Nhiều người cao tuổi khi điều trị loãng xương thường băn khoăn liệu uống thuốc vào lúc bụng hoàn toàn trống rỗng có gây cào ruột hay đau dạ dày. Thói quen thông thường của người Việt là uống thuốc sau bữa ăn để "tráng ruột", nhưng với nhóm thuốc chống hủy xương bisphosphonate, quy tắc này lại hoàn toàn trái ngược.
Câu trả lời trực tiếp là người bệnh bắt buộc phải uống thuốc bisphosphonate khi bụng đói thì thuốc mới có tác dụng, nhưng việc này chỉ an toàn khi thực hiện đúng chỉ dẫn y khoa nghiêm ngặt. Nếu uống khi đói mà thực hiện sai tư thế hoặc sai cách nuốt, thuốc có thể gây tổn thương niêm mạc, dẫn đến viêm loét thực quản cấp tính rất nguy hiểm.
Nghịch lý khi dùng thuốc: Bắt buộc uống đói nhưng tiềm ẩn nguy cơ
Bisphosphonate là nhóm thuốc chính được phát triển trong hơn 20 năm qua, đóng vai trò là chất ức chế tiêu xương nhằm điều trị các bệnh lý liên quan đến tái tạo xương [1]. Nhóm thuốc này hiện được xem là lựa chọn hàng đầu cho bệnh loãng xương ở nam giới do dùng corticosteroid và là giải pháp quan trọng để phòng ngừa, điều trị loãng xương sau mãn kinh [2]. Việc điều trị bằng các hoạt chất chống hủy xương thường đòi hỏi liệu trình kéo dài nhiều năm hoặc thậm chí suốt đời [2].
Tuy nhiên, rào cản lớn nhất của dạng thuốc uống là sinh khả dụng qua đường ruột cực kỳ thấp, chỉ đạt khoảng 0,5% đến 1% liều dùng [2]. Khoảng 99% lượng thuốc uống vào không được hấp thu mà sẽ đi thẳng xuống đường tiêu hóa dưới và đào thải ra ngoài [3]. Đặc biệt, sự hiện diện của bất kỳ lượng thức ăn thừa nào trong dạ dày cũng sẽ ngăn chặn hoàn toàn khả năng hấp thu của thuốc [2]. Do đó, người bệnh bắt buộc phải nhịn ăn trước và sau khi dùng thuốc thì dược chất mới có thể đi vào hệ tuần hoàn [4].
Chính vì đặc tính hấp thu kém này, người bệnh buộc phải uống thuốc vào sáng sớm khi dạ dày còn rỗng hoàn toàn [4]. Thế nhưng, việc đưa một viên thuốc có tính kích ứng mạnh vào đường tiêu hóa đang đói, nếu không trôi nhanh xuống dạ dày, sẽ trở thành con dao hai lưỡi đe dọa trực tiếp niêm mạc thực quản [1].
Cơ chế tác động: Vì sao thuốc loãng xương dễ làm tổn thương niêm mạc?
Để hiểu vì sao thuốc bisphosphonate gây loét, các nhà khoa học đã phân tích tác động trực tiếp của hoạt chất lên tế bào biểu mô đường tiêu hóa. Các bisphosphonate chứa nitơ có khả năng kích ứng niêm mạc thực quản đoạn xa và niêm mạc dạ dày [3]. Cơ chế chính gây viêm niêm mạc và loét được xác định là do tác động độc tế bào trực tiếp của nhóm thuốc này lên tế bào biểu mô, kết hợp với phản ứng kích thích tại chỗ khi viên thuốc tiếp xúc kéo dài với niêm mạc [5].
Tình trạng tổn thương đường tiêu hóa trên do thuốc viên đã được ghi nhận ở nhiều hoạt chất khác nhau khi tiếp xúc trực tiếp. Điển hình như các nghiên cứu về sắt sulfat ở người cao tuổi có rối loạn nuốt cho thấy nồng độ sắt cục bộ cao sinh ra các gốc oxy hóa tự do và phản ứng viêm gây hoại tử niêm mạc hầu họng, lòng thực quản và khí phế quản [1]. Tương tự, nếu viên nén bisphosphonate bị ứ đọng lại, nồng độ hoạt chất đậm đặc sẽ phá hủy lớp màng bảo vệ niêm mạc thực quản một cách nhanh chóng [1].
Không chỉ ở thực quản, các nghiên cứu nội soi trên người khỏe mạnh cho thấy alendronate còn có thể gây trợt và loét dạ dày [1]. Ngay sau khi alendronate ra đời, các biến chứng như viêm thực quản và hẹp thực quản đã được báo cáo, buộc cơ quan quản lý phải thay đổi nhãn cảnh báo của thuốc [1]. Điều này cho thấy tính kích ứng của dược chất là một nguy cơ vật lý - hóa học có thật nếu viên thuốc nằm lại sai vị trí [1].
Bằng chứng từ các nghiên cứu: Từ tổn thương họng hạt đến loét thực quản
Các báo cáo lâm sàng và nghiên cứu theo dõi đã chỉ ra nhiều hệ lụy nghiêm trọng xuất phát từ việc dùng thuốc không đúng kỹ thuật. Một nghiên cứu công bố năm 2017 đã báo cáo trường hợp một cụ bà 78 tuổi khỏe mạnh bỗng nhiên xuất hiện các vết loét hầu họng dai dẳng, kháng trị [6]. Bệnh nhân đã trải qua nhiều xét nghiệm sinh thiết, cấy vi khuẩn và xét nghiệm máu nhưng không tìm ra nguyên nhân bệnh lý cụ thể, đồng thời điều trị bằng kháng sinh hay prednisolone đường uống đều thất bại [6].
Sau khi điều tra kỹ tiền sử, các bác sĩ phát hiện người phụ nữ này thường xuyên ngậm cho tan viên alendronate trong khoang miệng thay vì nuốt trọn [6]. Sau khi ngừng dùng thuốc 2 tuần, toàn bộ triệu chứng biến mất và các tổn thương hạt loét ở hầu họng lành lặn hoàn toàn [6]. Báo cáo này là hồi chuông cảnh báo về việc dùng sai cách có thể tạo ra những vết loét sâu ở cả vòm họng và hầu thanh quản [6].
Nhiều trường hợp loét niêm mạc miệng nghiêm trọng cũng đã được ghi nhận ở những bệnh nhân ngậm hoặc để tan viên bisphosphonate trong miệng [1]. Nghiên cứu năm 2021 cho biết các tổn thương loét này thường xuất phát từ việc người cao tuổi không thể uống thuốc đúng quy cách do mắc các bệnh lý suy giảm thể chất hoặc tâm thần đi kèm [5]. Trong chẩn đoán phân biệt, các vết loét do bisphosphonate cần được phân biệt với chấn thương do hàm giả lung lay, nhiễm virus tạo mụn nước vỡ thành vết loét, áp-tơ miệng viền đỏ, lichen phẳng dạng lưới đối xứng, hay bệnh bọng nước tự miễn pemphigus vulgaris vốn có dấu hiệu Nikolsky đặc trưng [5].
Bên cạnh các trường hợp ngậm thuốc sai cách, nhiều báo cáo ca bệnh ghi nhận viêm thực quản xuất tiết và loét thực quản kể cả ở những bệnh nhân khẳng định đã tuân thủ nghiêm ngặt hướng dẫn sử dụng, dù các tổn thương này hồi phục sau khi ngừng thuốc [1]. Một số ít trường hợp diễn tiến nặng dẫn đến chít hẹp lòng thực quản [1]. Đáng chú ý, risedronate – một bisphosphonate thế hệ thứ ba – được ghi nhận ít gây loét và ít tạo xơ dính hơn đáng kể so với alendronate, mở ra lựa chọn thay thế an toàn hơn cho người không dung nạp alendronate [1].
Mối lo ngại về ung thư đường tiêu hóa trên: Bằng chứng khoa học nói gì?
Do bisphosphonate gây kích ứng niêm mạc thực quản mạn tính, giới y khoa từng đặt nghi vấn liệu nhóm thuốc này có làm tăng nguy cơ ung thư thực quản hay không [7]. Một tổng quan năm 2012 rà soát y văn từ năm 1948 đến năm 2011 trên cơ sở dữ liệu MEDLINE để đánh giá mối liên hệ này [7]. Các tác giả đã phân tích 2 bài tổng hợp báo cáo ca bệnh và 3 nghiên cứu quan sát dịch tễ học [7].
Kết quả tổng quan năm 2012 cho thấy bằng chứng về mối liên hệ giữa bisphosphonate và ung thư thực quản là rất yếu và đầy mâu thuẫn [7]. Mặc dù việc thuốc gây kích ứng niêm mạc khiến giả thuyết sinh học về ung thư có vẻ hợp lý, các dữ liệu từ sổ bộ y tế quốc gia lại không ủng hộ việc gia tăng nguy cơ này [7]. Trong số 3 nghiên cứu quan sát được phân tích, chỉ có duy nhất 1 nghiên cứu tìm thấy nguy cơ gia tăng ở phác đồ dùng hàng ngày hoặc hàng tuần, nhưng cả 3 nghiên cứu đều bộc lộ nhiều hạn chế phương pháp luận nghiêm trọng [7].
Nghi ngờ này tiếp tục được làm sáng tỏ qua một nghiên cứu đoàn hệ quy mô lớn công bố năm 2016 trên cơ sở dữ liệu của 1,64 triệu người thụ hưởng bảo hiểm Medicare từ 68 tuổi trở lên [8]. Đối tượng theo dõi gồm 87,9% là phụ nữ, độ tuổi trung bình 76,8 tuổi, với thời gian theo dõi trung bình 39,6 tháng, trong đó có 38,1% người dùng bisphosphonate đường uống [8]. Nghiên cứu đã xác định được 2.308 ca ung thư tiêu hóa trên (tỷ lệ 0,43 trên 1.000 người - năm) và kết luận không có bất kỳ mối liên quan nào giữa số lượng viên thuốc tích lũy với nguy cơ ung thư, với tỷ số chênh OR là 1,00 cho mỗi viên thuốc bổ sung [8].
Nghiên cứu quy mô lớn năm 2016 này cũng phát hiện rằng nhóm bệnh nhân dùng thuốc ít nhất (tích lũy từ 1 đến 9 viên) lại có nguy cơ nội soi tiêu hóa trên cao hơn (OR 1,11) và tỷ lệ phải bắt đầu dùng thuốc kháng axit cao hơn (OR 1,13) [8]. Hiện tượng này phản ánh độc tính đường tiêu hóa xuất hiện rất sớm ngay từ những liều đầu tiên khiến bệnh nhân khó chịu và phải đi khám nội soi hoặc dùng thuốc dạ dày [8]. Ngược lại, cường độ dùng thuốc cao hơn và tích lũy liều nhiều hơn không làm tăng nguy cơ, thậm chí còn liên quan đến tỷ lệ mắc thực quản Barrett thấp hơn [8]. Ở một khía cạnh khác, các nghiên cứu dịch tễ học còn ghi nhận việc dùng bisphosphonate đường uống, đặc biệt là alendronate, có liên quan đến việc giảm nguy cơ ung thư đại trực tràng ở bệnh nhân loãng xương [3].
Những hiểu lầm tai hại người cao tuổi thường mắc phải
Hiểu lầm phổ biến nhất ở người lớn tuổi là cho rằng uống thuốc với một ngụm nước nhỏ là đủ. Khi uống quá ít nước, viên thuốc rất dễ dính vào niêm mạc thực quản, đặc biệt là ở đoạn hẹp sinh lý nơi thực quản đi qua cung động mạch chủ hoặc tâm vị. Nồng độ thuốc cô đặc tại chỗ sẽ lập tức phá hủy hàng rào bảo vệ niêm mạc, dẫn đến loét sâu và đau rát dữ dội.
Hiểu lầm thứ hai là thói quen nằm nghỉ ngay sau khi uống thuốc buổi sáng. Nhiều người cao tuổi thức dậy sớm, uống thuốc rồi quay trở lại giường nằm ngủ tiếp. Khi nằm ngang, trọng lực không còn hỗ trợ việc đẩy viên thuốc xuống dạ dày, làm tăng thời gian tiếp xúc của thuốc với niêm mạc và dễ gây trào ngược dịch vị chứa hoạt chất quay trở lại thực quản [4].
Hiểu lầm thứ ba là việc nghiền nhỏ viên thuốc hoặc ngậm thuốc trong miệng vì sợ nghẹn. Như đã được chứng minh qua các nghiên cứu lâm sàng, việc ngậm cho tan viên thuốc bisphosphonate sẽ gây loét hoại tử niêm mạc má, lưỡi và vòm họng chỉ sau một thời gian ngắn [6], [5]. Bột thuốc vỡ ra giải phóng độc tính trực tiếp lên tế bào biểu mô mềm của khoang miệng và thực quản [5].
Cuối cùng, nhiều người tự ý uống thuốc chung với sữa, nước cam, nước khoáng hoặc ăn sáng ngay sau khi uống vì sợ xót ruột. Việc này làm mất hoàn toàn tác dụng điều trị do thức ăn và các ion khoáng chất triệt tiêu hoàn toàn khả năng hấp thu của bisphosphonate trong ruột [2]. Hậu quả là người bệnh vừa chịu nguy cơ tác dụng phụ mà xương vẫn không được bảo vệ.
Nhóm đối tượng nào cần đặc biệt thận trọng?
Người cao tuổi có biểu hiện khó nuốt, rối loạn vận động thực quản hoặc có tiền sử chít hẹp thực quản tuyệt đối không nên dùng bisphosphonate dạng viên uống [1]. Với nhóm bệnh nhân này, nguy cơ viên thuốc mắc kẹt lại lòng thực quản và gây hoại tử là rất lớn [1]. Người bệnh không có khả năng ngồi hoặc đứng thẳng trong tối thiểu 30 phút cũng thuộc nhóm chống chỉ định với dạng thuốc uống [4].
Những bệnh nhân suy giảm nhận thức, sa sút trí tuệ hoặc phụ thuộc hoàn toàn vào người chăm sóc cần được giám sát chặt chẽ quá trình uống thuốc [5]. Nếu không có người hỗ trợ đảm bảo người bệnh nuốt trôi cả viên với nhiều nước, việc dùng thuốc uống có thể dẫn đến tai biến ngậm thuốc gây loét họng miệng [6], [5]. Bệnh nhân đang có ổ loét dạ dày - tá tràng tiến triển hoặc viêm thực quản nặng cũng cần thận trọng vì bisphosphonate có thể làm trầm trọng thêm các tổn thương trợt loét sẵn có [1].
Đối với những trường hợp không thể dung nạp dạng uống hoặc khó tuân thủ quy trình uống thuốc khắt khe, bác sĩ có thể cân nhắc chuyển sang dạng truyền hoặc tiêm tĩnh mạch [2], [4]. Thuốc tiêm truyền tĩnh mạch giúp loại bỏ hoàn toàn các mối lo ngại về khả năng dung nạp ở đường tiêu hóa trên và đảm bảo sự tuân thủ điều trị trọn vẹn [2]. Chẳng hạn như ibandronate tiêm tĩnh mạch liều vài miligam với khoảng cách giữa các liều kéo dài là một giải pháp thuận tiện [2].
Dù vậy, đường tĩnh mạch cũng cần thận trọng vì suy thận cấp đã được ghi nhận sau khi dùng một số loại bisphosphonate tĩnh mạch, đồng thời việc truyền dịch kéo dài tiềm ẩn nguy cơ biến chứng huyết khối và nhiễm trùng [2]. Ngoài ra, tất cả các bisphosphonate chứa nitơ dạng tĩnh mạch có thể gây phản ứng pha cấp với sốt, đau cơ xương và triệu chứng giống cúm ở khoảng 33% bệnh nhân trong liều đầu tiên, sau đó giảm xuống còn 6% ở liều thứ hai và 3% ở liều thứ ba [4]. Hiện tượng này liên quan đến sự tích tụ isopentenyl diphosphate (IPP) trong tế bào máu ngoại vi do ức chế enzym trong chu trình mevalonate [4].
Hướng dẫn sử dụng an toàn: 4 nguyên tắc vàng người bệnh phải nhớ
Để việc dùng thuốc bisphosphonate đạt hiệu quả bảo vệ xương tối đa mà không gây hại cho đường tiêu hóa, người bệnh cần tuân thủ nghiêm ngặt 4 bước thực hành dưới đây:
Thứ nhất, thời điểm dùng thuốc phải là ngay khi vừa ngủ dậy vào buổi sáng, khi dạ dày hoàn toàn trống rỗng sau một đêm dài [2], [4]. Người bệnh phải nhịn ăn hoàn toàn trước đó và tiếp tục nhịn ăn, nhịn uống các loại nước khác ngoài nước lọc trong ít nhất 30 đến 60 phút sau khi uống thuốc [2], [4].
Thứ hai, luôn uống thuốc với một cốc nước lọc đầy (khoảng 200 - 250ml). Tuyệt đối không dùng nước khoáng có chứa canxi hay magie, không dùng nước ép trái cây, trà, cà phê hay sữa vì các loại thức uống này sẽ kết tủa với thuốc và làm triệt tiêu sinh khả dụng [2].
Thứ ba, nuốt trọn nguyên vẹn cả viên thuốc. Tuyệt đối không bẻ đôi, không nghiền nát và không được nhai hoặc ngậm viên thuốc trong khoang miệng để tránh gây loét niêm mạc miệng và hầu họng [6], [5].
Thứ tư, duy trì tư thế thẳng đứng hoàn toàn, có thể đứng hoặc ngồi thẳng lưng trong ít nhất 30 phút sau khi nuốt thuốc [4]. Tuyệt đối không được nằm ngửa hay nằm nghiêng trong khoảng thời gian này nhằm đảm bảo viên thuốc đi nhanh xuống dạ dày nhờ trọng lực và ngăn ngừa dịch dạ dày trào ngược lên thực quản [1], [4].
Tóm lại, việc người cao tuổi uống thuốc loãng xương bisphosphonate khi đói bụng là yêu cầu bắt buộc về mặt dược lý để thuốc có thể phát huy tác dụng [2]. Sự an toàn của phương pháp này hoàn toàn phụ thuộc vào việc người bệnh có tuân thủ đúng kỹ thuật uống thuốc hay không. Bệnh nhân tuyệt đối không tự ý thay đổi cách dùng và cần thông báo ngay cho bác sĩ nếu xuất hiện các triệu chứng đau ngực, nuốt khó hoặc nóng rát sau xương ức.
