôn tham vấn chuyên môn: Khi được kê đơn các loại thuốc điều trị bệnh mạn tính, hãy chủ động thông báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ về tất cả các sản phẩm bổ sung thảo dược, trà thảo mộc bạn đang dùng mỗi ngày.

Như vậy, nỗi lo cam đắng gây tương tác nguy hiểm giống bưởi chùm là không có căn cứ xác đáng đối với các chiết xuất chuẩn hóa. Tuy nhiên, thái độ thận trọng, sử dụng đúng liều lượng khuyến cáo và luôn tham khảo ý kiến nhân viên y tế vẫn là chìa khóa then chốt để bảo vệ sức khỏe khi dùng bất kỳ loại dược phẩm nào.