Người bệnh ung thư điều trị hóa chất thời gian dài hay gặp tình trạng thuốc mất dần tác dụng. Nhiều gia đình truyền tai nhau dùng thảo dược Hán phòng kỷ để hỗ trợ cơ thể đáp ứng thuốc tốt hơn. Liệu dược liệu này có thực sự giúp tế bào khối u nhạy cảm trở lại với hóa chất?
Câu trả lời ngắn gọn là hoạt chất chiết xuất từ Hán phòng kỷ có khả năng đảo ngược tình trạng kháng thuốc hóa trị trên các mô hình phòng thí nghiệm và động vật [1]. Hoạt chất tetrandrine lấy từ thảo dược Hán phòng kỷ (tên khoa học Stephania tetrandra) đang được thử nghiệm lâm sàng về khả năng khắc phục tính kháng đa thuốc [2]. Tuy nhiên, đây là hoạt chất tinh khiết dùng trong nghiên cứu y khoa, không phải bài thuốc sắc uống thông thường tại nhà.
Rào cản lớn trong hóa trị và cơ chế tự vệ của khối u
Ung thư là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn cầu [2]. Trong thực hành lâm sàng, nhiều thuốc hóa trị gây tác dụng phụ cao và vấp phải tình trạng kháng đa thuốc (MDR) [2]. Khối u hình thành khả năng kháng hóa chất là rào cản lớn làm giảm hiệu quả điều trị ở nhiều loại ung thư khác nhau [2].
Nguyên nhân hàng đầu gây kháng đa thuốc là sự xuất hiện quá mức của các protein vận chuyển thuốc nằm trên màng tế bào ung thư [2]. Các yếu tố chính bao gồm P-glycoprotein (viết tắt là P-gp, còn gọi là MDR1 hoặc ABCB1), protein MRP1 (ABCC1), MRP2 và protein kháng thuốc ung thư vú BCRP (ABCG2) [2]. Trong số đó, P-gp đóng vai trò như một chiếc bơm đẩy thuốc ra khỏi tế bào [3]. Khi hóa chất đi vào tiêu diệt khối u, chiếc bơm P-gp lập tức tống thuốc ra ngoài làm giảm nồng độ thuốc bên trong tế bào [1].
Để giải quyết vấn đề này, giới khoa học tìm kiếm các chất tự nhiên như flavonoid, alkaloid, terpenoid, coumarin từ thực vật, sinh vật biển và vi sinh vật làm chất điều biến kháng thuốc [2]. Hoạt chất tetrandrine thuộc nhóm alkaloid bisbenzylisoquinoline chiết xuất từ cây Hán phòng kỷ nổi lên như một ứng viên tiềm năng [2].
Cơ chế chính của tetrandrine là ức chế chiếc bơm P-gp trên màng tế bào khối u [1]. Hoạt chất này ngăn cản quá trình bơm tống thuốc ra ngoài, giúp tăng lượng thuốc hóa trị tích tụ bên trong tế bào kháng thuốc [1]. Ngoài ra, tetrandrine còn làm giảm độ linh động của màng lipid tế bào tùy theo nồng độ và điều chỉnh mức độ biểu hiện của P-gp ở các loại ung thư khác nhau [4][5]. Bên cạnh tác động lên P-gp, hoạt chất này còn điều hòa nhiều phân tử tín hiệu như kinase chu kỳ tế bào, đường truyền tín hiệu RAS, protein ức chế khối u, quá trình tự thực (autophagy), beta-catenin, caspase, thụ thể gây chết tế bào và ức chế tạo mạch máu mới [4].
Các nghiên cứu tiền lâm sàng nói gì?
Nhiều công trình nghiên cứu trên tế bào (in vitro) và trên động vật (in vivo) đã đo lường cụ thể hiệu quả của tetrandrine. Một nghiên cứu công bố năm 2002 đánh giá tác động của tetrandrine trên dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến vú người kháng thuốc MCF-7/adr và mô hình chuột mang khối u này [5]. Các nhà khoa học dùng xét nghiệm MTT đo độc tính tế bào và theo dõi quá trình hấp thu, bơm đẩy thuốc doxorubicin cùng chất Fura-2 [5]. Kết quả cho thấy ở nồng độ 2,5 micromol/l, tetrandrine làm tăng độc tính của thuốc doxorubicin đối với tế bào ung thư, giúp đảo ngược tình trạng kháng thuốc gấp 20,4 lần [5]. Trên chuột mang khối u MCF-7/adr, việc dùng kết hợp tetrandrine giúp tăng tác dụng chống khối u của doxorubicin mà không làm tăng độc tính một cách đáng kể [5].
Một nghiên cứu khác năm 2003 thực hiện trên dòng tế bào bệnh bạch cầu lympho T ở người có biểu hiện P-gp kháng thuốc daunorubicin (dòng MOLT-4/DNR) [3]. Nhóm nghiên cứu so sánh tetrandrine với ciclosporin A (CsA - một chất ức chế P-gp đã biết) thông qua xét nghiệm MTT và đo khả năng tích tụ chất Rh123 [3]. Kết quả ghi nhận tetrandrine có hoạt tính đảo ngược kháng thuốc đối với các hóa chất daunorubicin, vinblastine và doxorubicin mạnh hơn so với CsA [3]. Bản thân tetrandrine không gây độc cho cả tế bào gốc MOLT-4 (không có P-gp) lẫn tế bào kháng thuốc MOLT-4/DNR [3]. Đáng chú ý, sau khi rửa trôi môi trường chứa hoạt chất trong 24 giờ, tetrandrine vẫn duy trì khả năng ức chế bơm đẩy Rh123 và giữ nguyên tác dụng hỗ trợ thuốc daunorubicin tiêu diệt tế bào u [3]. Ngược lại, CsA mất gần như hoàn toàn khả năng đảo ngược kháng thuốc sau 24 giờ rửa trôi [3]. Điều này cho thấy tetrandrine điều biến bơm P-gp theo cách thức khác biệt và bền vững hơn so với CsA [3].
Năm 2005, một nghiên cứu tiếp tục thử nghiệm tetrandrine trên dòng tế bào khối u người kháng thuốc KBv200, dòng tế bào gốc nhạy cảm thuốc và mô hình chuột ghép khối u KBv200 [1]. Ở thử nghiệm tế bào, dùng kết hợp tetrandrine ở nồng độ 2,5 microM (mức hầu như không gây độc tế bào khi dùng đơn lẻ) giúp khôi phục độ nhạy của tế bào KBv200 với hai thuốc hóa trị paclitaxel và docetaxel tăng lên khoảng 10 lần [1]. Thử nghiệm với chất đánh dấu phóng xạ [3H]-paclitaxel chứng minh hoạt chất làm tăng tích tụ thuốc nội bào nhờ ức chế bơm đẩy P-gp [1]. Trên mô hình chuột mang khối u KBv200 kháng thuốc tự nhiên, tetrandrine cũng làm tăng đáng kể hiệu quả diệt u của thuốc paclitaxel [1].
Đối với ung thư vùng đầu cổ, một nghiên cứu năm 2020 đã khảo sát trên dòng tế bào ung thư thanh quản người kháng thuốc (Hep-2/v) tạo ra bằng cách cho tế bào Hep-2 tiếp xúc với thuốc vincristine (VCR) nồng độ tăng dần [6]. Khi xử lý tế bào bằng tetrandrine ở nồng độ 2,52 microg/mL, nồng độ ức chế tối đa một nửa (IC50) của thuốc vincristine giảm xuống đáng kể, đạt mức đảo ngược kháng đa thuốc gấp 2,22 lần [6]. Phân tích bằng kỹ thuật đo dòng chảy tế bào, PCR sao chép ngược thời gian thực và western blot cho thấy tetrandrine làm tăng giữ lại chất rhodamine 123, giảm biểu hiện mRNA và protein của gen kháng thuốc MDR1 cùng RGS10, đồng thời tăng biểu hiện protein HTRA1 trong tế bào Hep-2/v [6].
Hướng phát triển mới và giới hạn của bằng chứng
Dù có nhiều ưu điểm, việc ứng dụng hoạt chất tự nhiên từ Hán phòng kỷ vào thực tế điều trị vẫn đối mặt với các rào cản kỹ thuật. Một tổng quan năm 2018 chỉ ra rằng sinh khả dụng (mức độ hoạt chất hấp thu vào cơ thể phát huy tác dụng) của tetrandrine là một yếu tố giới hạn [4]. Dù vậy, hoạt tính chống ung thư vẫn được ghi nhận trên các mô hình động vật mà không làm thay đổi các thông số dược động học [4]. Trước đây, nhiều chất hóa học điều biến kháng thuốc từng được đưa vào thử nghiệm lâm sàng nhưng không tránh khỏi các tác dụng phụ, đòi hỏi y học phải tìm ra những hướng đi mới an toàn hơn [2].
Để khắc phục nhược điểm của hợp chất tự nhiên, một nghiên cứu năm 2023 đã tiến hành đơn giản hóa cấu trúc của tetrandrine dựa trên mô phỏng động lực học phân tử và phát triển mảnh [7]. Các nhà khoa học tạo ra được hợp chất mới gọn nhẹ, dễ điều chế mang tên OY-101 có hoạt tính đảo ngược kháng thuốc cao và độc tính thấp [7]. Khi kết hợp với thuốc hóa trị vincristine (VCR) trên dòng tế bào kháng thuốc Eca109/VCR, hợp chất OY-101 cho hiệu quả hiệp đồng chống ung thư mạnh mẽ với chỉ số IC50 đạt 9,9 nM và hệ số đảo ngược kháng thuốc (RF) lên tới 690 [7]. Thử nghiệm trên động vật sống xác nhận OY-101 làm tăng độ nhạy cảm với thuốc vincristine mà không gây độc tính rõ rệt [7].
Nhìn tổng thể, bằng chứng hiện tại chủ yếu nằm ở giai đoạn nuôi cấy tế bào, mô hình chuột ghép u và đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng đối với hoạt chất chiết xuất [1][2]. Chưa có dữ liệu khẳng định việc dùng dược liệu thô Hán phòng kỷ trực tiếp trên bệnh nhân ung thư mang lại kết quả tương tự.
Những hiểu lầm thường gặp về Hán phòng kỷ
Hiểu lầm phổ biến nhất là đánh đồng hoạt chất tinh khiết trong phòng thí nghiệm với dược liệu thô sắc uống. Trong các nghiên cứu, nhà khoa học sử dụng hoạt chất tetrandrine đã qua chiết xuất, tinh chế hoặc biến đổi cấu trúc thành chất mới như OY-101 với liều lượng tính bằng micromol hoặc microgam trên mililit [1][7][6]. Việc đun nấu rễ cây Hán phòng kỷ tại nhà không thể kiểm soát được hàm lượng hoạt chất đi vào máu, nhất là khi sinh khả dụng của tetrandrine vốn đã thấp [4].
Hiểu lầm thứ hai là nghĩ rằng Hán phòng kỷ có thể thay thế thuốc hóa trị để tiêu diệt khối u. Dữ liệu nghiên cứu cho thấy ở nồng độ làm đảo ngược kháng thuốc (như 2,5 microM), bản thân tetrandrine hầu như không có độc tính tiêu diệt tế bào u khi đứng một mình [1][3]. Vai trò của nó là chất làm tăng độ nhạy hóa trị (chemosensitizer), tức là khóa chiếc bơm P-gp để thuốc hóa chất chính thống (như paclitaxel, doxorubicin, vincristine) ở lại trong tế bào lâu hơn và phát huy tác dụng [1][5][6].
Ai nên thận trọng khi tiếp xúc với dược liệu này?
Hoạt chất tetrandrine không chỉ tác động lên tế bào khối u mà còn có nhiều hoạt tính dược lý khác trên cơ thể. Tài liệu y văn năm 2018 ghi nhận tetrandrine từ lâu đã được biết đến trong việc điều trị lao, tăng đường huyết, sốt rét, sốt và đặc biệt là có tác động làm giảm sức co bóp cơ tim (negative ionotropic) cũng như làm giảm nhịp tim (negative chronotropic) [4].
Do có tác động trực tiếp làm giảm nhịp tim và lực co bóp của cơ tim, những người có bệnh lý nền về tim mạch, rối loạn nhịp tim hoặc suy tim cần tuyệt đối thận trọng [4]. Bệnh nhân đang dùng thuốc hạ đường huyết cũng cần lưu ý vì hoạt chất này có tác động lên đường huyết [4]. Quan trọng nhất, bệnh nhân ung thư đang trong phác đồ hóa trị hoặc xạ trị không được tự ý dùng thêm bất kỳ chế phẩm thảo dược nào khi chưa có chỉ định của bác sĩ chuyên khoa ung bướu.
Áp dụng thực tế thế nào cho an toàn?
Trong thực tế chăm sóc người bệnh ung thư hiện nay, bệnh nhân không nên tự tìm mua Hán phòng kỷ về sắc uống nhằm mục đích chống kháng thuốc. Các thử nghiệm lâm sàng về hoạt chất tetrandrine vẫn đang được tiến hành để đánh giá độ an toàn và hiệu quả chuẩn xác trên người [2][4].
Khi nhận thấy dấu hiệu đáp ứng thuốc kém đi trong quá trình hóa trị, bước đầu tiên người bệnh cần làm là trao đổi trực tiếp với bác sĩ điều trị. Đối với các bệnh như ung thư thanh quản, bác sĩ sẽ cân nhắc phối hợp phẫu thuật, xạ trị và hóa trị tùy theo kích thước khối u hoặc mức độ lan rộng đến hạch bạch huyết [6]. Mọi sự kết hợp thuốc nhằm vượt qua rào cản kháng đa thuốc đều phải được thực hiện tại bệnh viện dưới sự giám sát y tế chặt chẽ.
Hoạt chất tetrandrine từ Hán phòng kỷ mở ra hướng đi đầy hứa hẹn trong việc khóa bơm P-glycoprotein, giúp thuốc hóa trị tiêu diệt tế bào ung thư kháng thuốc hiệu quả hơn [1][2]. Tuy nhiên, khoảng cách từ ống nghiệm đến ấm thuốc sắc tại nhà là rất lớn do giới hạn về độ hấp thu và tác dụng phụ trên tim mạch [4]. Người bệnh cần tuân thủ phác đồ của bác sĩ chuyên khoa và luôn hỏi ý kiến bác sĩ trước khi sử dụng bất kỳ sản phẩm hỗ trợ nào.
