Nhiều người có thói quen uống chung các loại thuốc và viên bổ sung vi chất trong cùng một lần để tiết kiệm thời gian và tránh quên lịch. Khi đang điều trị nhiễm trùng bằng kháng sinh, không ít người vẫn duy trì việc uống viên canxi hoặc dùng chung với các chế phẩm chứa khoáng chất hàng ngày. Liệu việc kết hợp này có gây cản trở và làm mất đi tác dụng tiêu diệt vi khuẩn của thuốc kháng sinh hay không là băn khoăn của rất nhiều người bệnh.

Câu trả lời chắc chắn từ các bằng chứng khoa học là có: bổ sung canxi cùng lúc với kháng sinh ciprofloxacin sẽ làm suy giảm nghiêm trọng lượng thuốc hấp thu vào cơ thể [1], [2]. Hoạt chất kháng sinh bị các ion canxi liên kết và bất hoạt ngay tại đường tiêu hóa, khiến nồng độ thuốc trong máu không đạt mức cần thiết để diệt khuẩn [3], [4]. Việc suy giảm hấp thu này có thể dẫn đến thất bại trong điều trị nhiễm khuẩn và gia tăng nguy cơ kháng thuốc nguy hiểm [2], [5].

Cơ chế tạo phức chelate khiến kháng sinh bị "bắt giữ"

Ciprofloxacin là một kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolone, có cấu trúc hóa học đặc thù với các nhóm chức phản ứng mạnh [3]. Trong đường tiêu hóa, ciprofloxacin dễ dàng tương tác với các ion kim loại mang điện tích dương đa hóa trị [3], [6]. Quá trình này được gọi là phản ứng tạo phức chelate, biến phân tử thuốc tự do thành một hợp chất phức hợp không tan [3], [6].

Một nghiên cứu tính toán mô phỏng năm 2021 đã phân tích chi tiết cấu trúc không gian ba chiều của phức hợp này ở mức độ phân tử [3]. Các nhà khoa học xác định rằng ion canxi ngậm nước liên kết dạng càng cua hai càng (octahedral bidentate chelate) với nhóm 3-keto và 4-carboxyl trên phân tử ciprofloxacin [3]. Liên kết giữa nguyên tử oxy của kháng sinh và ion canxi có độ dài liên kết C3=O là 2,3 Angstrom và C4=O là 2,4 Angstrom [3].

Năng lượng tự do liên kết dự đoán của phức chelate giữa ciprofloxacin và canxi là 0,9 kcal/mol [3]. Dù mật độ điện tích của ion canxi phân bố trên thể tích lớn hơn và tạo lực liên kết yếu hơn so với ion nhôm hay magie, phức hợp tạo thành vẫn cản trở ciprofloxacin đi qua màng nhầy ruột non [3]. Hậu quả là phần lớn lượng kháng sinh bị giữ lại trong lòng ruột và đào thải ra ngoài theo phân thay vì ngấm vào máu [6], [4]. Cơ chế tạo phức thông qua nhóm 3-keto và 4-carboxyl này cũng là nguyên nhân khiến ciprofloxacin bị bất hoạt khi gặp các ion kim loại khác như sắt [7].

Các thử nghiệm lâm sàng về mức sụt giảm ciprofloxacin do canxi

Tác động tiêu cực của các hợp chất canxi đối với ciprofloxacin đã được chứng minh rõ ràng qua nhiều nghiên cứu dược động học trên người. Năm 1993, một nghiên cứu lâm sàng chéo hai giai đoạn được thực hiện trên 6 nam tình nguyện viên khỏe mạnh để đánh giá ảnh hưởng của canxi cacbonat dùng mạn tính đối với độ sinh khả dụng của ciprofloxacin [1]. Kết quả nghiên cứu ghi nhận nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Cmax) của ciprofloxacin giảm trung bình 40% và diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) giảm 43% khi uống chung với canxi cacbonat so với khi chỉ uống ciprofloxacin đơn độc [1]. Thời gian bán thải và thời gian đạt nồng độ đỉnh không ghi nhận sự thay đổi [1].

Trước đó, một thử nghiệm lâm sàng chéo ngẫu nhiên ba nhánh công bố năm 1992 trên 12 tình nguyện viên khỏe mạnh cũng cho kết quả tương tự [4]. Những người tham gia được cho dùng 750 mg ciprofloxacin đơn độc hoặc uống cùng 4 viên canxi cacbonat hàm lượng 850 mg trước đó 5 phút [4]. Độ sinh khả dụng tương đối của ciprofloxacin khi dùng cùng canxi cacbonat chỉ đạt xấp xỉ 60% so với nhóm chứng, đồng nghĩa với việc mức hấp thu đã sụt giảm khoảng 40% [4]. Lượng thuốc đào thải qua nước tiểu ở nhóm có dùng canxi cacbonat cũng bị giảm sút tương ứng [4].

Không chỉ riêng canxi cacbonat, các dạng muối canxi khác cũng làm giảm mạnh khả năng hấp thu của kháng sinh. Nghiên cứu chéo ngẫu nhiên ba nhánh năm 2003 trên 15 tình nguyện viên khỏe mạnh đã đánh giá tác động của canxi axetat đối với sinh khả dụng của ciprofloxacin [2]. Các đối tượng uống liều 750 mg ciprofloxacin đơn độc hoặc kết hợp cùng 4 viên canxi axetat 667 mg, sau đó được lấy mẫu máu và nước tiểu liên tục trong 24 giờ để phân tích sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) [2]. Kết quả cho thấy canxi axetat làm giảm độ sinh khả dụng đường uống tương đối của ciprofloxacin tới 51%, đồng thời làm sụt giảm nghiêm trọng cả Cmax và AUC khiến thuốc không đạt tiêu chuẩn tương đương sinh học [2].

Tác động từ sữa, viên đa khoáng và thuốc đông dược

Hiện tượng tạo phức bất hoạt ciprofloxacin không chỉ xảy ra với các viên uống bổ sung canxi đơn chất mà còn xuất hiện khi dùng chung với thực phẩm hoặc thuốc có chứa khoáng chất [7], [6], [5]. Nghiên cứu năm 2015 sử dụng phương pháp hòa tan in vitro kết hợp nghiên cứu bài tiết qua nước tiểu in vivo trên người đã ghi nhận ciprofloxacin thường bị giảm tác dụng khi bệnh nhân uống cùng sữa, canxi hoặc viên vitamin tổng hợp [5]. Tốc độ đào thải và biến đổi sinh khả dụng của thuốc tăng lên đáng kể, làm suy giảm hiệu quả kháng khuẩn dự kiến của liều dùng [5].

Nghiên cứu lâm sàng năm 1991 trên 8 người khỏe mạnh đã thử nghiệm ảnh hưởng của viên đa vi chất Centrum Forte chứa 162 mg canxi, 100 mg magie, 15 mg kẽm, 10 mg sắt, 2 mg đồng và 5 mg mangan đối với ciprofloxacin [7]. Khi uống kháng sinh kèm một viên đa khoáng này, nồng độ đỉnh của ciprofloxacin trong huyết thanh giảm mạnh từ mức 3,0 mg/l xuống còn 1,4 mg/l và diện tích dưới đường cong AUC sụt giảm từ 12,3 mg/l.h xuống chỉ còn 5,4 mg/l.h [7]. Sự suy giảm này cho thấy chỉ một lượng nhỏ canxi kết hợp với các khoáng chất khác trong một viên nén cũng đủ để triệt tiêu phần lớn nồng độ kháng sinh hấp thu vào tuần hoàn [7].

Ngoài ra, các chế phẩm thuốc y học cổ truyền chứa khoáng chất cũng đem lại tác động bất lợi tương tự. Một thử nghiệm chéo mở ngẫu nhiên năm 2009 trên 20 nam tình nguyện viên khỏe mạnh đã khảo sát bài thuốc Byakkokaninjinto (TJ-34) chứa nhiều kim loại cation, trong đó có canxi [6]. Mỗi người uống 200 mg ciprofloxacin đơn độc hoặc uống cùng 1 gói (3 g) chế phẩm Byakkokaninjinto [6]. Kết quả cho thấy chế phẩm chứa canxi này làm giảm đáng kể Cmax và AUC của ciprofloxacin với mức giảm độ sinh khả dụng là 15% do hình thành các phức chelate không tan tại đường tiêu hóa [6].

So sánh ảnh hưởng của canxi với các khoáng chất khác

Mặc dù canxi gây sụt giảm khoảng 40% đến 51% độ sinh khả dụng của ciprofloxacin, mức độ tương tác này vẫn nhẹ hơn so với một số kim loại hóa trị ba hoặc kim loại khác [3], [2], [4]. Phân tích tính toán mô phỏng năm 2021 chỉ ra rằng việc dùng chung ciprofloxacin với thuốc kháng axit canxi cacbonat Titralac làm giảm 41% AUC, nhưng mức giảm này chỉ bằng khoảng một nửa so với mức sụt giảm do nhôm và magie gây ra, vốn làm mất từ 85% đến 98% AUC của thuốc [3]. Năng lượng liên kết của nhôm với ciprofloxacin rất mạnh, đạt -16,1 kcal/mol, và của magie là -5,3 kcal/mol, đều âm hơn nhiều so với mức 0,9 kcal/mol của canxi [3].

Thử nghiệm năm 1992 trên 12 người khỏe mạnh cũng xác nhận sự khác biệt lớn giữa canxi và nhôm: trong khi canxi cacbonat khiến sinh khả dụng tương đối của ciprofloxacin còn khoảng 60% thì nhôm hydroxyd (dùng 3 viên 600 mg) khiến sinh khả dụng của thuốc chỉ còn vỏn vẹn 15% [4]. Lượng ciprofloxacin thu hồi trong nước tiểu ở nhóm uống nhôm chỉ bằng một phần tư so với nhóm uống canxi [4]. Dù canxi tác động yếu hơn nhôm, các nhà nghiên cứu vẫn đưa ra khuyến cáo dứt khoát rằng không được dùng đồng thời ciprofloxacin với các thuốc kháng axit chứa canxi [4].

Mức độ ảnh hưởng của canxi cũng có sự khác biệt giữa các phân tử trong nhóm fluoroquinolone [3]. Nghiên cứu năm 2021 cho thấy canxi làm giảm AUC của norfloxacin khoảng 63% (nhôm làm giảm trên 90%), nhưng với moxifloxacin, canxi hầu như không gây ảnh hưởng khi mức thay đổi AUC chỉ là -2,3% so với mức giảm -59,9% của các kim loại khác [3]. Riêng với ciprofloxacin, mức suy giảm trên 40% luôn là mối nguy lâm sàng thường trực [1], [3].

Nguy cơ thất bại điều trị và gia tăng đề kháng kháng sinh

Kháng sinh nhóm fluoroquinolone như ciprofloxacin là nhóm thuốc quan trọng, thường được chỉ định để điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng [1], [5]. Hiệu quả diệt khuẩn của ciprofloxacin phụ thuộc chặt chẽ vào việc nồng độ thuốc trong máu và mô phải vượt qua ngưỡng ức chế tối thiểu đối với vi khuẩn gây bệnh.

Khi uống canxi cùng lúc, lượng thuốc ngấm vào máu bị cắt giảm một nửa [1], [2]. Hiện tượng này khiến nồng độ ciprofloxacin trong huyết thanh rơi xuống dưới ngưỡng điều trị hiệu quả [2], [5]. Vi khuẩn không bị tiêu diệt hoàn toàn mà tiếp tục tồn tại dai dẳng trong cơ thể, dẫn đến nguy cơ thất bại điều trị trên lâm sàng [2], [6].

Nghiêm trọng hơn, việc duy trì nồng độ kháng sinh dưới mức ức chế trong thời gian dài là điều kiện thuận lợi nhất để vi khuẩn đột biến và hình thành các chủng kháng thuốc [2], [5]. Kháng sinh bị mất tác dụng sinh học buộc người bệnh phải kéo dài thời gian dùng thuốc hoặc phải chuyển sang các dòng kháng sinh thế hệ mới đắt tiền hơn [5]. Tình trạng lạm dụng và phối hợp thuốc sai cách là một trong những nguyên nhân thúc đẩy sự bùng phát của cuộc khủng hoảng kháng kháng sinh hiện nay [2], [5].

Những hiểu lầm thường gặp khi dùng ciprofloxacin

Một hiểu lầm phổ biến là nhiều người nghĩ chỉ có thuốc viên bổ sung canxi hàm lượng cao mới gây tương tác, còn uống thuốc chung với một ly sữa tươi hay sữa chua nhiều canxi thì hoàn toàn vô hại. Trên thực tế, canxi có trong sữa hay chế phẩm từ sữa cũng tồn tại ở dạng ion tự do và sẵn sàng phản ứng tạo phức chelate làm tăng tốc độ thải trừ và cản trở hấp thu ciprofloxacin [5].

Nhiều người cũng lầm tưởng rằng chỉ cần uống kháng sinh cách xa viên canxi khoảng 15 đến 30 phút là đã an toàn. Các bằng chứng thực nghiệm cho thấy thời gian ngắn như vậy là không đủ để dạ dày làm rỗng hoàn toàn hoặc để nồng độ các ion kim loại trong lòng ruột phân tán hết [4]. Dùng canxi trước khi uống ciprofloxacin 5 phút vẫn khiến khả năng hấp thu của kháng sinh sụt giảm nghiêm trọng tới 40% [4].

Một ngộ nhận khác là quan niệm các thuốc đông dược, thuốc bổ thảo dược hoặc viên vitamin tổng hợp hoàn toàn lành tính và có thể uống chung thoải mái với kháng sinh. Như nghiên cứu đã chỉ ra, viên bổ sung vi chất Centrum Forte hay bài thuốc Byakkokaninjinto chứa các thành phần khoáng chất như canxi, magie, sắt đều làm sụt giảm sâu nồng độ ciprofloxacin trong huyết thanh [7], [6]. Bất kỳ chế phẩm nào chứa cation kim loại đa hóa trị đều có khả năng bất hoạt kháng sinh này [7], [6].

Ai cần đặc biệt thận trọng với tương tác này?

Nhóm đối tượng đầu tiên cần lưu ý là người cao tuổi và phụ nữ sau mãn kinh, những người thường xuyên được kê đơn bổ sung canxi cacbonat mỗi ngày để phòng ngừa hoặc điều trị loãng xương [1]. Nếu nhóm bệnh nhân này mắc các nhiễm trùng cấp tính và phải dùng ciprofloxacin, việc uống gộp cả hai loại thuốc sẽ khiến nhiễm trùng không được kiểm soát [1].

Bệnh nhân suy thận mạn tính hoặc người chạy thận nhân tạo đang sử dụng các chất gắn phosphat chứa canxi như canxi axetat hoặc các polymer cation như sevelamer hydroclorid cần hết sức cẩn trọng [2]. Nghiên cứu năm 2003 đã chứng minh cả sevelamer hydroclorid và canxi axetat đều làm giảm độ sinh khả dụng của ciprofloxacin lần lượt là 48% và 51% [2]. Những bệnh nhân này nếu cần dùng kháng sinh phải được điều chỉnh thời gian uống thuốc chặt chẽ để tránh tương tác bất lợi [2].

Người có vấn đề về dạ dày thường xuyên tự ý sử dụng các loại thuốc kháng axit chứa canxi cacbonat hoặc người đang dùng các loại viên uống vitamin tổng hợp cũng thuộc nhóm có nguy cơ cao [3], [7], [4]. Việc dùng đồng thời các chế phẩm này khi bị nhiễm khuẩn nặng có thể gây nguy hiểm tới tính mạng do thuốc không phát huy được tác dụng [1], [4].

Hướng dẫn áp dụng: Quy tắc "khoảng cách vàng" 2 giờ

Để giải quyết tình trạng tương tác mà vẫn đảm bảo người bệnh không bị gián đoạn liệu trình điều trị, các nhà khoa học đã nghiên cứu giải pháp giãn cách thời gian uống thuốc [1], [8]. Một nghiên cứu lâm sàng năm 1991 trên 12 nam tình nguyện viên đã kiểm tra việc uống canxi cacbonat trước khi uống ciprofloxacin 2 giờ [8]. Kết quả ghi nhận độ sinh khả dụng tương đối của ciprofloxacin đạt mức 0,98 (tương đương 98%, hầu như không suy giảm) [8]. Thậm chí, nồng độ đỉnh trong huyết thanh còn tăng từ 1,98 lên 2,42 mg/l và thời gian đạt nồng độ đỉnh rút ngắn từ 1,82 giờ xuống 1,26 giờ [8].

Nghiên cứu năm 1993 cũng đưa ra khuyến cáo rõ ràng: bệnh nhân đang điều trị nhiễm trùng nặng bằng ciprofloxacin nên tạm ngừng uống viên bổ sung canxi [1]. Trong trường hợp bắt buộc phải sử dụng canxi, người bệnh phải uống ciprofloxacin trước khi uống viên canxi ít nhất 2 giờ [1]. Khoảng thời gian giãn cách 2 giờ này giúp ciprofloxacin có đủ thời gian đi qua dạ dày và hấp thu trọn vẹn vào niêm mạc ruột trước khi các ion canxi xuất hiện để tạo phức [1], [8].

Người bệnh tuyệt đối không dùng sữa, sữa chua hoặc nước trái cây tăng cường canxi để uống thuốc ciprofloxacin [5]. Hãy uống kháng sinh với một ly nước lọc lớn. Khi đi khám bệnh, người bệnh cần mang theo hoặc thông báo cho bác sĩ danh sách tất cả các loại thuốc không kê đơn, viên bổ sung vitamin tổng hợp, thuốc đông dược và viên canxi đang sử dụng để được hướng dẫn thời điểm dùng thuốc an toàn [7], [6], [5].

Việc phối hợp ciprofloxacin và canxi cùng lúc là một sai lầm phổ biến có thể làm mất đi phân nửa hiệu lực của kháng sinh và làm tăng nguy cơ kháng thuốc [1], [2]. Bằng cách tuân thủ nguyên tắc giãn cách tối thiểu 2 giờ hoặc tạm ngưng bổ sung khoáng chất trong thời gian điều trị, người bệnh sẽ bảo toàn trọn vẹn tác dụng diệt khuẩn của thuốc [1], [8]. Luôn tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ trước khi kết hợp bất kỳ loại vi chất dinh dưỡng nào cùng với phác đồ kháng sinh.