Đau đầu, nhức mỏi xương khớp hay sốt cao khiến nhiều người lập tức tìm đến các viên thuốc giảm đau, hạ sốt, kháng viêm không steroid (NSAID). Thói quen tự ý mua thuốc uống lúc bụng đói hoặc dùng kéo dài khiến không ít bệnh nhân phải nhập viện vì đau rát thượng vị, thậm chí xuất huyết tiêu hóa.

Thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) gây tổn thương niêm mạc dạ dày chủ yếu do làm suy yếu hệ thống phòng vệ tự nhiên của cơ quan này trước sự tấn công của axit và men tiêu hóa pepsin [1]. Trọng tâm của quá trình phá hủy này là sự ức chế các enzyme cyclooxygenase (COX-1 và COX-2), làm sụt giảm nguồn prostaglandin bảo vệ dạ dày, kết hợp với tác động ăn mòn trực tiếp tại chỗ làm vỡ hàng rào chất nhầy [2], [3].

Hàng rào bảo vệ dạ dày bị thuốc phá vỡ ra sao

Trong trạng thái khỏe mạnh, dạ dày luôn duy trì cân bằng giữa yếu tố tấn công (axit dịch vị, men pepsin) và yếu tố bảo vệ (lớp chất nhầy, bicarbonate, lưu lượng máu nuôi dưỡng). Khi đi vào cơ thể, các thuốc nhóm NSAID (điển hình như aspirin và các thuốc kháng viêm điều trị bệnh thấp khớp) trực tiếp tấn công hệ thống phòng thủ này [1], [3].

Trọng tâm của cơ chế gây hại nằm ở việc thuốc ức chế hoạt động của enzyme cyclooxygenase-1 (COX-1) [2]. COX-1 đóng vai trò thiết yếu trong việc bảo vệ niêm mạc thông qua sản xuất prostaglandin E2 tại dạ dày [2]. Prostaglandin hoạt động như "vệ sĩ" vừa ức chế tiết axit dịch vị, vừa duy trì các cơ chế bảo vệ tế bào niêm mạc và có thể ức chế hoạt động gây hại của bạch cầu trung tính [4], [3]. Tuy nhiên, nghiên cứu năm 2003 chỉ ra việc chỉ ức chế riêng lẻ COX-1 chưa đủ để gây tổn thương niêm mạc, mà chính sự ức chế đồng thời cả COX-1 lẫn COX-2 của các NSAID truyền thống mới dẫn đến tổn thương dạ dày [2].

Bên cạnh tác động toàn thân qua con đường prostaglandin, thuốc còn gây kích ứng tại chỗ do đặc tính lý hóa mang tính axit [5]. Đặc tính axit này khiến thuốc hấp thu nhanh, tích tụ tại niêm mạc và phá vỡ hàng rào bảo vệ [5]. Thuốc xuyên qua lớp chất nhầy và lớp bicarbonate, trực tiếp làm hỏng các tế bào biểu mô lót dạ dày [3].

Khi hàng rào bị thủng, axit dạ dày tràn ngược qua lớp phòng vệ bị rách [3]. Hiện tượng "khuếch tán ngược" của axit tiếp tục hủy hoại tế bào, phá hủy các mao mạch và tĩnh mạch nhỏ [3]. Ngoài ra, NSAID còn làm giảm tính kỵ nước bề mặt, giảm lưu lượng máu nuôi niêm mạc, giảm tiết chất nhầy và bicarbonate, cản trở quá trình tái tạo tế bào và gây rối loạn chức năng tiểu cầu [3], [5]. Cùng lúc đó, các yếu tố tấn công lại bị kích thích mạnh mẽ hơn: tăng tiết axit, tăng hoạt tính men pepsin, tăng tạo gốc tự do, leukotriene và kích hoạt bạch cầu [5].

Bằng chứng khoa học qua các công trình nghiên cứu

Cơ chế gây hại và cách khắc phục tổn thương do NSAID đã được y học ghi nhận qua nhiều thập kỷ. Một tổng quan năm 1988 tập trung vào nhóm thuốc NSAID điều trị bệnh thấp khớp (với aspirin là hoạt chất được nghiên cứu kỹ nhất) đã mô tả chi tiết hiện tượng thuốc xuyên thủng lớp nhầy, gây khuếch tán ngược axit phụ thuộc vào độ pH [3]. Công trình này cũng thử nghiệm các hoạt chất bảo vệ như sucralfate, prostaglandin, thuốc ức chế thụ thể H2 và omeprazole, nhưng lưu ý thời điểm đó cơ chế của các NSAID ngoài aspirin vẫn chưa hoàn toàn chắc chắn [3].

Năm 1989, một nghiên cứu chuyên biệt trên đối tượng người cao tuổi cho thấy NSAID là nguyên nhân đáng kể gây tổn thương và chảy máu niêm mạc dạ dày ở nhóm tuổi này [6]. Nghiên cứu phân biệt rõ tổn thương cấp tính (do tác động tại chỗ, có thể tự khỏi theo thời gian) và tổn thương mạn tính (xảy ra với bất kỳ loại NSAID nào, thường không có triệu chứng cho đến khi biến chứng) [6]. Công trình này xác nhận prostaglandin đường uống (misoprostol) có hiệu quả phòng ngừa, trong khi sucralfate và thuốc chẹn H2 cần được nghiên cứu thêm [6].

Đến năm 1990, hai bài tổng quan tiếp tục làm rõ phác đồ xử trí. Nghiên cứu thứ nhất năm 1990 chỉ ra tổn thương do aspirin và các NSAID khác bắt nguồn từ sự suy giảm cơ chế bảo vệ qua trung gian prostaglandin trước axit và pepsin [1]. Nghiên cứu thứ hai cùng năm 1990 đánh giá các lựa chọn điều trị tổn thương dạ dày - tá tràng và phát hiện rằng: nếu ngừng NSAID thì thuốc kháng H2, thuốc kháng axit (antacid), sucralfate và prostaglandin đều giúp lành vết thương [7]. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân bắt buộc phải tiếp tục uống NSAID khi đang có vết thương, prostaglandin tổng hợp (misoprostol) tỏ ra vượt trội hơn hẳn các nhóm thuốc khác [7].

Năm 1992, các nhà khoa học tái kiểm tra cơ chế bệnh sinh và nhận định tổn thương dạ dày - ruột do NSAID là tác dụng phụ phổ biến và tốn kém chi phí [4]. Dù các thử nghiệm lâm sàng thời kỳ đó khẳng định chất tương tự prostaglandin ngăn ngừa bệnh lý dạ dày do NSAID hiệu quả, bài báo lưu ý cơ chế bảo vệ tế bào thực sự vẫn chưa được hiểu trọn vẹn, đồng thời đặt giả thuyết về vai trò gây hại của bạch cầu trung tính [4].

Một phân tích năm 1994 hệ thống hóa hàng loạt yếu tố trung gian làm biến đổi mức độ tổn thương, từ tính chất axit của thuốc, giảm tưới máu, gốc tự do cho đến tình trạng nhiễm khuẩn Campylobacter pylori trước đó khiến niêm mạc nhạy cảm hơn với thuốc [5]. Vai trò của các hợp chất sulfhydryl ngoại sinh và interleukin-1 trong việc ức chế tổn thương cũng được ghi nhận nhưng chưa xác định rõ cơ chế [5].

Bước ngoặt về nhận thức sinh lý học diễn ra trong nghiên cứu năm 2003 [2]. Phân tích này làm rõ biến chứng nặng như thủng và chảy máu dạ dày không chỉ do ức chế COX-1 (làm giảm prostaglandin E2) mà do ức chế cả COX-1 lẫn COX-2 [2]. Từ đây, nhóm thuốc ức chế chọn lọc COX-2 ra đời và được sử dụng rộng rãi tại Mỹ như một lựa chọn ít gây hại dạ dày hơn [2].

Gần đây hơn, nghiên cứu năm 2010 tại Nhật Bản trên đối tượng người cao tuổi bị loét dạ dày khẳng định nhiễm khuẩn H. pylori và dùng NSAID là hai nguyên nhân chính gây tổn thương niêm mạc [8]. Nghiên cứu ghi nhận việc dùng NSAID mạn tính làm tăng tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa trên hoặc thủng dạ dày [8]. Kết quả từ nhiều nghiên cứu tại Nhật Bản cho thấy thuốc ức chế bơm proton (PPI), thuốc kháng thụ thể H2 liều cao hoặc liều thông thường, cùng các chất tương tự prostaglandin đều mang lại hiệu quả phòng ngừa và điều trị rất tốt [8].

Lợi ích và giới hạn của các bằng chứng hiện có

Hệ thống dữ liệu khoa học đã vạch rõ bức tranh đa chiều về tác hại của NSAID: không chỉ là sự ăn mòn hóa học đơn thuần mà là sự sụp đổ của hàng rào bảo vệ sinh học liên quan đến COX-1, COX-2, prostaglandin và lưu lượng máu [2], [5], [8]. Nhờ hiểu rõ cơ chế này, y học đã tìm ra các nhóm thuốc đối kháng hiệu quả như thuốc ức chế bơm proton (chặn H+/K+ ATPase như omeprazole), thuốc kháng thụ thể H2, sucralfate và prostaglandin tổng hợp (misoprostol) [1], [3], [8]. Việc phát triển thuốc ức chế chọn lọc COX-2 cũng mở ra hướng đi an toàn hơn cho dạ dày và đang được chú ý về khả năng ức chế một số loại ung thư [2].

Dù vậy, các tài liệu nghiên cứu vẫn thẳng thắn chỉ ra những khoảng trống khoa học. Cơ chế bệnh sinh toàn diện của bệnh lý dạ dày do NSAID (đặc biệt là nhóm không phải aspirin) và cơ chế bảo vệ tế bào chính xác của prostaglandin vẫn chưa được giải mã hoàn toàn [4], [3]. Hiệu quả của một số thuốc bảo vệ như sucralfate hay chẹn H2 trong bối cảnh bệnh nhân vẫn tiếp tục dùng NSAID từng có thời điểm cần thêm dữ liệu kiểm chứng so với misoprostol [6], [7].

Những hiểu lầm thường gặp khi dùng thuốc giảm đau

Hiểu lầm phổ biến nhất là "không đau bụng tức là dạ dày vẫn an toàn". Thực tế, các tổn thương niêm mạc dạ dày do NSAID gây ra không phải lúc nào cũng đi kèm triệu chứng báo trước [1]. Đặc biệt ở các trường hợp tổn thương mạn tính, người bệnh thường hoàn toàn không có triệu chứng cho đến khi biến chứng nghiêm trọng (như chảy máu hoặc thủng dạ dày) đột ngột xảy ra [6], [2].

Hiểu lầm thứ hai là "chỉ có aspirin mới hại dạ dày, đổi sang thuốc giảm đau kháng viêm khác sẽ không sao". Nghiên cứu khẳng định tất cả các thuốc NSAID dùng trong điều trị bệnh khớp đều có khả năng gây tổn thương niêm mạc dạ dày và tổn thương mạn tính có thể xảy ra với bất kỳ hoạt chất nào trong nhóm này [6], [3].

Hiểu lầm thứ ba là "cứ uống kèm thuốc bọc dạ dày thì dùng bao nhiêu NSAID cũng được". Các dữ liệu cho thấy khi vết loét lớn đã hình thành, việc ngừng thuốc NSAID thường là yêu cầu bắt buộc ít nhất cho đến khi vết loét lành lại, và khả năng làm lành tổn thương của các thuốc dạ dày sẽ khác biệt rõ rệt nếu người bệnh vẫn tiếp tục nạp NSAID vào cơ thể [1], [7].

Ai nên thận trọng khi sử dụng nhóm thuốc này

Người cao tuổi là nhóm đối tượng đầu tiên cần đặc biệt cảnh giác. Các nghiên cứu nhấn mạnh NSAID là nguyên nhân lớn gây tổn thương niêm mạc và xuất huyết dạ dày ở người già, đòi hỏi sự theo dõi sát sao [6], [8].

Nhóm thứ hai là những người có tiền sử bệnh loét dạ dày - tá tràng hoặc từng bị tổn thương tiêu hóa do dùng NSAID trước đó [1], [6]. Ở những bệnh nhân nguy cơ cao này, bác sĩ thường phải chỉ định điều trị dự phòng bằng thuốc bảo vệ tế bào hoặc thuốc giảm tiết axit ngay từ đầu [1], [6].

Nhóm thứ ba là người đang nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori (H. pylori, trước đây gọi là Campylobacter pylori) [5], [8]. Sự hiện diện của vi khuẩn này làm niêm mạc dạ dày trở nên nhạy cảm hơn và dễ bị tổn thương hơn khi tiếp xúc với NSAID [5]. Ngoài ra, những người đang phải điều trị bệnh thấp khớp hoặc dùng NSAID kéo dài cần được kiểm tra định kỳ vì nguy cơ biến chứng xuất huyết hoặc thủng đường tiêu hóa trên tăng cao theo thời gian dùng thuốc [3], [8].

Nguyên tắc bảo vệ dạ dày trong thực tế

Để giảm thiểu nguy cơ tổn thương dạ dày khi bắt buộc phải dùng thuốc, người bệnh cần trao đổi với bác sĩ để điều chỉnh liều lượng, thay đổi dạng bào chế hoặc chuyển sang một hoạt chất ít độc cho dạ dày hơn (chẳng hạn nhóm salicylate không acetyl hóa hoặc thuốc ức chế chọn lọc COX-2 theo chỉ định) [1], [2]. Tuyệt đối tránh tự ý phối hợp nhiều loại thuốc NSAID cùng lúc [1].

Trong suốt thời gian dùng thuốc, người bệnh cần tránh hút thuốc lá và tránh uống rượu bia đậm đặc vì đây là những tác nhân cộng hưởng làm nặng thêm tổn thương niêm mạc [1]. Nên uống thuốc với đủ nước và tuân thủ hướng dẫn về thời điểm uống thuốc của bác sĩ.

Với người có nguy cơ cao, bác sĩ có thể kê đơn dự phòng hoặc điều trị bằng các thuốc bảo vệ niêm mạc (như prostaglandin tổng hợp misoprostol, sucralfate) hoặc thuốc giảm tiết axit (như thuốc kháng thụ thể H2, thuốc ức chế bơm proton omeprazole) [1], [6], [3], [8]. Nếu phát hiện vết loét nhỏ, thuốc chống loét có thể giúp làm lành; nhưng nếu vết loét lớn, người bệnh thường phải ngừng NSAID theo chỉ định của bác sĩ cho đến khi niêm mạc hồi phục [1].

Thuốc giảm đau hạ sốt kháng viêm NSAID mang lại lợi ích lớn trong kiểm soát triệu chứng nhưng luôn đi kèm rủi ro làm suy yếu hàng rào prostaglandin bảo vệ dạ dày [1], [2]. Độc giả không nên tự ý mua dùng kéo dài hoặc kết hợp nhiều loại thuốc giảm đau cùng lúc [1]. Khi có bệnh nền dạ dày, tuổi cao hoặc cần dùng thuốc dài ngày, hãy luôn tham khảo ý kiến bác sĩ để được theo dõi và kê đơn thuốc bảo vệ niêm mạc phù hợp [1], [6].