Nhiều người khi tìm hiểu về hệ thần kinh thường băn khoăn vì sao các hoạt chất cùng nhóm kháng enzyme cholinesterase lại gây ra những tác động sinh học rất khác nhau trên cơ thể. Trong số đó, physostigmine – một hợp chất tự nhiên có nguồn gốc từ hạt độc biển đậu (Calabar bean) – và dẫn xuất tổng hợp neostigmine là hai ví dụ điển hình thường được đặt lên bàn cân so sánh. Sự tò mò này thường bắt nguồn từ câu hỏi: liệu việc bổ sung hoặc sử dụng các chất này có thể trực tiếp can thiệp vào các hoạt động tư duy, trí nhớ hay kiểm soát mạch máu não hay không?
Điểm mấu chốt tạo nên sự khác biệt hoàn toàn giữa hai chất này nằm ở khả năng vượt qua hàng rào máu não. Physostigmine có cấu trúc cho phép thâm nhập sâu vào các mô thần kinh trung ương, từ đó kích hoạt và phục hồi nhiều chức năng não bộ [2, 5]. Ngược lại, dẫn xuất tổng hợp neostigmine mang cấu trúc amin bậc bốn, bị cản lại ở ngoại vi và gần như không thể tác động lên não bộ khi đi qua tuần hoàn máu thông thường [2, 5].
Cấu trúc hóa học và “tấm lá chắn” hàng rào máu não
Hàng rào máu não là một màng lọc bảo vệ vô cùng nghiêm ngặt, ngăn chặn các độc chất và chất mang điện tích lớn xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương. Physostigmine là một amin bậc ba tự nhiên, dễ dàng khuếch tán qua lớp màng lipid của hàng rào này để tiếp cận enzyme acetylcholinesterase (AChE) tại mô não [1, 2]. Khi vào trong nhu mô não, physostigmine ức chế enzyme AChE, làm giảm sự phân hủy chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine, từ đó kích thích mạnh mẽ các thụ thể tại trung ương [1, 8].
Trái lại, neostigmine là một hợp chất tổng hợp mang cấu trúc amoni bậc bốn, tích điện dương vĩnh viễn nên bị hàng rào máu não ngăn cản mạnh mẽ [2, 5]. Do không thể vượt qua lá chắn này qua đường tuần hoàn toàn thân, neostigmine chủ yếu chỉ phát huy tác dụng ức chế cholinesterase ở các synap thần kinh cơ và cơ quan ngoại vi [2, 5]. Sự khác biệt cơ bản về tính chất lý hóa này quyết định việc một chất có khả năng thay đổi chức năng tâm thần kinh, còn chất kia chỉ giới hạn ở phạm vi ngoài não bộ [5, 7].
Tác động trên lưu lượng máu não và trí nhớ ở người
Sự khác biệt rõ ràng nhất giữa hai hoạt chất này trên người đã được ghi nhận trong nghiên cứu thực nghiệm năm 1997 trên 9 người tình nguyện khỏe mạnh [1]. Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học đã dùng scopolamine (liều 7,2 mcg/kg tiêm tĩnh mạch) để gây suy giảm trí nhớ tạm thời và làm giảm tưới máu vỏ não – đặc biệt là vùng vỏ não trán [1]. Khi can thiệp bằng thuốc, physostigmine ở liều 22 mcg/kg tiêm tĩnh mạch đã đảo ngược hoàn toàn hoặc một phần cả ba tình trạng: giảm lưu lượng máu não chung, thiếu máu vùng trán và suy giảm trí nhớ [1]. Ngược lại, neostigmine ở liều 7 hoặc 11 mcg/kg tiêm tĩnh mạch hoàn toàn không mang lại bất kỳ sự cải thiện nào đối với các chỉ số này [1]. Giới hạn của nghiên cứu là số lượng người tham gia còn nhỏ và mô hình suy giảm trí nhớ bằng scopolamine chỉ mang tính chất ngắn hạn, khác biệt với cơ chế thoái hóa thần kinh phức tạp của bệnh Alzheimer [1].
Năm 2017, một thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng tiến hành trên 8 người khỏe mạnh (gồm 6 nữ và 2 nam, độ tuổi trung bình 26, khoảng tuổi từ 21 đến 33) đã đánh giá đáp ứng mạch máu não trong thử nghiệm bàn nghiêng để gây căng thẳng tư thế [2]. Kết quả cho thấy truyền physostigmine liều 0,6 mcg/kg/phút giúp vận tốc dòng máu não khi nghiêng đạt 90,5 ± 1,5%, cao hơn có ý nghĩa thống kê so với mức 85,5 ± 2,6% của neostigmine và 84,8 ± 1,7% của nước muối sinh lý [2]. Sự suy giảm tưới máu não do nghiêng nhiều lần đã bị triệt tiêu khi truyền physostigmine nhưng neostigmine thì không [2]. Nghiên cứu này chứng minh rằng việc kích hoạt hệ cholinergic trung ương bằng physostigmine giúp duy trì tưới máu não tốt hơn, dù cỡ mẫu vẫn còn nhỏ và cần nghiên cứu thêm trên người có bệnh lý tụt huyết áp tư thế [2].
Bằng chứng từ các mô hình thí nghiệm trên động vật
Trên mô hình động vật, sự tương phản giữa hai hoạt chất này tiếp tục được làm sáng tỏ qua nhiều khía cạnh sinh lý học thần kinh. Một nghiên cứu năm 1982 trên thỏ được thông khí cơ học dưới hỗn hợp khí 70% N2O và 30% O2 cho thấy tiêm tĩnh mạch physostigmine làm tăng lưu lượng máu não và tăng cường sự giãn mạch não do tăng CO2 máu, mà không làm thay đổi tốc độ tiêu thụ oxy của não (CMRO2) [3]. Hiệu ứng giãn mạch này bị ức chế bởi atropine nhưng không bị chặn bởi dihydro-beta-erythroidine, chứng minh thụ thể muscarinic nằm sau hàng rào máu não giữ vai trò điều hòa [3]. Ngược lại hoàn toàn, neostigmine khi tiêm tĩnh mạch không hề gây ra bất kỳ tác động nào lên mạch máu não của thỏ [3].
Trên chuột, một thử nghiệm năm 1978 đánh giá tác động lên giấc ngủ gây mê bởi pentobarbital ghi nhận physostigmine rút ngắn thời gian khởi phát mê khi dùng trước pentobarbital và rút ngắn thời gian mê khi dùng sau đó [4]. Trong khi đó, neostigmine và choline chloride không thể hiện tác động nào lên thời gian gây mê [4]. Các nhà nghiên cứu suy đoán hiệu ứng của physostigmine có thể bắt nguồn từ việc làm thay đổi tính thấm của hàng rào máu não đối với thuốc mê chứ không thuần túy là tác động cholinergic trung ương [4].
Năm 1991, một báo cáo tổng kết về cơ chế điều hòa huyết áp trung ương nhấn mạnh physostigmine và các chất ức chế AChE qua được hàng rào máu não kích thích thụ thể muscarinic trung ương, dẫn tới tăng hoạt động thần kinh giao cảm ngoại vi và tăng huyết áp [5]. Hoạt chất này cũng làm tăng nồng độ catecholamine trong huyết tương, kích thích quá trình phân giải mỡ và phân giải glycogen, trong khi neostigmine hoàn toàn không gây ra những biến đổi chuyển hóa này [5]. Tác động gây tăng huyết áp của physostigmine chỉ xảy ra khi mô não có hệ cholinesterase hoạt động bình thường và bị triệt tiêu khi cắt bỏ hệ giao cảm hóa học [5].
Bên cạnh đó, các nghiên cứu cũng ghi nhận một số phản xạ đặc thù khi thuốc được đưa trực tiếp vào não hoặc dùng liều cao. Một nghiên cứu năm 1982 trên chuột cống bị thắt động mạch cảnh cho thấy khi tiêm trực tiếp vào não thất, cả neostigmine (0,2–1,0 mcg) và physostigmine (10–15 mcg) đều làm tăng huyết áp nền và tăng phản xạ co mạch [6]. Mức ức chế cholinesterase ở mô não gần như tối đa và tương đương nhau giữa liều 1 mcg neostigmine và liều 15 mcg physostigmine tiêm trực tiếp, nhưng thời gian hồi phục chức năng tim mạch sau physostigmine nhanh hơn đáng kể so với neostigmine [6]. Ở một nghiên cứu năm 1987 trên chuột nhắt tiêm phúc mạc, chất hemicholinium-3 không qua hàng rào máu não đã làm tăng liều gây chết LD50 của cả physostigmine và neostigmine mà không làm thay đổi nồng độ acetylcholine trong não, đồng thời việc tiêm phúc mạc neostigmine cũng ghi nhận sự sụt giảm AChE não ở mức độ nhất định [7].
Dẫn xuất tổng hợp mới và hướng đi phát triển thuốc
Nhận thấy nhược điểm không qua được hàng rào máu não của neostigmine và độc tính cao của physostigmine tự nhiên, các nhà khoa học đã nỗ lực tạo ra các chất dẫn xuất tổng hợp mới. Một nghiên cứu công bố năm 1990 đã tổng hợp các amin bậc ba gồm norpyridostigmine và norneostigmine (3-dimethylaminophenol dimethylcarbamate) nhằm mục đích đưa thuốc vào não [8].
Thử nghiệm trên chuột nhắt cho thấy norpyridostigmine ức chế enzyme AChE trong não đạt 72% ở thời điểm 10 phút, tương đương mức 73% của physostigmine [8]. Hoạt chất norneostigmine kém hiệu quả hơn khi đạt mức ức chế 50% ở phút thứ 10, gần bằng mức 57% của tetrahydroaminoacridine [8]. Kết quả này mở ra tiềm năng điều chế các hoạt chất có khả năng vượt qua hàng rào máu não để hỗ trợ cải thiện suy giảm trí nhớ trong bệnh Alzheimer mà không bị giới hạn ngoại vi như neostigmine nguyên bản [8].
Hiểu lầm thường gặp về độc biển đậu và chất bổ não
Nhiều người lầm tưởng rằng vì physostigmine tự nhiên được chiết xuất từ hạt độc biển đậu (Calabar bean) nên có thể tìm kiếm loại thảo dược này để "bổ não" hay tăng cường trí nhớ một cách an toàn. Đây là một quan niệm hết sức sai lầm và nguy hiểm. Độc biển đậu là một loại cây chứa độc tố cực mạnh từng được dùng làm thuốc độc thử tội trong lịch sử; physostigmine trong y học là hoạt chất kê đơn được giám sát cực kỳ nghiêm ngặt do nguy cơ kích thích cholinergic quá mức có thể dẫn tới co giật, suy hô hấp và ngừng tim [3, 8].
Một hiểu lầm khác là cho rằng cứ mang danh "chất ức chế cholinesterase" thì neostigmine cũng sẽ giúp tỉnh táo hay cải thiện nhận thức như physostigmine. Trên thực tế, do không thể thấm qua hàng rào máu não khi dùng toàn thân, neostigmine hoàn toàn không có công dụng cải thiện trí nhớ, không làm tăng tưới máu vỏ não và không thể dùng thay thế physostigmine cho các mục đích tác động lên hệ thần kinh trung ương [2, 5].
Ai nên đặc biệt thận trọng với các chất này?
Các hoạt chất tác động lên hệ cholinergic, đặc biệt là nhóm vượt qua hàng rào máu não như physostigmine, có thể gây ra nhiều phản ứng phụ phức tạp trên toàn cơ thể. Người có tiền sử bệnh tim mạch, tăng huyết áp cần hết sức lưu ý vì kích thích trung ương từ physostigmine có thể làm tăng huyết áp và tăng gánh nặng cho hệ tuần hoàn thông qua kích hoạt thần kinh giao cảm [5].
Do các nghiên cứu chỉ ra rằng việc can thiệp vào hệ cholinergic làm thay đổi lưu lượng máu não và tính thấm mạch máu, người có bệnh lý mạch máu não, hen suyễn, viêm loét đường tiêu hóa hoặc đang sử dụng các thuốc an thần, thuốc gây mê nhóm barbiturat cần tránh xa việc tự ý tiếp xúc hay sử dụng [6, 7]. Mọi ứng dụng liên quan đến hoạt chất này đều phải tuân theo chỉ định tuyệt đối của bác sĩ chuyên khoa; người có bệnh nền cần luôn tham khảo ý kiến chuyên gia y tế trước khi tiếp cận bất kỳ chất tác động thần kinh nào.
Gợi ý áp dụng và hướng xử trí an toàn
Trong thực hành y khoa, physostigmine chỉ được sử dụng qua đường tiêm truyền tại bệnh viện trong các tình huống khẩn cấp cụ thể, chẳng hạn như giải độc một số loại thuốc kháng cholinergic, dưới sự theo dõi sát sao về mạch, huyết áp và điện tim [5, 8]. Người bệnh tuyệt đối không tự ý tìm kiếm các chế phẩm từ hạt độc biển đậu hay hóa chất tổng hợp trôi nổi ngoài thị trường.
Để bảo vệ và duy trì chức năng tưới máu não khỏe mạnh trong đời sống hàng ngày, người dân nên xây dựng lối sống lành mạnh thông qua việc tập thể dục đều đặn, uống đủ nước và duy trì chế độ ăn uống cân bằng giàu chất chống oxy hóa tự nhiên. Khi gặp các triệu chứng như suy giảm trí nhớ, choáng váng hay tụt huyết áp khi thay đổi tư thế, cách an toàn nhất là đến khám tại các cơ sở y tế chuyên khoa thần kinh để được chẩn đoán chính xác nguyên nhân, thay vì tự ý tìm cách can thiệp bằng các chất ức chế enzyme.
Tóm lại, physostigmine và neostigmine là minh chứng rõ nét cho thấy cấu trúc phân tử quyết định khả năng vượt qua hàng rào máu não. Trong khi physostigmine thâm nhập trung ương giúp cải thiện tưới máu và chức năng thần kinh, neostigmine bị giữ lại ở ngoại vi và không mang lại hiệu ứng não bộ tương tự [2, 5, 7]. Việc hiểu đúng bản chất khoa học giúp chúng ta tránh xa các ngộ nhận nguy hiểm về thảo dược độc tính và sử dụng thuốc một cách an toàn, đúng đắn.
