Hoạt chất rotenone trong thàn mát: Độc tính thần kinh ra sao?

Nhiều vùng nông thôn thường dùng hạt hoặc rễ cây thàn mát để diệt cá, trừ sâu bọ nhờ khả năng làm tê liệt sinh vật dưới nước nhanh chóng. Không ít người nhầm tưởng loại cây mọc hoang dã này an toàn vì có nguồn gốc tự nhiên. Tuy nhiên, hoạt chất chính tạo nên độc lực của thàn mát là rotenone, một chất độc thần kinh cực mạnh ^[1].

Các nghiên cứu thực nghiệm và báo cáo ngộ độc lâm sàng xác nhận rotenone gây ức chế hô hấp tế bào, phá hủy cấu trúc thần kinh và tạo ra bệnh cảnh tương tự hội chứng suy thoái thần kinh mạn tính [1, 4].

Độc chất từ thàn mát thâm nhập cơ thể thế nào?

Cây thàn mát (tên khoa học thuộc chi Millettia, ví dụ Millettia pachycarpa) chứa hàm lượng lớn rotenone và các hợp chất rotenoid tập trung ở hạt và vỏ rễ ^[1]. Chất này từ lâu được ứng dụng làm thuốc trừ sâu sinh học hoặc thuốc diệt cá [1, 2, 4].

Đặc tính nguy hiểm nhất của rotenone nằm ở độ tan trong chất béo rất cao ^[2]. Do tính ưa mỡ (lipophilic), rotenone dễ dàng vượt qua màng tế bào và hàng rào máu não mà không cần sự hỗ trợ của các thụ thể vận chuyển dopamine chuyên biệt ^[2]. Khi xâm nhập cơ thể qua đường tiêu hóa hoặc hô hấp, độc chất nhanh chóng khuếch tán vào mô não và gây tổn thương hệ thần kinh trung ương [3, 4].

Cơ chế bóp nghẹt nguồn năng lượng tế bào

Để duy trì sự sống, tế bào dựa vào ti thể để sản xuất năng lượng thông qua chuỗi chuyền điện tử hô hấp. Rotenone tấn công trực tiếp vào mắt xích này bằng cách ức chế phức hợp I (complex I) của chuỗi hô hấp ti thể [1, 5, 7].

Khi phức hợp I bị phong tỏa, dòng vận chuyển điện tử bị chặn lại, khiến quá trình sản xuất adenosine triphosphate (ATP) sụt giảm nghiêm trọng [5, 6]. Tế bào rơi vào tình trạng cạn kiệt năng lượng. Đồng thời, các electron bị rò rỉ phản ứng với oxy nội bào tạo ra lượng lớn các gốc oxy hóa tự do (ROS) như hydro peroxide ($H_2O_2$) [1, 3, 5, 6].

Sự mất cân bằng oxy hóa phá vỡ điện thế màng ti thể và làm tổn thương cấu trúc tế bào ^[3]. Không chỉ dừng lại ở ức chế phức hợp I, rotenone còn làm mất ổn định các vi ống (microtubules) và gây tắc nghẽn các kênh anion phụ thuộc điện thế trên màng ti thể (VDAC), kích hoạt chuỗi suy thoái đa cơ chế ^[4].

Nghiên cứu chỉ ra đường hướng hủy hoại tế bào thần kinh

Độc tính thần kinh của rotenone đã được làm sáng tỏ qua nhiều mô hình phòng thí nghiệm từ cấp độ phân tử đến cơ thể động vật sống:

Năm 2020, một nghiên cứu tế bào sử dụng dòng tế bào u nguyên bào thần kinh SH-SY5Y của người để mô phỏng bệnh thoái hóa thần kinh Parkinson ^[5]. Kết quả cho thấy rotenone làm tích tụ ti thể khiếm khuyết, gia tăng gốc tự do và kích hoạt phản ứng phiên mã diện rộng dẫn đến thoái hóa chọn lọc các tế bào thần kinh tiết dopamine ở vùng chất đen và thể vân ^[5]. Nghiên cứu này cũng ghi nhận báo cáo từ Viện Sức khỏe Quốc gia Hoa Kỳ về mối liên hệ thuận mạnh mẽ giữa việc phơi nhiễm rotenone ở công nhân nông nghiệp với nguy cơ mắc bệnh Parkinson thực tế ^[5].

Một nghiên cứu công bố năm 2012 thực hiện phân tích hệ phiên mã trên dòng tế bào thần kinh tiếp xúc kéo dài với rotenone ở liều độc nhẹ đến trung bình ^[4]. Nhóm tác giả phát hiện độc chất kích hoạt các mạng lưới biểu sinh và phiên mã phức tạp, chi phối quá trình tổn thương DNA, chu kỳ tế bào và kích thích hiện tượng lão hóa hoặc chết theo chương trình tùy theo liều lượng và thời gian phơi nhiễm ^[4].

Đến năm 2016, nghiên cứu chuyên sâu về tín hiệu nội bào chứng minh rotenone kích thích tăng nồng độ ion canxi tự do ($[Ca^{2+}]i$) trong tế bào chất và hoạt hóa enzyme CaMKII ^[2]. Sự tương tác qua lại giữa dòng canxi và $H_2O_2$ từ ti thể đã ức chế con đường truyền tín hiệu sinh tồn mTOR (thông qua việc kìm hãm S6K1 và 4E-BP1), trực tiếp đẩy neuron vào quá trình chết rụng ^[2].

Năm 2019, nghiên cứu trên động vật sử dụng chuột dòng ICR được tiêm màng bụng rotenone với liều 1 mg/kg/ngày hoặc 3 mg/kg/ngày liên tục trong 21 ngày ^[6]. Chuột bị suy giảm hoạt động vận động phụ thuộc theo liều lượng tiêm ^[6]. Đồng thời, số lượng tế bào thần kinh nhuộm Nissl và tế bào thần kinh miễn dịch với tyrosine hydroxylase (TH) ở phần đặc của chất đen (SNpc) bị sụt giảm nghiêm trọng ^[6]. Phân tích protein tế bào SH-SY5Y đi kèm cho thấy sự suy giảm phosphoryl hóa của trục Akt/mTOR là nguyên nhân chủ chốt gây chết tế bào ^[6].

Năm 2013, nghiên cứu trên nuôi cấy tế bào thần kinh và tế bào đệm từ tiểu não chuột phát hiện cơ chế "ăn thịt" tế bào ^[7]. Ở nồng độ rất thấp (2,5 nM), rotenone làm mất tế bào thần kinh sau vài ngày mà không làm tăng số tế bào hoại tử hay chết rụng trực tiếp ^[7]. Thay vào đó, rotenone kích thích vi bàng quang (microglia) tăng sinh và thực bào những tế bào thần kinh còn sống (phagoptosis) do các neuron này bộc lộ tín hiệu phosphatidylserine ^[7].

Triệu chứng lâm sàng khi trúng độc thàn mát

Khi nuốt phải hạt hoặc bộ phận của cây thàn mát, rotenone tác động lên ba cơ quan chính: hệ tiêu hóa, hô hấp và thần kinh ^[1]. Một báo cáo dịch tễ năm 2021 tại Trùng Khánh (Trung Quốc) ghi nhận các đợt ngộ độc nghiêm trọng do ăn nhầm hạt Millettia pachycarpa (tương tự các vụ ngộ độc hạt củ đậu Pachyrhizus erosus hay chi Lonchocarpus chứa rotenone) ^[1].

Người trúng độc nhanh chóng xuất hiện cảm giác bỏng rát, buồn nôn, nôn mửa dữ dội và co thắt dạ dày ^[1]. Khi độc tố ngấm vào máu, ức chế hô hấp tế bào gây toan chuyển hóa, hôn mê, co giật, suy hô hấp cấp và tụt huyết áp đe dọa tính mạng ^[1].

Hiểu lầm thường gặp về cây thàn mát

Hiểu lầm tai hại nhất là quan niệm "cây cỏ tự nhiên không độc" hoặc "chỉ độc với cá và côn trùng, vô hại với người". Thực tế, ti thể của mọi loài động vật có vú đều sử dụng phức hợp I tương tự nhau ^[5]. Cơ chế bóp nghẹt chuỗi hô hấp của rotenone tác động lên tế bào con người hoàn toàn giống như trên động vật [1, 4].

Nhiều người cho rằng phơi khô hoặc đun nấu hạt thàn mát có thể phân hủy hết chất độc. Đây là suy nghĩ sai lầm khiến nhiều trường hợp ăn nhầm hạt cây rừng phải nhập viện cấp cứu trong tình trạng suy đa cơ quan nguy kịch ^[1].

Ai cần đặc biệt thận trọng?

Tất cả mọi người đều có nguy cơ nhiễm độc rotenone nếu tiếp xúc qua đường ăn uống hoặc hô hấp ^[1].

Người dân sinh sống ở vùng đồi núi có cây thàn mát phân bố tự nhiên cần đặc biệt cảnh giác ^[1]. Trẻ em và người thu hái lá rừng dễ nhầm lẫn hạt thàn mát với các loại hạt ăn được như đậu rừng dại ^[1].

Những người lao động nông nghiệp sử dụng các chế phẩm trừ sâu sinh học hoặc rễ cây ngâm để phun trọt cũng đối diện nguy cơ phơi nhiễm cao, có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thoái hóa thần kinh theo thời gian ^[5].

Xử trí khi nghi ngờ ngộ độc và khuyến cáo

Hiện nay, khoa học chưa tìm ra thuốc giải độc đặc hiệu cho rotenone ^[1]. Phác đồ can thiệp tại các cơ sở y tế phụ thuộc hoàn toàn vào điều trị nâng đỡ và giải quyết triệu chứng ^[1]:

Bệnh nhân cần được rửa dạ dày hoặc gây nôn ngay lập tức để ngăn cản chất độc tiếp tục hấp thu, kể cả khi bệnh nhân đã rơi vào trạng thái mất ý thức ^[1]. Bác sĩ sẽ tiến hành đặt nội khí quản, thở máy hỗ trợ, điều chỉnh cân bằng kiềm toan và kiểm soát dấu hiệu sinh tồn ^[1]. Việc lọc máu hấp phụ có thể được cân nhắc dù bằng chứng về hiệu quả thải trừ rotenone còn hạn chế ^[1]. Đặc biệt, cần ưu tiên theo dõi và điều trị viêm phổi hít do trúng độc ^[1].

Người dân tuyệt đối không thu hái, chế biến, nếm thử hạt hoặc rễ của cây thàn mát và các loài cây họ đậu chứa rotenoid dưới bất kỳ hình thức nào ^[1]. Không dùng hạt thàn mát làm thuốc dân gian truyền miệng để chữa bệnh hay làm thức ăn gia súc ^[1].

Rotenone từ cây thàn mát là chất ức chế hô hấp tế bào nguy hiểm, gây độc thần kinh nghiêm trọng thông qua việc tạo stress oxy hóa và tiêu diệt tế bào tiết dopamine [1, 4]. Nhận thức rõ mức độ độc hại của loại cây này là biện pháp duy nhất giúp phòng ngừa những ca ngộ độc và tổn thương thần kinh không thể phục hồi.