Nhiều người trẻ hiện nay có thói quen nhai vài viên kẹo dẻo melatonin mỗi khi trằn trọc khó ngủ vì xem đây là giải pháp lành tính, tiện lợi. Dù vậy, không ít người dùng cảm thấy lo lắng rằng việc nạp hormone từ bên ngoài trong thời gian dài sẽ tạo phản hồi tiêu cực, khiến tuyến tùng trong não lười biếng rồi ngừng hẳn việc tự sản sinh chất ru ngủ tự nhiên.

Khoa học hiện đại cho thấy nỗi lo tuyến tùng bị triệt tiêu hoàn toàn chức năng là thiếu cơ sở thực tế. Khi bổ sung melatonin ngoại sinh, cơ thể có thể chịu sự điều chỉnh tạm thời về pha nhịp sinh học hoặc suy giảm đáp ứng, nhưng hệ thống nội tiết hoàn toàn có khả năng tái thiết lập nhịp tiết tự nhiên sau khi ngưng sử dụng đúng phương pháp.

Tuyến tùng sản sinh hormone ngủ tự nhiên như thế nào?

Melatonin là một neurohormone được tổng hợp và bài tiết chủ yếu từ tuyến tùng trong não bộ, có mối liên kết mật thiết với chu kỳ sáng - tối của môi trường tự nhiên [1], [2]. Sự giải phóng hormone này diễn ra đồng bộ theo nhịp ngày đêm, tạo nên một đường cong nồng độ rất đặc trưng suốt 24 giờ [1], [3].

Khoa học ghi nhận có một mối liên hệ chặt chẽ theo thời gian giữa sự gia tăng nồng độ melatonin được tiết ra vào ban đêm và thời điểm mở ra "cánh cổng giấc ngủ" (sleep gate) của con người [1], [2]. Sự gia tăng tiết melatonin hàng ngày tương quan rõ rệt với thời điểm cơn buồn ngủ ban đêm bắt đầu tăng mạnh nhất [3]. Cả melatonin nội sinh do cơ thể tiết ra lẫn melatonin ngoại sinh đưa từ ngoài vào đều hoạt động bằng cách làm suy giảm động lực thúc đẩy sự tỉnh táo phát ra từ hệ thống sinh học [4].

Bên cạnh vai trò cốt lõi trong việc điều hòa nhịp thức ngủ, melatonin còn sở hữu những đặc tính sinh học quan trọng khác như khả năng chống oxy hóa, bảo vệ tế bào và chống lại quá trình chết rụng tế bào (antiapoptotic) [2], [5]. Ở trạng thái khỏe mạnh bình thường, quá trình giải phóng hormone này đồng bộ hóa cao độ với khung giờ ngủ quen thuộc của mỗi cá nhân [3].

Nghiên cứu chỉ ra điều gì về sự ức chế tiết hormone nội sinh?

Mối băn khoăn lớn nhất của người tiêu dùng là liệu nạp melatonin ngoại sinh có dập tắt vĩnh viễn khả năng tự sản xuất của cơ thể hay không. Các dữ liệu khoa học về động học của melatonin cho thấy cơ chế bài tiết của hormone này có một độ bền bỉ sinh học rất đáng kinh ngạc trước các tác động sinh lý hay chấn thương [6].

Trong một nghiên cứu thực nghiệm năm 2008 về nồng độ bài tiết melatonin nội sinh được đo đạc chính xác bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA) theo chu kỳ 12 giờ sáng/12 giờ tối, nồng độ đỉnh tự nhiên của hormone này không hề bị suy suyển trước các chấn thương phẫu thuật hay phản ứng đào thải ghép cấp tính [6]. Nghiên cứu này ghi nhận rằng động học bài tiết melatonin nội sinh theo nhịp ngày đêm có bản chất vô cùng vững chắc (robust nature) [6]. Mặt khác, mức độ bài tiết có thể bị điều biến bởi một số thuốc ức chế miễn dịch cụ thể: cyclosporin A làm gia tăng nồng độ đỉnh tiết melatonin đo được ở ngày 7 đạt 212 ± 40,7 pg/mL, ngày 14 đạt 255 ± 13,9 pg/mL và ngày 21 đạt 219 ± 34 pg/mL so với mức 155 ± 25,8 pg/mL ở nhóm đối chứng; ngược lại rapamycin làm giảm đỉnh tiết xuống 87 ± 25,2 pg/mL ở ngày thứ 7 [6]. Điều này chứng minh rằng việc biến thiên nồng độ hormone chịu sự chi phối sinh hóa đặc hiệu chứ tuyến tùng không dễ dàng bị tê liệt hoàn toàn.

Đối với các hội chứng rối loạn nhịp, một tổng quan nghiên cứu năm 2001 về hội chứng pha ngủ muộn cho thấy melatonin ngoại sinh thực sự có gây ảnh hưởng lên sự bài tiết nội sinh, và mức độ ảnh hưởng này rõ rệt hơn so với các nhịp bài tiết hormone khác trong cơ thể [7]. Tuy nhiên, sự can thiệp này mang tính chất dịch chuyển pha nhịp sinh học thay vì phá hủy tuyến tùng.

Khả năng hồi phục của tuyến tùng sau thời gian dài tiếp nhận melatonin ngoại sinh đã được chứng minh qua một nghiên cứu năm 2018 trên các bệnh nhân chạy thận nhân tạo ban ngày [8]. Những bệnh nhân này đã sử dụng melatonin ngoại sinh liều cao 5 mg mỗi ngày liên tục trong ít nhất 3 tháng [8]. Khi tiến hành thử nghiệm ngưng thuốc trong 7 ngày và phân tích nồng độ melatonin trong nước bọt, kết quả ghi nhận nhịp tiết melatonin sinh học bình thường đã hồi phục hoàn toàn vào ngày thứ 3 sau khi ngưng dùng ở những người hoàn thành tuần ngắt quãng [8]. Nghiên cứu chỉ ra rằng việc tạm dừng melatonin giúp tái lập ngưỡng nồng độ đáy hiệu quả và khôi phục nhịp điệu sinh học tự nhiên của cơ thể [8].

Nguy cơ lệ thuộc và "nhờn thuốc" khi dùng kéo dài

Nhiều người lo sợ melatonin dạng kẹo dẻo sẽ gây nghiện như các loại thuốc an thần kê đơn. Trên thực tế lâm sàng, các chất chủ vận thụ thể melatonin MT1/MT2 điển hình như ramelteon đã được đưa vào ứng dụng như một nhóm thuốc ngủ kiểu mới và không hề cho thấy bằng chứng về việc gây lạm dụng hay lệ thuộc thuốc [1], [2].

Bản thân hoạt chất melatonin ngoại sinh khi sử dụng cũng mang lại tác dụng gây ngủ tương đối êm dịu, nhẹ nhàng hơn so với các dược chất gây ngủ khác và đặc biệt không gây ra trạng thái nôn nao, mệt mỏi vào buổi sáng hôm sau (hangover) [3]. Một thử nghiệm lâm sàng mù đôi đối chứng giả dược kéo dài 27 ngày thực hiện năm 2006 trên 36 người trẻ khỏe mạnh (gồm 21 nam và 15 nữ, độ tuổi 18-30) với chu kỳ thức - ngủ ép buộc 20 giờ cho thấy: việc sử dụng melatonin đường uống liều sinh lý 0,3 mg hoặc liều dược lý 5,0 mg vẫn duy trì được hiệu quả xuyên suốt nghiên cứu mà không làm biến đổi tỷ lệ các giai đoạn ngủ sâu (sóng chậm) hay giai đoạn ngủ chuyển động mắt nhanh (REM) [4].

Dù vậy, hiện tượng giảm đáp ứng hay "nhờn" tác dụng trợ ngủ có thể xuất hiện sau thời gian dài sử dụng liên tục, tương tự như hiện tượng đã được quan sát thấy trên các bệnh nhân lọc máu mạn tính dùng melatonin kéo dài [8]. Hiện tượng này không đồng nghĩa với việc não bị tổn thương cấu trúc, mà là tín hiệu cho thấy cơ thể cần một khoảng nghỉ để thiết lập lại độ nhạy cảm của các thụ thể tiếp nhận [8].

Hiệu quả thực tế: Melatonin không phải "thần dược" cho mọi giấc ngủ

Tác dụng của melatonin ngoại sinh phụ thuộc rất lớn vào tình trạng sinh lý ban đầu và pha nhịp sinh học của người sử dụng [1], [4]. Một khảo sát quy mô về tác động của melatonin trên các rối loạn giấc ngủ ở mọi nhóm tuổi đã chỉ ra rằng: melatonin ngoại sinh không đem lại các hiệu quả có ý nghĩa lâm sàng rõ rệt đối với chất lượng giấc ngủ, hiệu suất giấc ngủ hay độ trễ giấc ngủ trên bình diện chung [1].

Melatonin ngoại sinh chỉ thực sự phát huy tác dụng rõ rệt nhất khi cơ thể bị thiếu hụt nguồn hormone nội sinh tự nhiên [1], [2]. Quá trình lão hóa tự nhiên đi kèm với sự suy giảm đáng kể về chất lượng và tính liên tục của giấc ngủ, đồng thời phần lớn các nghiên cứu đều ghi nhận sự sụt giảm sản xuất melatonin theo tuổi tác ở cả hai giới [1], [2], [3]. Tình trạng giảm tiết ban đêm cùng với các rối loạn nhịp thức - ngủ trầm trọng cũng được ghi nhận nhất quán ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer [1], [2].

Chính vì vậy, trong các thử nghiệm lâm sàng trên người cao tuổi bị mất ngủ và bệnh nhân Alzheimer, melatonin ngoại sinh liên tục cho thấy hiệu quả cải thiện giấc ngủ rất tốt [1], [2]. Đối với phụ nữ ở giai đoạn chuyển tiếp mãn kinh - nhóm đối tượng thường bị suy giảm rõ rệt nồng độ melatonin - việc bổ sung melatonin giúp cải thiện các rối loạn tâm trạng, trầm cảm và các vấn đề về giấc ngủ so với nhóm dùng giả dược [3]. Melatonin ngoại sinh cũng được ghi nhận là rất hữu ích trong việc cải thiện chu kỳ thức - ngủ bị biến đổi ở một số rối loạn thần kinh nhi khoa [2].

Một điểm mấu chốt khác là tính phụ thuộc vào pha nhịp sinh học: thử nghiệm năm 2006 khẳng định melatonin ngoại sinh có đặc tính gây ngủ phụ thuộc vào pha của chu kỳ ngày đêm [4]. Khi đưa vào cơ thể ở các pha mà melatonin nội sinh vắng mặt, cả hai mức liều 0,3 mg và 5,0 mg đều giúp cải thiện hiệu suất giấc ngủ từ 77% (ở nhóm giả dược) lên 83% [4]. Tuy nhiên, con số 83% này vẫn thấp hơn mức hiệu suất trung bình 88% đạt được khi con người ngủ vào ban đêm sinh học tự nhiên - thời điểm vốn dĩ đã có sự hiện diện đầy đủ của melatonin nội sinh [4].

Các phân tích khoa học cũng nhấn mạnh rằng melatonin ngoại sinh có tác dụng đáng tin cậy nhất trong việc rút ngắn thời gian đi vào giấc ngủ (độ trễ giấc ngủ), trong khi hiệu quả duy trì giấc ngủ suốt đêm thường ở mức độ vừa phải và có sự khác biệt rất lớn giữa các cá thể [3]. Trong điều trị hội chứng pha ngủ muộn, tác động của melatonin lên tổng thời gian ngủ tuy có ý nghĩa thống kê nhưng xét trên phương diện lâm sàng cũng chỉ ở mức độ trung bình [7].

Những đối tượng cần thận trọng trước khi sử dụng

Dù kẹo dẻo melatonin được bày bán phổ biến như thực phẩm bổ sung, người dùng không nên tùy tiện sử dụng mà cần hết sức cẩn trọng ở các nhóm đối tượng đặc thù:

  • Người trẻ tuổi có nồng độ hormone tự nhiên bình thường: Nhóm đối tượng này vốn có nồng độ melatonin nội sinh dồi dào vào ban đêm [1], [4]. Việc bổ sung thêm melatonin ngoại sinh khi nhịp sinh học đang bình thường thường không đem lại cải thiện vượt trội so với giấc ngủ tự nhiên [4].
  • Người mắc hội chứng chuyển pha phức tạp hoặc rối loạn tâm lý: Phản ứng đối với các liệu pháp can thiệp nhịp sinh học biến thiên rất lớn tùy thuộc vào động lực của người bệnh và các rối loạn tâm lý đi kèm [7]. Ở phụ nữ mãn kinh, mức độ suy giảm melatonin cũng rất khác nhau giữa người khỏe mạnh và người có kèm theo trầm cảm, vấn đề hô hấp hay đau cơ xơ hóa [3].
  • Bệnh nhân đang sử dụng các thuốc điều hòa miễn dịch: Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy một số hoạt chất ức chế miễn dịch như cyclosporin A hay rapamycin có thể làm thay đổi trực tiếp nồng độ đỉnh bài tiết của melatonin nội sinh theo chiều hướng tăng hoặc giảm [6]. Do đó, người đang điều trị miễn dịch cần tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa để tránh tương tác bất lợi.
  • Trẻ em và trẻ mắc bệnh nặng: Mặc dù melatonin có tiềm năng ứng dụng duy trì nhịp sinh học và chống stress oxy hóa trong điều trị bệnh nhi nặng, các hiểu biết khoa học hiện tại vẫn còn ở giai đoạn sơ khai với số lượng dữ liệu cực kỳ hạn chế (chỉ có 102 trẻ được ghi nhận trong y văn) và chưa có nghiên cứu chính thức nào về việc dùng melatonin ngoại sinh cho trẻ bệnh nặng vượt quá giai đoạn sơ sinh [5].

Cách dùng melatonin khoa học và hỗ trợ nhịp sinh học bền vững

Để melatonin dạng kẹo dẻo hoặc viên uống phát huy đúng vai trò điều hòa nhịp mà không gây lãng phí hay phụ thuộc tâm lý, người dùng nên lưu ý các nguyên tắc thực tế sau:

  • Dùng liều thấp nhất có hiệu quả: Thử nghiệm lâm sàng cho thấy mức liều sinh lý thấp 0,3 mg đã mang lại hiệu quả cải thiện giấc ngủ tương đương với mức liều dược lý cao 5,0 mg khi dùng ngoài pha sinh học [4]. Không nhất thiết phải nhai nhiều viên kẹo dẻo để tìm kiếm liều cao.
  • Đúng thời điểm: Melatonin nên được sử dụng trước khi ngủ một khoảng thời gian nhất định (khoảng 30 phút trước giờ ngủ dự kiến) [4]. Uống đúng thời điểm giúp tín hiệu mở "cánh cổng giấc ngủ" xuất hiện nhịp nhàng [1], [3].
  • Áp dụng các khoảng nghỉ (Drug holiday): Khi nhận thấy hiệu quả của melatonin có xu hướng thuyên giảm sau nhiều tháng sử dụng liên tục, người dùng nên thực hiện ngắt quãng việc sử dụng trong vài ngày đến một tuần [8]. Việc tạm dừng này giúp cơ thể tái lập nhịp tiết nội sinh và hồi phục ngưỡng đáp ứng tự nhiên [8].
  • Kết hợp vệ sinh giấc ngủ: Melatonin không thể thay thế một lối sống điều độ. Để duy trì chất lượng giấc ngủ bền vững, việc giữ vững một chu kỳ thức - ngủ cố định với số giờ ngủ đầy đủ là điều kiện tiên quyết [3]. Tận dụng ánh sáng tự nhiên ban ngày và hạn chế ánh sáng ban đêm là cách tốt nhất để hỗ trợ tuyến tùng hoạt động đúng chức năng vốn có [1], [2].

Melatonin ngoại sinh không làm triệt tiêu vĩnh viễn khả năng sản sinh hormone của tuyến tùng, và nhịp sinh học của cơ thể có thể hồi phục nhanh chóng sau khi tạm ngưng sử dụng [6], [8]. Tuy nhiên, đây chỉ là giải pháp hỗ trợ điều chỉnh nhịp sinh học chứ không phải thần dược chữa dứt điểm mọi chứng mất ngủ [1], [3]. Người dùng nên sử dụng ở liều lượng tối thiểu, tránh lạm dụng kéo dài và cần tham khảo ý kiến bác sĩ khi có bệnh lý nền kèm theo.