Nhiều người có thói quen sử dụng thêm các vị thuốc đông y hoặc thảo dược tự nhiên để bồi bổ sức khỏe song song với việc uống thuốc tây điều trị bệnh. Đằng hoàng và các dẫn xuất chiết xuất từ loại dược liệu này là nhóm hợp chất đang thu hút nhiều sự quan tâm từ giới y học. Tuy nhiên, ít ai ngờ rằng việc kết hợp thảo dược với thuốc kê đơn có thể kích hoạt các phản ứng tương tác bất lợi tại gan [1].
Thực tế nghiên cứu cho thấy axit gambogic (gambogic acid) – hoạt chất chính phân lập từ đằng hoàng – có khả năng ức chế trực tiếp hoạt động của enzyme chuyển hóa tại gan, cụ thể là enzyme CYP2B6 và enzyme CES1 [1, 4]. Sự can thiệp này có thể làm chậm quá trình phân hủy thuốc, khiến nồng độ thuốc điều trị dùng kèm bị tích tụ và làm tăng nguy cơ ngộ độc [1, 6].
Mối liên hệ giữa dược liệu tự nhiên và enzyme chuyển hóa gan
Hệ thống cytochrome P450 (CYP) là nhóm enzyme chịu trách nhiệm oxy hóa và chuyển hóa phần lớn các loại thuốc tây cũng như hợp chất lạ trong cơ thể người [2]. Khi các enzyme này hoạt động bình thường, thuốc vào cơ thể sẽ được biến đổi thành dạng mất hoạt tính hoặc dễ đào thải qua nước tiểu và mật [1, 5]. Nếu một chất bên ngoài làm biến đổi hoạt tính enzyme gan, quá trình xử lý thuốc sẽ bị rối loạn [5, 6].
Việc sử dụng các sản phẩm thảo dược và thực vật trị liệu đang ngày càng gia tăng trên thế giới [1]. Rất nhiều trường hợp người bệnh uống đồng thời thuốc kê đơn cùng thảo dược mà không lường trước được hiện tượng tương tác thuốc [1]. Tình trạng này phần lớn xuất phát từ việc các hoạt chất tự nhiên ức chế hoạt tính của các enzyme dòng CYP ở gan [1].
Hiện tượng ức chế enzyme gan có thể gây ra những hậu quả khó lường [3]. Khi enzyme bị kìm hãm, các loại thuốc điều trị dùng kèm không thể chuyển hóa theo tốc độ bình thường, dẫn tới tình trạng nồng độ thuốc tăng cao kéo dài trong máu và làm gia tăng tác dụng phụ độc hại [1, 6]. Ngược lại, nếu enzyme bị kích hoạt quá mức, thuốc bị đào thải nhanh sẽ dẫn tới thất bại điều trị [3, 6].
Axit gambogic từ đằng hoàng kìm hãm enzyme CYP2B6 ra sao?
Một nghiên cứu công bố năm 2024 đã tiến hành sàng lọc các hợp chất tự nhiên và dẫn xuất thực vật đối với hoạt tính của enzyme CYP2B6 tái tổ hợp ở người [1]. Trong số các chất được thử nghiệm, axit gambogic – dẫn xuất quan trọng của đằng hoàng – được xác định là chất ức chế mạnh quá trình chuyển hóa cơ chất qua enzyme CYP2B6 [1].
Nghiên cứu in vitro này cho thấy axit gambogic ức chế quá trình chuyển hóa methadone qua trung gian CYP2B6 theo cơ chế không cạnh tranh (noncompetitive inhibition) [1]. Hằng số ức chế (Ki) của axit gambogic đối với phản ứng này được xác định là 6 microM [1]. Để so sánh, một hợp chất tự nhiên khác là dihydromethysticin ức chế cạnh tranh với Ki 0,074 microM, còn 2,2'-dihydroxychalcone ức chế không cạnh tranh với Ki 16 microM [1].
Mô hình hóa phân tử trong thử nghiệm này đã làm rõ vị trí gắn và hướng tương tác của chất ức chế với các axit amin trên enzyme CYP2B6 [1]. Kết quả cho thấy axit gambogic can thiệp trực tiếp vào cấu trúc gắn cơ chất, làm suy giảm khả năng xúc tác của enzyme ở mức nồng độ có thể mang ý nghĩa lâm sàng [1].
Khi enzyme CYP2B6 bị ức chế, quá trình khử methyl (N-demethylation) của thuốc giảm đau gây nghiện methadone thành dạng bất hoạt bị cản trở [1]. Điều này đồng nghĩa với việc nếu sử dụng dẫn xuất đằng hoàng cùng các thuốc chuyển hóa qua CYP2B6, nồng độ thuốc trong máu có thể tăng vọt ngoài tầm kiểm soát [1].
Nguy cơ tương tác mở rộng trên hệ thống enzyme gan CES1
Không chỉ dừng lại ở hệ thống cytochrome P450, dẫn xuất đằng hoàng còn gây ảnh hưởng đến các con đường chuyển hóa khác tại gan [4]. Một tổng quan nghiên cứu công bố năm 2020 đã ghi nhận axit gambogic là một trong những chất tự nhiên có khả năng tác động mạnh lên carboxylesterase 1 (CES1) [4].
Carboxylesterase 1 là loại enzyme esterase chiếm ưu thế ở gan người, đóng vai trò xúc tác thủy phân hàng loạt thuốc điều trị, độc chất và hợp chất nội sinh [4]. Các loại thuốc phổ biến như methylphenidate, thuốc chống kết tập tiểu cầu clopidogrel hay thuốc kháng virus oseltamivir đều phụ thuộc vào CES1 để chuyển hóa hoặc hoạt hóa [4]. Bất kỳ sự can thiệp nào vào enzyme này đều có nguy cơ làm đảo lộn kết quả điều trị của bệnh nhân [4].
Theo dữ liệu tổng hợp, axit gambogic cùng với axit ursolic và axit glycyrrhetic nếu được đưa vào cơ thể qua đường tiêm tĩnh mạch có thể đạt nồng độ toàn thân đủ cao để ức chế đáng kể enzyme CES1 [4]. Tuy nhiên, các nghiên cứu này chủ yếu được thực hiện trong điều kiện ống nghiệm in vitro và còn thiếu các dữ liệu dược động học cơ bản để khẳng định chắc chắn mức độ ảnh hưởng trên người thực tế [4].
Ý nghĩa lâm sàng và những khoảng trống bằng chứng hiện tại
Mặc dù các dữ liệu ban đầu cho thấy dẫn xuất đằng hoàng tương tác rõ rệt với men gan, người bệnh cần nhìn nhận bằng chứng khoa học một cách khách quan [1, 4]. Đa số các thử nghiệm đánh giá tác động của axit gambogic hiện nay mới dừng lại ở mô hình ống nghiệm (in vitro) trên enzyme tái tổ hợp hoặc nuôi cấy tế bào [1, 4].
Thực nghiệm trong ống nghiệm cho thấy mức nồng độ ức chế có thể đạt ngưỡng ý nghĩa lâm sàng, nhưng cơ thể người sống là một hệ thống phức tạp hơn nhiều [1, 4]. Quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thực tế của đằng hoàng khi đi qua đường tiêu hóa vẫn chưa có đầy đủ số liệu dược động học lâm sàng trên người [4].
Do đó, các nhà khoa học nhấn mạnh rằng cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng chuyên sâu để kiểm chứng chính xác nồng độ axit gambogic tự do trong máu người có đủ để gây tương tác nguy hiểm với các thuốc điều trị thông thường hay không [4].
Hiểu lầm thường gặp khi dùng thảo dược tự nhiên
Một quan niệm sai lầm rất phổ biến là nhiều người cho rằng dược liệu tự nhiên thì "lành tính" và không gây phản ứng phụ như thuốc tây [1]. Thực tế, các hoạt chất sinh học chiết xuất từ thực vật như đằng hoàng có dược lực rất mạnh và hoàn toàn có thể tương tác với hệ thống enzym chuyển hóa của cơ thể tương tự như một loại thuốc tổng hợp [1, 4].
Sai lầm thứ hai là suy nghĩ uống thảo dược cách xa giờ uống thuốc tây vài tiếng sẽ tránh được tương tác. Với cơ chế ức chế enzyme hoặc liên kết với protein gan, thời gian bán thải và tác động kìm hãm của hoạt chất thảo dược có thể kéo dài trong mô gan, khiến nguy cơ tương tác vẫn tiếp diễn [1, 2].
Ngoài ra, việc tự ý dùng dẫn xuất thảo dược để hỗ trợ điều trị mà giấu bác sĩ cũng là mối nguy lớn [1, 6]. Hệ enzyme gan CYP450 có hơn 50 loại, trong đó chỉ khoảng 6 enzyme đã chuyển hóa tới 90% các loại thuốc điều trị thường quy [3]. Bất kỳ sự xáo trộn nào lên các enzyme này cũng có thể biến thuốc chữa bệnh thành chất gây độc [3].
Những nhóm đối tượng cần đặc biệt thận trọng
Người đang sử dụng thuốc điều trị nghiện hoặc giảm đau bằng methadone cần tuyệt đối cảnh giác với đằng hoàng và các chế phẩm chứa axit gambogic [1]. Tác dụng ức chế CYP2B6 có thể làm biến đổi nồng độ methadone, dẫn tới nguy cơ ngộ độc opioid nguy hiểm tính mạng [1].
Những bệnh nhân đang điều trị bằng các loại thuốc chuyển hóa qua gan có khoảng điều trị hẹp như thuốc chống đông máu warfarin, thuốc chống trầm cảm, thuốc chống động kinh hay thuốc hạ mỡ máu nhóm statin cũng thuộc nhóm nguy cơ cao [3]. Sự biến thiên nồng độ của các loại thuốc này dưới tác động của chất ức chế men gan rất dễ gây biến chứng xuất huyết hoặc tổn thương nội tạng [3].
Những người mang biến thể di truyền chuyển hóa kém (poor metabolizers) ở các enzyme gan CYP2D6 hoặc CYP2C19 vốn đã có khả năng đào thải thuốc kém hơn người bình thường [5, 6]. Nếu nhóm đối tượng này sử dụng thêm các chất ức chế men gan từ đằng hoàng, nguy cơ gặp phản ứng bất lợi nghiêm trọng sẽ tăng lên gấp bội [5, 6].
Chưa có nghiên cứu đầy đủ về tính an toàn của dẫn xuất đằng hoàng trên phụ nữ mang thai, phụ nữ đang cho con bú và trẻ nhỏ. Dữ liệu hiện có chủ yếu là thử nghiệm in vitro trên enzyme tái tổ hợp hoặc tế bào gan nuôi cấy [1, 4]. Vì vậy, các nhóm đối tượng nhạy cảm này tuyệt đối không tự ý tiếp xúc hay sử dụng.
Lời khuyên áp dụng an toàn trong đời sống
Đối với người bệnh thông thường, nguyên tắc đầu tiên là minh bạch thông tin điều trị. Luôn thông báo đầy đủ cho bác sĩ và dược sĩ danh mục tất cả các loại thảo dược, trà thảo mộc hay thực phẩm bổ sung đang dùng kèm với đơn thuốc kê toa [1].
Không nên tự ý mua và sử dụng các sản phẩm chứa đằng hoàng hoặc dẫn xuất axit gambogic trôi nổi trên thị trường mà không có chỉ định y khoa. Khi bắt buộc phải điều trị bệnh bằng thuốc tây, cần ưu tiên tuân thủ phác đồ của bác sĩ chuyên khoa và giữ chế độ ăn uống, sinh hoạt cân bằng.
Nếu bạn đang dùng thuốc điều trị mạn tính và nhận thấy các biểu hiện bất thường như chóng mặt, ngủ gà quá mức, buồn nôn, rối loạn nhịp tim hoặc vàng da, hãy ngừng ngay các sản phẩm thảo dược hỗ trợ và đến cơ sở y tế để kiểm tra chức năng gan cũng như nồng độ thuốc trong máu [1, 6]. Việc dùng thảo dược cần dựa trên cơ sở khoa học đã được chứng minh thay vì truyền miệng.