Thiếu hụt vitamin D có liên quan gì đến mức độ nặng của gan nhiễm mỡ?

Nhiều người trong chúng ta thường nghĩ vitamin D chỉ gắn liền với sự phát triển của xương khớp và khả năng hấp thụ canxi của cơ thể. Tuy nhiên, khi đi khám sức khỏe định kỳ và nhận kết quả men gan tăng hoặc siêu âm thấy gan nhiễm mỡ, không ít người bất ngờ khi được bác sĩ chỉ định kiểm tra thêm nồng độ vitamin D trong máu. Liệu một loại vi chất thường được tổng hợp nhờ ánh nắng mặt trời có thực sự liên quan mật thiết đến tình trạng tích mỡ, viêm nhiễm và nguy cơ xơ hóa tại gan hay không?

Câu trả lời ngắn gọn là có: tình trạng thiếu hụt vitamin D có mối tương quan chặt chẽ với sự gia tăng tỷ lệ mắc cũng như mức độ nghiêm trọng của bệnh gan nhiễm mỡ. Khi nồng độ 25-hydroxyvitamin D trong huyết thanh sụt giảm, nguy cơ tổn thương gan do viêm, rối loạn chuyển hóa chất béo và tiến triển xơ gan đều có xu hướng tăng cao ^[1], ^[2].

Bối cảnh: Khi "vitamin của ánh nắng" chạm trán bệnh lý gan hiện đại

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) đang trở thành một trong những vấn đề sức khỏe cộng đồng đáng lo ngại nhất trên toàn cầu, với tỷ lệ mắc ước tính khoảng 25% dân số thế giới ^[3]. Tại các nước phương Tây, con số này có thể lên tới 30%, biến nó thành bệnh lý gan mạn tính phổ biến hàng đầu ^[4]. Ở châu Á, chẳng hạn như Hàn Quốc, tỷ lệ người mắc bệnh gan nhiễm mỡ qua chẩn đoán siêu âm cũng dao động trong khoảng từ 16% đến 33% ^[4].

Bệnh lý này đặc trưng bởi sự tích tụ mỡ quá mức dưới dạng triglyceride trong tế bào gan mà không phải do sử dụng nhiều rượu bia, thường đi kèm với hiện tượng tăng men gan như alanine aminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase (AST) ^[3]. Gan nhiễm mỡ không phải là một tổn thương tĩnh tại mà là một chuỗi biến đổi liên tục: khởi đầu từ gan nhiễm mỡ đơn thuần, tiến triển thành viêm gan thoái hóa mỡ không do rượu (NASH), sau đó dẫn tới xơ hóa, xơ gan và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan ^[1], ^[4], ^[5].

Cùng lúc đó, tình trạng thiếu hụt vitamin D cũng là một gánh nặng dịch tễ mang tính toàn cầu ^[2]. Trong những năm gần đây, khoa học đã chứng minh vitamin D không chỉ giới hạn ở vai trò kinh điển đối với xương mà còn liên quan mật thiết đến nhiều bệnh lý khác nhau như tim mạch, ung thư và nhiễm trùng ^[6]. Đáng chú ý, cả hai tình trạng này thường xuyên cùng tồn tại trên những người có hội chứng chuyển hóa hoặc kháng insulin ^[3], ^[5].

Mối liên hệ giữa nồng độ vitamin D huyết thanh và độ nặng của gan

Sự tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ gắn liền với trọng lượng cơ thể, tình trạng béo phì, rối loạn lipid máu, hiện tượng stress oxy hóa và phản ứng viêm toàn thân ^[1]. Nhiều nghiên cứu dịch tễ học đã phát hiện nồng độ chất chuyển hóa của vitamin D trong máu ở những người mắc gan nhiễm mỡ luôn ở mức thấp hơn đáng kể so với người khỏe mạnh ^[7], ^[5]. Chỉ số gan nhiễm mỡ cũng được ghi nhận là có mối tương quan nghịch với nồng độ của dạng vitamin D hoạt tính trong huyết thanh ^[5].

Tình trạng thiếu vitamin D đặc biệt phổ biến ở nhóm người bị rối loạn chuyển hóa. Cụ thể, khoảng 75% trong số 5.847 bệnh nhân có kháng insulin và hội chứng chuyển hóa bị thiếu hụt vi chất này ^[5]. Hơn nữa, bệnh gan nhiễm mỡ cũng thường xuất hiện nhiều hơn ở phụ nữ lớn tuổi có kèm theo thiếu hụt vitamin D ^[3].

Khi nồng độ 25-hydroxyvitamin D3 huyết thanh giảm sút, nguy cơ bệnh diễn tiến nặng hơn sang giai đoạn viêm gan thoái hóa mỡ và xơ hóa tăng lên rõ rệt ^[1], ^[2]. Sự thiếu hụt này dường như không chỉ là một hiện tượng ngẫu nhiên đi kèm, mà còn tác động trực tiếp vào các mắt xích làm suy giảm chức năng tế bào gan độc lập với các yếu tố gây nhiễu của hội chứng chuyển hóa ^[2].

Cơ chế tác động: Vitamin D bảo vệ lá gan và ngăn xơ hóa ra sao?

Để hiểu tại sao vitamin D lại có thể can thiệp vào tiến trình của bệnh gan nhiễm mỡ, các nhà khoa học đã tập trung vào các chức năng đa hiệu (pleiotropic) của nó, bao gồm khả năng điều hòa miễn dịch, biệt hóa tế bào và kiểm soát phản ứng viêm ^[1]. Ở cấp độ phân tử, dạng hoạt tính sinh học 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 mang lại nhiều tác động tích cực nhằm bảo vệ tế bào gan ^[2].

Thứ nhất, vitamin D đóng vai trò trung tâm trong việc điều hòa độ nhạy insulin và kiểm soát đường huyết. Thiếu vitamin D có thể ức chế sự bài tiết insulin từ tế bào beta của tuyến tụy ^[5]. Vitamin D bảo vệ tế bào beta thông qua việc điều hòa cytokine, thúc đẩy quá trình khử cực nhờ tác động lên protein gắn canxi và kiểm soát dòng ion canxi qua màng tế bào ^[5]. Nhờ đó, vitamin D thúc đẩy biểu hiện thụ thể insulin, tăng biểu hiện PPARgamma và tối ưu hóa hoạt động của kênh vận chuyển glucose ^[5]. Khi tình trạng kháng insulin được cải thiện, lượng mỡ tự do vận chuyển về gan sẽ giảm đi rõ rệt ^[2], ^[5].

Thứ hai, vitamin D có khả năng dập tắt phản ứng viêm tại chỗ. Ở người bệnh đái tháo đường týp 2, dạng hoạt tính của vitamin D có khả năng ức chế sự biểu hiện của hàng loạt cytokine gây viêm nguy hiểm như interleukin-1, interleukin-6, interleukin-8 và yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-alpha) ^[5]. Nó cũng điều hòa hoạt động của đại thực bào tại mô gan, giảm bớt tác động phá hủy tế bào do các chất trung gian gây viêm tạo ra ^[2].

Thứ ba, đối với tiến trình xơ hóa – giai đoạn quyết định độ nặng của bệnh gan, dạng hoạt động của vitamin D3 có khả năng ức chế trực tiếp sự tăng sinh của nguyên bào sợi và ngăn cản quá trình sản xuất collagen quá mức ^[2]. Đồng thời, nó còn thể hiện tác dụng chống đông và kích thích tiêu sợi huyết, từ đó ngăn chặn tình trạng lắng đọng chất nền ngoại bào gây sẹo hóa mô gan ^[2].

Ở mức độ thụ thể, thụ thể vitamin D (VDR) trong gan có thể tương tác với yếu tố nhân tế bào gan 4 alpha (HNF4alpha) ^[7]. Việc kích hoạt thụ thể VDR sẽ dẫn tới sự tương tác tích cực này, giúp đảo ngược và cải thiện tình trạng thoái hóa mỡ cũng như các bất thường chuyển hóa trong tế bào gan ^[7].

Điểm lại các bằng chứng nghiên cứu khoa học thực tế

Mối liên hệ giữa vitamin D và gan nhiễm mỡ đã được ghi nhận qua nhiều công trình nghiên cứu trên người và thực nghiệm động vật:

Nghiên cứu hồi cứu tại Hàn Quốc năm 2018 trên 302 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đã phân loại người tham gia thành ba nhóm nồng độ 25-hydroxyvitamin D: nhóm thiếu hụt (<10 ng/mL), nhóm không đủ (>=10 đến <20 ng/mL) và nhóm đủ (>=20 ng/mL) ^[6]. Kết quả cho thấy bề dày mỡ nội tạng ở nhóm thiếu hụt vitamin D cao hơn đáng kể so với các nhóm còn lại, dù không có sự khác biệt về kiểm soát đường huyết, chỉ số khối cơ thể (BMI) hay bề dày mỡ dưới da ^[6]. Tỷ lệ mắc gan nhiễm mỡ không do rượu ở nhóm thiếu hụt cũng cao hơn hẳn ^[6]. Sau khi hiệu chỉnh các biến số như tuổi, giới tính, BMI, chỉ số HbA1c và chỉ số kháng insulin HOMA-IR, nhóm có đủ vitamin D có tỷ số chênh (odds ratio) mắc gan nhiễm mỡ thấp hơn đáng kể so với nhóm thiếu hụt ^[6]. Điểm hạn chế của công trình này là thiết kế nghiên cứu hồi cứu trên quy mô 302 người và chỉ tập trung vào bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ^[6].

Một nghiên cứu cắt ngang quy mô lớn năm 2016 trên 7.514 người trưởng thành tại Hàn Quốc (gồm 5.278 nam và 2.236 nữ) đã sử dụng chụp cắt lớp vi tính (CT) ổ bụng để đo diện tích mỡ nội tạng và siêu âm để tầm soát gan nhiễm mỡ ^[4]. Kết quả phân tích đa biến cho thấy tỷ số chênh hiệu chỉnh (aOR) của bệnh gan nhiễm mỡ tăng dần khi nồng độ vitamin D giảm dần: nhóm đủ (20-30 ng/mL) có aOR là 1,18; trong khi nhóm thiếu hụt (<20 ng/mL) tăng lên mức 1,29 ^[4]. Đáng chú ý, phân tích sâu cho thấy mối liên hệ độc lập này thể hiện rõ rệt ở nam giới với aOR là 1,33, nhưng lại không thấy ý nghĩa thống kê tương tự ở nữ giới ^[4]. Giới hạn của nghiên cứu này nằm ở bản chất cắt ngang, chưa thể khẳng định chắc chắn mối quan hệ nhân quả tuyệt đối ^[4].

Nghiên cứu can thiệp của tác giả Hoseini và cộng sự thực hiện trong 8 tuần trên 40 phụ nữ trong độ tuổi từ 60 đến 65 bị gan nhiễm mỡ đã chia đối tượng thành 4 nhóm: nhóm bổ sung vitamin D kết hợp tập luyện aerobic, nhóm chỉ tập aerobic, nhóm chỉ uống vitamin D và nhóm đối chứng dùng giả dược với lối sống tĩnh tại ^[3]. Kết quả cho thấy tỷ lệ mỡ trong gan giảm tới 60% ở nhóm kết hợp tập luyện và vitamin D; nhóm chỉ dùng vitamin D giảm 22% ^[3]. Nhóm kết hợp còn cải thiện rõ rệt men gan, các chỉ số nhân trắc học, chỉ số đường huyết và hồ sơ lipid máu ^[3]. Ngược lại, nhóm chứng không tập luyện và dùng giả dược bị tăng lượng mỡ gan thêm 17,6% ^[3]. Nghiên cứu chỉ ra nồng độ vitamin D huyết tương đầy đủ là điều kiện cần để đạt được các hiệu quả chuyển hóa tối ưu từ việc tập luyện, dù quy mô mẫu nghiên cứu này còn khá khiêm tốn với 40 phụ nữ lớn tuổi ^[3].

Trên mô hình thực nghiệm công bố năm 2020, các nhà khoa học đã chứng minh nồng độ vitamin D trong huyết thanh ở chuột ăn chế độ nhiều chất béo (HFD) thấp hơn đáng kể so với chuột đối chứng ^[7]. Việc bổ sung vitamin D đã giúp giảm tình trạng thoái hóa mỡ gan và cải thiện đề kháng insulin ở chuột ^[7]. Biểu hiện thụ thể VDR trong gan gia tăng ở 3 mô hình chuột bệnh lý (chuột ăn HFD, chuột ăn chế độ thiếu methionine/choline và chuột béo phì do gen ob/ob) ^[7]. Ngược lại, việc loại bỏ chọn lọc thụ thể VDR ở gan làm trầm trọng thêm tình trạng thoái hóa mỡ và làm mất đi tác dụng bảo vệ của vitamin D ^[7].

Lợi ích và những tranh cãi chưa có lời giải

Mặc dù có nhiều bằng chứng sinh học và dịch tễ học củng cố giả thuyết vitamin D bảo vệ gan, bức tranh lâm sàng hiện nay vẫn còn tồn tại những luồng ý kiến trái chiều. Nhiều nghiên cứu ghi nhận mối liên quan mật thiết giữa vitamin D và gan nhiễm mỡ hoặc viêm gan thoái hóa mỡ, nhưng cũng có những nghiên cứu không tìm thấy mối liên quan rõ rệt ^[1].

Sự thiếu đồng nhất này xuất phát từ nhiều biến số gây nhiễu phức tạp. Thứ nhất là các yếu tố nội tại của vật chủ, yếu tố môi trường và đặc điểm di truyền ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình tổng hợp và chuyển hóa vitamin D ^[1]. Thứ hai là sự khác nhau giữa các định nghĩa về mức nồng độ thế nào là "thiếu hụt" hay "tối ưu" đối với các cơ quan ngoài xương ^[1]. Ngoài ra, sự sai lệch còn đến từ các phương pháp đo lường nồng độ 25(OH)D khác nhau, tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh gan nhiễm mỡ (giữa siêu âm, chụp CT hay sinh thiết gan), cũng như cách thức đánh giá lượng mô mỡ – mối dây liên kết cốt lõi giữa thiếu hụt vitamin D và tổn thương gan ^[1].

Do đó, các chuyên gia nhận định rằng dù các cơ chế sinh học phân tử là rất hứa hẹn, y học vẫn đang rất cần thêm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược trên quy mô lớn để khẳng định chắc chắn liệu việc bổ sung vitamin D đơn thuần có thể làm chậm hoặc đảo ngược quá trình tiến triển của bệnh gan hay không ^[2].

Hiểu lầm thường gặp về vitamin D và gan nhiễm mỡ

Một hiểu lầm hết sức phổ biến là nhiều người cho rằng chỉ cần uống vitamin D liều cao là có thể "chữa khỏi" hoàn toàn bệnh gan nhiễm mỡ. Thực tế, gan nhiễm mỡ là một bệnh lý chuyển hóa đa yếu tố phát sinh từ chế độ ăn uống, lối sống lười vận động, béo phì và tiểu đường ^[5]. Không có loại vitamin đơn lẻ nào có thể thay thế được chế độ sinh hoạt lành mạnh. Nghiên cứu thực tế cho thấy việc chỉ uống vitamin D giúp giảm 22% lượng mỡ gan, nhưng nếu kết hợp cùng tập luyện aerobic thì con số giảm mỡ lên tới 60% ^[3].

Hiểu lầm thứ hai là quan niệm cứ thấy men gan cao hay gan nhiễm mỡ là tự ý mua các chế phẩm vitamin D liều cực cao về uống liên tục mà không cần xét nghiệm. Việc này có thể dẫn đến nguy cơ quá liều, gây tăng canxi máu và tạo thêm gánh nặng chuyển hóa cho cơ thể.

Hiểu lầm thứ ba là cho rằng người bị gan nhiễm mỡ chỉ cần tắm nắng là đủ, không cần quan tâm đến lượng mỡ nội tạng. Nghiên cứu cho thấy mỡ nội tạng dày có liên quan mật thiết với sự sụt giảm nồng độ vitamin D trong máu ^[6]. Do đó, việc giảm mô mỡ nội tạng thông qua dinh dưỡng và vận động mới là giải pháp gốc rễ để đưa các chỉ số chuyển hóa về mức bình thường ^[6], ^[3].

Ai nên thận trọng khi theo dõi và bổ sung vitamin D?

Không phải ai cũng có thể bổ sung vitamin D một cách tùy tiện, đặc biệt là nhóm người đang có bệnh lý gan hoặc chuyển hóa:

Người có bệnh nền đái tháo đường týp 2 và béo phì: Nhóm này thường có tỷ lệ mỡ nội tạng dày và tỷ lệ thiếu hụt vitamin D cao ^[6], ^[5]. Tuy nhiên, việc sử dụng các sản phẩm bổ sung cần được kiểm soát chặt chẽ để tránh tương tác bất lợi với các thuốc điều trị hạ đường huyết hoặc rối loạn lipid máu đang dùng.

Người lớn tuổi, đặc biệt là phụ nữ sau mãn kinh: Đây là nhóm có tỷ lệ mắc gan nhiễm mỡ đi kèm thiếu vitamin D rất cao trong cộng đồng ^[3]. Việc bổ sung cần được cân chỉnh liều lượng cẩn thận để cân bằng giữa mục tiêu bảo vệ xương khớp và chuyển hóa gan mật, tránh gây quá tải canxi.

Bệnh nhân đã tiến triển sang giai đoạn xơ gan hoặc suy giảm chức năng gan nặng: Khi nhu mô gan đã bị xơ hóa nghiêm trọng, khả năng chuyển hóa vitamin D của gan thành dạng 25-hydroxyvitamin D có thể bị suy giảm. Mọi can thiệp bằng chế phẩm vi chất ở nhóm này bắt buộc phải có chỉ định trực tiếp từ bác sĩ chuyên khoa tiêu hóa - gan mật.

Người có tiền sử sỏi thận hoặc tăng canxi huyết: Bổ sung vitamin D không đúng liều lượng có thể làm tăng lượng canxi hấp thu qua ruột, làm tăng nguy cơ tái phát sỏi đường tiết niệu.

Lời khuyên thực hành: Chăm sóc lá gan và duy trì vitamin D đúng cách

Để bảo vệ chức năng gan và đảm bảo lượng vitamin D tối ưu cho cơ thể, bạn có thể áp dụng các biện pháp khoa học sau vào thói quen hàng ngày:

Chủ động xét nghiệm vi chất khi khám định kỳ: Nếu bạn được chẩn đoán mắc gan nhiễm mỡ, rối loạn mỡ máu hoặc đái tháo đường, hãy đề xuất với bác sĩ thực hiện xét nghiệm định lượng 25(OH)D trong máu để biết chính xác tình trạng dự trữ vi chất của cơ thể ^[6], ^[1].

Tận dụng nguồn tổng hợp tự nhiên: Tiếp xúc với ánh nắng mặt trời vào buổi sáng sớm là cách tự nhiên nhất để cơ thể tự tổng hợp vitamin D. Khi phơi nắng, nên để lộ cánh tay hoặc cẳng chân trong khoảng thời gian phù hợp với làn da, tránh khung giờ nắng gắt để hạn chế tác hại của tia cực tím.

Kết hợp thực phẩm giàu vi chất trong bữa ăn: Tăng cường các loại cá béo, trứng, nấm và các sản phẩm dinh dưỡng bổ sung vitamin D. Cần xây dựng chế độ ăn cân bằng, giảm thiểu đường tinh luyện, chất béo bão hòa để hạn chế sự tích tụ triglyceride tại mô gan ^[3].

Bắt buộc kết hợp với tập thể dục nhịp điệu: Vận động thể lực là chìa khóa then chốt giúp giải phóng mỡ thừa tại gan. Các bài tập aerobic như đi bộ nhanh, đạp xe, bơi lội khi kết hợp với nồng độ vitamin D đầy đủ sẽ giúp cải thiện men gan, đường huyết và giảm tỷ lệ mỡ trong gan một cách vượt trội so với việc chỉ nằm một chỗ dùng thuốc ^[3].

Duy trì lối sống lành mạnh, kiểm soát cân nặng, tập thể dục đều đặn kết hợp với việc giữ nồng độ vitamin D ở mức hợp lý chính là chìa khóa vàng giúp bạn bảo vệ lá gan khỏi nguy cơ viêm nhiễm và xơ hóa theo thời gian. Khi phát hiện các dấu hiệu bất thường về chức năng gan, hãy tìm kiếm sự tư vấn chuyên môn từ bác sĩ để được xây dựng phác đồ điều trị an toàn và khoa học nhất.