Trong các ca đại phẫu thuật, việc làm mềm và giãn cơ bắp đóng vai trò sống còn để bác sĩ phẫu thuật tiếp cận các cơ quan nội tạng và kiểm soát đường thở cho người bệnh. Thuở ban đầu của ngành gây mê hiện đại, curarơ – chất độc tự nhiên từng được thổ dân Nam Mỹ tẩm vào đầu mũi tên săn bắn – đã được phân lập thành tubocurarine để dùng làm thuốc giãn cơ. Dù mở ra cuộc cách mạng lớn trong phòng mổ, tubocurarine nhanh chóng bộc lộ điểm yếu chết người khi thường xuyên gây giải phóng ồ ạt histamine, khiến huyết áp tụt dốc nguy hiểm.
Sự thoái trào của tubocurarine tự nhiên là điều tất yếu của y học hiện đại, nhường chỗ cho các dẫn xuất tổng hợp thế hệ mới như atracurium hay vecuronium. Các hợp chất mới này duy trì hiệu quả ức chế dẫn truyền thần kinh - cơ vượt trội nhưng kiểm soát tốt hơn phản ứng phụ, giúp cuộc mổ trở nên an toàn hơn rất nhiều.
Cơ chế tác động tại điểm tiếp hợp thần kinh - cơ
Để hiểu lý do các nhà khoa học phải dày công cải tiến curarơ, trước hết cần nhìn vào cách thức cơ bắp tiếp nhận tín hiệu vận động. Tại các bản vận động cơ xương, đầu tận cùng của dây thần kinh sẽ giải phóng chất dẫn truyền acetylcholin để gắn vào thụ thể nicotinic, kích hoạt điện thế hoạt động làm co cơ bắp.
Tubocurarine tự nhiên được chiết xuất từ dịch ngâm nước của cây Chondodendron tomentosum, mang cấu trúc phân tử alkaloid loại tetrahydroisoquinoline với nhóm amin bậc bốn giúp tăng độ hòa tan [1]. Về mặt dược lý, tubocurarine hoạt động như một chất ức chế cạnh tranh trực tiếp tại các thụ thể acetylcholine nicotinic [1]. Khi chất này chiếm giữ thụ thể, luồng xung động thần kinh bị chặn đứng hoàn toàn, ngăn chặn tình trạng khử cực màng sau synap và làm toàn bộ hệ cơ vân thư giãn [1].
Tuy nhiên, khung phân tử bis-quaternary (chứa hai nitơ bậc bốn) với khoảng cách liên nguyên tử xấp xỉ 10 nm của tubocurarine không chỉ gắn vào thụ thể thần kinh - cơ [1]. Nó còn tác động lên các hệ thống thụ thể và tế bào miễn dịch khác trên khắp cơ thể, gây ra hàng loạt hệ lụy nguy hiểm.
Vì sao tubocurarine tự nhiên gây tụt huyết áp và thoái trào?
Nhược điểm lâm sàng lớn nhất khiến tubocurarine dần bị loại bỏ khỏi các phòng mổ chính là khả năng kích hoạt phản ứng tụt huyết áp nghiêm trọng [2]. Tình trạng tụt áp này bắt nguồn trực tiếp từ việc thuốc thúc đẩy giải phóng histamine ồ ạt vào tuần hoàn máu [2].
Histamine là chất trung gian hóa học nội sinh được lưu trữ bên trong các hạt của dưỡng bào (tế bào mast). Khi tubocurarine đi vào mạch máu, nó kích thích tế bào mast vỡ hạt và phóng thích histamine ra ngoài mô và huyết tương. Sự gia tăng nồng độ histamine trong máu gây giãn nở các tiểu động mạch, tăng tính thấm thành mạch và dẫn tới trụy mạch nhanh chóng.
Thực nghiệm cho thấy cơ chế giải phóng histamine của d-tubocurarine từ tế bào mast là một quá trình thoái hạt chọn lọc, phụ thuộc chặt chẽ vào ion canxi (Ca++) và tiêu tốn năng lượng của tế bào [3]. Phản ứng này diễn ra rất đặc hiệu và gây ra những biến động huyết động khó lường, đặc biệt ở bệnh nhân phẫu thuật tim mạch hoặc người có thể trạng suy kiệt.
Bằng chứng thực nghiệm: Các nghiên cứu phơi bày hạn chế của tubocurarine
Các nhà khoa học đã tiến hành nhiều thử nghiệm để định lượng chính xác tác động gây giải phóng histamine của tubocurarine so với các thuốc giãn cơ khác.
Nghiên cứu công bố năm 1986 đã khảo sát tác động của tubocurarine trên nồng độ histamine huyết tương và tế bào mast phúc mạc cô lập ở chuột [2]. Kết quả cho thấy khi tiêm tĩnh mạch tubocurarine ở liều lớn hơn 5 mg/kg (tương ứng với nồng độ 4 x 10^-4 mol/lít trong huyết tương), nồng độ histamine trong huyết tương động vật tăng vọt theo từng pha rõ rệt [2]. Trong ống nghiệm, nồng độ tubocurarine 4 x 10^-4 mol/lít đã kích hoạt giải phóng tới 20% tổng lượng histamine chứa trong các tế bào mast cô lập [2]. Đáng chú ý, việc xử lý tế bào mast bằng carbachol hay atropine không làm thay đổi lượng giải phóng này, chứng minh phản ứng giải phóng histamine của tubocurarine không thông qua các thụ thể acetylcholine trên dưỡng bào [2].
Trước đó, một công trình năm 1985 cũng đào sâu cơ chế giải phóng histamine từ dưỡng bào chuột [3]. Nghiên cứu xác nhận d-tubocurarine giải phóng histamine thông qua quá trình thoái hạt phụ thuộc năng lượng [3]. Khi tiền xử lý tế bào bằng theophylline hoặc isoproterenol, lượng histamine giải phóng giảm đi rõ rệt nhờ cơ chế gia tăng chất truyền tin nội bào AMP vòng (cyclic AMP) [3]. Ngược lại, chất kích thích cholinergic như carbamylcholine ở liều thấp có tác dụng ức chế, nhưng ở liều cao lại thúc đẩy giải phóng histamine, gợi ý thụ thể cholinergic trên bề mặt dưỡng bào có thể tham gia điều hòa quá trình này ở mức độ nhất định [3].
Một nghiên cứu khác năm 1987 trên các mảnh mô bao quy đầu người đã kiểm tra khả năng can thiệp của thuốc mê đối với phản ứng này [4]. Khi kích thích mô bằng d-tubocurarine ở nồng độ 3 x 10^-5 M trong 30 phút, tỷ lệ phóng thích histamine trung bình là 13,9% [4]. Tuy nhiên, nếu kết hợp tiền mê bằng thuốc mê bốc hơi halothane 2%, tỷ lệ giải phóng histamine chỉ còn 2,8% [4]. Nồng độ halothane thấp 0,5% làm giảm phóng thích nhưng không đạt ý nghĩa thống kê, trong khi khí gây mê nitrous oxide (N2O) 10% hoàn toàn không ngăn chặn được phản ứng này [4]. Điều đó cho thấy tubocurarine đòi hỏi sự phối hợp thuốc mê rất khắt khe để giảm thiểu nguy cơ tai biến mạch máu.
Cuộc cách mạng tổng hợp: Atracurium và vecuronium ra đời
Trước những hiểm họa từ tubocurarine, các nhà hóa dược đã sử dụng chính bộ khung bis-quaternary của nó làm khuôn mẫu phân tử để tổng hợp nên các thế hệ thuốc giãn cơ mới [1]. Mục tiêu đặt ra là tăng hoạt lực liệt cơ nhưng phải triệt tiêu tối đa phản ứng kích ứng tế bào mast.
Metocurine (dimethyl-tubocurarine) là một dẫn xuất bán tổng hợp ban đầu, có hoạt lực mạnh gấp đôi tubocurarine và bằng một phần tư pancuronium, sở hữu thời gian khởi phát và hồi phục tương đương pancuronium [1]. Tuy nhiên, bước nhảy vọt thực sự thuộc về các hợp chất nhóm benzylisoquinolinium như atracurium và nhóm steroid như vecuronium [5], [1].
Atracurium là thuốc ức chế thần kinh - cơ không khử cực thuộc nhóm benzylisoquinolinium, cạnh tranh trực tiếp với acetylcholine tại tiểu đơn vị alpha của thụ thể nicotinic hậu synap [1]. Khi gắn vào thụ thể, atracurium ngăn chặn khử cực tấm tận cùng vận động mà không làm biến đổi cấu hình không gian của thụ thể như nhóm thuốc khử cực [1]. Đáng chú ý, atracurium besylate có hoạt lực mạnh gấp 3 lần tubocurarine gốc, thời gian khởi phát tác dụng và thoái lui ức chế cơ nhanh hơn hẳn, ít tác dụng phụ hơn và có xu hướng giải phóng histamine thấp hơn nhiều [1]. Đặc biệt, atracurium tự đào thải trong cơ thể nhờ phản ứng thoái giáng Hofmann ở nhiệt độ và pH sinh lý bình thường mà không cần phụ thuộc hoàn toàn vào chức năng gan, thận [1].
Để đánh giá phản ứng thực tế trên người, nghiên cứu năm 1991 đã tiêm trong da các thuốc giãn cơ ở nồng độ tương đương phân tử gam trên các tình nguyện viên để đo lường phản ứng sẩn phù và ban đỏ [5]. Kết quả cho thấy cả ba dẫn xuất benzylisoquinoline gồm d-tubocurarine, metocurine và atracurium đều có khả năng kích hoạt phản ứng sẩn phù và ban đỏ tương đương nhau khi ở cùng nồng độ phân tử gam [5]. Sinh thiết da khẳng định atracurium vẫn gây thoái hạt tế bào mast do chứa cấu trúc vòng hydro hóa benzylisoquinoline-nitrogen, một cấu trúc không có ở papaverine [5].
Tuy nhiên, bước đột phá an toàn thuộc về vecuronium. Khi sinh thiết vùng da bị sẩn phù do tiêm vecuronium, các nhà khoa học quan sát thấy hạt trong tế bào mast hoàn toàn nguyên vẹn [5]. Hiện tượng sẩn cục này chỉ là phản ứng mạch máu trực tiếp tại chỗ chứ không hề có phản ứng giải phóng histamine từ dưỡng bào [5]. Điều này lý giải vì sao vecuronium cùng pancuronium ít ảnh hưởng đến dưỡng bào và trở thành lựa chọn ổn định huyết động bậc nhất trong phòng mổ [5], [3].
Những hiểu lầm phổ biến về thuốc giãn cơ hiện đại
Nhiều người lầm tưởng rằng thuốc giãn cơ hiện đại đã giải quyết được 100% nguy cơ dị ứng trong phòng mổ. Thực tế, dù atracurium ít giải phóng histamine toàn thân hơn tubocurarine ở liều lâm sàng hiệu dụng, cấu trúc benzylisoquinoline của nó vẫn có tiềm năng kích hoạt tế bào mast tại chỗ [5], [1]. Nếu tiêm quá nhanh hoặc dùng liều quá cao, người bệnh vẫn có thể xuất hiện mẩn đỏ hoặc tụt huyết áp nhẹ thoáng qua.
Một hiểu lầm khác là cho rằng thuốc giãn cơ thế hệ mới nào cũng chuyển hóa giống nhau. Thực tế, atracurium tự phân rã bằng con đường hóa học thoái giáng Hofmann ở nhiệt độ và độ kiềm toan bình thường của máu [1]. Ngược lại, các thuốc như vecuronium lại chuyển hóa chủ yếu qua gan và bài tiết qua mật, thận. Việc lựa chọn thuốc do đó phải cá nhân hóa dựa trên từng bệnh nhân cụ thể.
Nhóm người bệnh cần đặc biệt thận trọng khi gây mê giãn cơ
Dù các dẫn xuất hiện đại đã an toàn hơn thuốc gốc tubocurarine rất nhiều, các bác sĩ gây mê hồi sức luôn phải thận trọng tối đa trên một số đối tượng:
- Người có tiền sử dị ứng, hen phế quản hoặc quá mẫn: Những người có cơ địa dưỡng bào dễ bị kích hoạt có thể phản ứng mạnh với các thuốc giãn cơ giải phóng histamine như atracurium [5].
- Bệnh nhân tim mạch, huyết áp bất ổn: Tình trạng tụt huyết áp do giãn mạch dù thoáng qua cũng có thể gây thiếu máu cơ tim hoặc giảm tưới máu não nghiêm trọng [2].
- Bệnh nhân suy gan, suy thận nặng: Ngoại trừ atracurium có cơ chế thoái giáng Hofmann độc lập [1], việc dùng các thuốc giãn cơ khác đòi hỏi phải tính toán liều lượng kỹ lưỡng để tránh tình trạng thuốc tích tụ kéo dài.
- Bệnh nhân có bất thường về thân nhiệt và thăng bằng kiềm toan: Vì quá trình thoái giáng Hofmann của atracurium phụ thuộc vào nhiệt độ và pH sinh lý [1], tình trạng hạ thân nhiệt hoặc toan máu trong phẫu thuật có thể làm chậm quá trình tự đào thải của thuốc.
Ứng dụng lâm sàng và lời khuyên an toàn trong phẫu thuật
Sự phát triển từ chất độc curarơ tự nhiên đến atracurium và vecuronium là một trong những thành tựu rực rỡ nhất của dược lý học gây mê. Trong thực hành lâm sàng ngày nay:
- Bác sĩ luôn thăm khám kỹ tiền sử phản vệ, dị ứng thuốc và bệnh lý hô hấp, tim mạch trước khi chỉ định loại thuốc giãn cơ thích hợp.
- Với các ca phẫu thuật tim mạch hoặc bệnh nhân có huyết động không ổn định, các thuốc không gây giải phóng histamine như vecuronium thường được ưu tiên lựa chọn hàng đầu [5].
- Với người bệnh suy giảm chức năng gan, thận, atracurium là giải pháp an toàn nhờ cơ chế tự phân hủy theo đường Hofmann [1].
- Quá trình tiêm thuốc giãn cơ nhóm benzylisoquinoline cần được thực hiện chậm rãi, phối hợp với thuốc mê phù hợp để giảm thiểu tối đa phản xạ mạch máu và kích ứng dưỡng bào [4].
Cuộc chuyển giao từ tubocurarine cổ điển sang các dẫn xuất như atracurium và vecuronium đã xóa bỏ nỗi ám ảnh tụt huyết áp do giải phóng histamine trong phẫu thuật. Y học hiện đại không ngừng tinh chỉnh cấu trúc phân tử để mang lại những cuộc phẫu thuật êm ái, an toàn và bảo vệ tối đa tính mạng của người bệnh.
