Nhiều người có thói quen mua các viên uống bổ sung vitamin D hoặc tăng cường phơi nắng khi thấy cơ thể mệt mỏi, đau nhức xương khớp. Tuy nhiên, với những người mắc bệnh lý gan hoặc thận mạn tính, dù uống vitamin D đều đặn với liều lượng cao, các xét nghiệm kiểm tra vẫn thường báo động tình trạng thiếu hụt. Nghịch lý này không xuất phát từ chất lượng của viên uống, mà bắt nguồn từ chính sự đình trệ trong bộ máy chuyển hóa phức tạp bên trong cơ thể.
Thực tế y khoa cho thấy các chế phẩm vitamin D thông thường chỉ là tiền chất trơ về mặt sinh học và hoàn toàn phụ thuộc vào gan và thận để được “đánh thức”. Khi gan hoặc thận bị tổn thương mạn tính, chuỗi mắt xích chuyển hóa này bị đứt gãy, khiến hoạt chất không thể chuyển thành dạng có hoạt tính sinh học là calcitriol để phục vụ cơ thể.
Trạm trung chuyển kép: Vì sao gan và thận giữ vai trò then chốt?
Nguồn vitamin D tự nhiên chủ yếu ở con người được tổng hợp tại da nhờ tác động của tia bức xạ cực tím chuyển đổi hợp chất 7-dehydrocholesterol thành cholecalciferol, tức vitamin D3 [1]. Bên cạnh nguồn nội sinh từ ánh nắng, cơ thể cũng có thể tiếp nhận cholecalciferol thông qua các nguồn thực phẩm ăn uống hàng ngày hoặc viên uống bổ sung [2]. Dù đi vào cơ thể bằng con đường nào, loại secosteroid tan trong chất béo này vẫn chưa thể tác động ngay lên các mô đích [2].
Để trở thành phân tử có hoạt tính, vitamin D bắt buộc phải trải qua hai bước biến đổi sinh hóa liên tiếp tại hai cơ quan nội tạng quan trọng là gan và thận [2]. Tại gan, cholecalciferol trải qua phản ứng hydroxyl hóa đầu tiên nhờ sự xúc tác của các enzyme CYP27A1 và CYP2R1 để biến đổi thành 25-hydroxyvitamin D3, thường gọi là calcidiol hoặc 25(OH)D [1], [3]. Nồng độ 25(OH)D đo được trong huyết thanh chính là chỉ số phản ánh chuẩn xác tổng lượng dự trữ vitamin D của cơ thể [1].
Sau khi hoàn thành bước sơ chế tại gan, 25(OH)D tiếp tục theo tuần hoàn máu di chuyển tới trạm kiểm soát thứ hai là thận [1]. Tại các tế bào thận, một loại enzyme ty thể chuyên biệt mang tên CYP27B1, hay còn gọi là 1alpha-hydroxylase, sẽ thực hiện bước hydroxyl hóa thứ hai để chuyển 25(OH)D thành 1,25-dihydroxyvitamin D3, hay calcitriol [1], [3].
Calcitriol chính là chất chuyển hóa có hoạt tính sinh học tối cao của vitamin D, đóng vai trò là phối tử kích hoạt thụ thể vitamin D (VDR) [1], [3]. Thông qua thụ thể VDR, calcitriol điều hòa phiên mã hơn 200 gen khác nhau và kiểm soát quá trình chuyển hóa canxi, phospho cũng như hàng loạt chức năng ngoài xương [2], [4]. Quá trình thoái giáng và đào thải của cả hai chất chuyển hóa này sau đó phần lớn do enzyme ty thể CYP24A1 đảm nhiệm [3].
Bế tắc chuyển hóa: Khi nhà máy gan và thận suy kiệt
Ở người khỏe mạnh, chuỗi phản ứng hydroxyl hóa hai bước diễn ra nhịp nhàng để duy trì nồng độ calcitriol ổn định trong máu. Tuy nhiên, các nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra tỷ lệ lưu hành tình trạng nồng độ 25(OH)D thấp là rất cao ở nhóm người cao tuổi và những người mắc bệnh mạn tính [1]. Khi nhu mô gan bị xơ hóa hoặc tổn thương chức năng mạn tính, hoạt động của hệ enzyme CYP27A1 và CYP2R1 bị suy giảm, làm chậm trễ quá trình tạo ra 25(OH)D [3].
Nghiêm trọng hơn, tổn thương tại thận tác động trực tiếp và nặng nề nhất tới khâu sản xuất hoạt chất cuối cùng. Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính hầu như luôn rơi vào tình trạng thiếu hụt trầm trọng 1,25(OH)2D do sự suy giảm hoặc vắng mặt của enzyme alpha1-hydroxylase tại thận [5], [6]. Biến cố thiếu hụt calcitriol này trở nên rõ rệt khi mức lọc cầu thận của bệnh nhân suy giảm xuống dưới ngưỡng 60 mL/phút [6].
Bên cạnh sự suy giảm cấu trúc mô thận, các rối loạn sinh hóa kèm theo ở bệnh thận mạn cũng cản trở quá trình tổng hợp. Nồng độ phospho trong máu tăng cao kết hợp cùng sự gia tăng của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF-23) tạo nên cơ chế ức chế phản ứng hydroxyl hóa tại thận [5]. Vì vậy, việc người bệnh tự ý uống thật nhiều vitamin D thông thường (cholecalciferol) chỉ làm tích lũy một lượng lớn tiền chất mà thận không còn đủ enzyme CYP27B1 để chuyển hóa thành calcitriol có tác dụng [3], [5].
Hệ lụy âm thầm: Từ rối loạn xương đến hiểm họa tim mạch
Hậu quả đầu tiên của việc thiếu hụt hoạt chất calcitriol là sự rối loạn nghiêm trọng cân bằng khoáng chất. Nồng độ 25(OH)D và calcitriol hạ thấp dẫn tới tình trạng giảm hấp thu canxi, gây hạ canxi máu và làm gia tăng nồng độ hormon tuyến cận giáp (PTH) [1]. Khi nồng độ PTH tăng cao kéo dài để cố gắng bù trừ lượng canxi thiếu hụt, bệnh nhân sẽ phát triển hội chứng cường tuyến cận giáp thứ phát [1], [7].
Cường tuyến cận giáp thứ phát gây tăng chu chuyển xương, làm suy giảm quá trình khoáng hóa xương, dẫn đến nhuyễn xương và tổn thương cấu trúc xương nghiêm trọng được gọi là chứng loạn dưỡng xương do thận [1]. Xương của người bệnh thận mạn trở nên yếu, giòn và rất dễ gãy trước các va chạm nhẹ [7].
Mối đe dọa không chỉ dừng lại ở hệ xương khớp mà còn tấn công trực tiếp vào hệ tim mạch. Sự gia tăng nồng độ PTH bất thường cùng với rối loạn nồng độ canxi và phospho trong máu sẽ thúc đẩy quá trình canxi hóa mạch máu [7]. Tình trạng vôi hóa động mạch làm gia tăng độ cứng thành mạch, tạo ra áp lực mạch cao hơn và dẫn tới phì đại thất trái, rối loạn nhịp tim hoặc tử vong [7].
Các tổn thương xơ vữa động mạch và vôi hóa là nguyên nhân gây tử vong phổ biến hàng đầu ở nhóm bệnh nhân phải lọc máu chu kỳ [7]. Tỷ lệ tử vong do các biến cố tim mạch ở nhóm bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối dao động từ 40% đến 50% [7]. Phần lớn bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính thực tế tử vong do bệnh tim mạch trước khi bước vào các giai đoạn can thiệp thay thế thận [8].
Nghiên cứu khoa học nói gì về các giải pháp thay thế?
Để khắc phục hiện tượng thiếu hụt hoạt chất do thận không thể tự chuyển hóa, y học từ lâu đã tìm cách đưa trực tiếp calcitriol hoặc các dẫn xuất kích hoạt thụ thể VDR tổng hợp vào cơ thể [4], [7]. Các hướng dẫn thực hành lâm sàng K/DOQI về bệnh thận mạn tính đã xác định quy trình bổ sung vitamin D, đặc biệt là dạng 1,25(OH)2D tùy thuộc vào từng giai đoạn tiến triển của bệnh [1].
Calcitriol tổng hợp liên kết chọn lọc hơn với thụ thể VDR so với vitamin D thông thường hoặc 25(OH)D, từ đó ức chế hiệu quả quá trình sản xuất quá mức PTH ở tuyến cận giáp và điều chỉnh các rối loạn chuyển hóa khoáng chất [7]. Việc can thiệp sớm tình trạng thiếu hụt vitamin D là mục tiêu điều trị hàng đầu nhằm ngăn chặn hoặc kìm hãm sự phát triển của cường tuyến cận giáp thứ phát cùng các biến chứng xương khớp [1].
Nhiều dữ liệu nghiên cứu đã ghi nhận lợi ích sống còn từ các liệu pháp kích hoạt VDR. Điển hình như nghiên cứu đoàn hệ lịch sử của Teng và cộng sự thực hiện trên 51.037 bệnh nhân chạy thận nhân tạo mạn tính cho thấy nhóm bệnh nhân được dùng vitamin D có lợi thế sống sót sau 2 năm vượt trội rõ rệt so với những người không được điều trị [7]. Các nghiên cứu quan sát mở rộng cũng khẳng định việc sử dụng các chất kích hoạt VDR như calcitriol, doxercalciferol, paricalcitol hoặc alfacalcidol giúp giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân lọc máu [6].
Tuy nhiên, giới khoa học cũng chỉ ra các ranh giới thận trọng của bằng chứng hiện có. Mặc dù các nghiên cứu tiền lâm sàng và quan sát rất hứa hẹn, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng quy mô lớn vẫn cho ra kết quả chưa đồng nhất về việc liệu vitamin D có trực tiếp làm giảm các biến cố tim mạch hay ung thư hay không [2]. Phần lớn các thử nghiệm can thiệp từ trước đến nay mới chỉ tập trung đánh giá các chỉ số sinh hóa máu mà chưa có đầy đủ thử nghiệm ngẫu nhiên chứng minh cải thiện kết cục sống còn trực tiếp trên từng cá thể người bệnh [5].
Hiểu lầm thường gặp khi dùng vitamin D liều cao
Một hiểu lầm hết sức phổ biến là người bệnh cho rằng nếu thận hay gan chuyển hóa kém thì chỉ cần tăng gấp đôi, gấp ba liều lượng vitamin D3 thông thường là có thể bù đắp được. Cách làm này không chỉ vô hiệu mà còn tiềm ẩn rủi ro khôn lường. Mặc dù việc bổ sung cholecalciferol nhìn chung an toàn trong giới hạn khuyến nghị, việc dung nạp quá mức vẫn có thể dẫn đến ngộ độc với biểu hiện tăng canxi máu hoặc hình thành sỏi thận [2].
Một hiểu lầm khác là việc tự ý tìm mua các loại thuốc vitamin D dạng hoạt tính (calcitriol) về uống mà không có sự kiểm soát của bác sĩ. Bản thân hoạt chất calcitriol ở liều dược lý mang độc tính chủ yếu từ nguy cơ gây mất cân bằng canxi và phospho theo hướng tích lũy dương tính [6]. Khi nồng độ canxi và phospho trong máu tăng quá cao, hiện tượng lắng đọng tinh thể canxi tại các mạch máu sẽ trầm trọng hơn, làm tăng nguy cơ tử vong do tim mạch [4], [6].
Chính vì hạn chế gây tăng canxi máu của calcitriol nguyên bản, ngành dược lý học đã nghiên cứu và phát triển các chất tương tự như paricalcitol hoặc maxacalcitol [4]. Những hoạt chất thế hệ mới này có khả năng ức chế tiết PTH ở tuyến cận giáp tương đương nhưng ít gây biến chứng tăng canxi máu và tăng phospho máu hơn [4], [6].
Ai nên thận trọng và cách tiếp cận y khoa chuẩn xác
Những đối tượng tuyệt đối không được tự ý bổ sung vitamin D thông thường bao gồm người có tiền sử viêm gan mạn tính, xơ gan, người mắc bệnh thận mạn tính có độ lọc cầu thận dưới 60 mL/phút, người đang điều trị chạy thận nhân tạo định kỳ hoặc người có tiền sử sỏi thận và tăng canxi máu [2], [6]. Ở những nhóm bệnh nhân này, việc nạp các sản phẩm thực phẩm chức năng vitamin D thông thường chỉ tạo thêm gánh nặng bài tiết mà không giải quyết được gốc rễ bệnh lý [1], [5].
Bệnh nhân mắc bệnh gan và thận mạn tính cần được bác sĩ chuyên khoa chỉ định xét nghiệm bộ chỉ số toàn diện định kỳ, bao gồm nồng độ 25(OH)D huyết thanh, canxi toàn phần, canxi ion hóa, phospho máu và nồng độ hormon tuyến cận giáp PTH [1], [7]. Việc đo lường riêng lẻ 25(OH)D đôi khi không phản ánh chính xác tình trạng hoạt hóa thực tế của thụ thể VDR trên toàn cơ thể [8].
Tùy thuộc vào mức độ suy giảm chức năng của từng giai đoạn bệnh, bác sĩ sẽ quyết định phác đồ điều trị cá thể hóa [1], [2]. Người bệnh có thể được chỉ định các dạng dẫn xuất vitamin D hoạt tính tổng hợp như alfacalcidol hoặc paricalcitol thay vì các dạng vitamin D thông thường [4], [6]. Việc dùng các thuốc này phải tuân thủ nghiêm ngặt chỉ định về liều dùng, thời điểm uống và tái khám định kỳ để kiểm soát chặt chẽ chỉ số canxi - phospho huyết thanh, tránh biến chứng vôi hóa mô mềm nguy hiểm [4], [6].
Tóm lại, vitamin D thông thường chỉ phát huy tác dụng khi đi qua một lá gan và đôi thận khỏe mạnh để chuyển đổi thành dạng hoạt động calcitriol [1], [3]. Đối với người mắc bệnh gan hay thận mạn tính, tự ý uống vitamin D liều cao không mang lại hiệu quả mà còn làm gia tăng biến chứng lắng đọng khoáng chất [2], [6]. Việc thăm khám chuyên khoa, xét nghiệm nồng độ khoáng chất và tuân thủ thuốc kích hoạt thụ thể vitamin D theo đơn là con đường an toàn nhất để bảo vệ sức khỏe xương và hệ tim mạch [1], [7].
