Lịch sử từ mũi tên tẩm độc tới phòng mổ
Curarơ từ lâu được biết đến như một loại độc dược tẩm trên đầu mũi tên săn bắn của các bộ tộc bản địa vùng Nam Mỹ. Độc chất này có khả năng khiến con mồi ngã gục nhanh chóng, mất khả năng vận động nhưng mắt vẫn mở và tim vẫn đập trong những phút đầu tiên. Khi y học hiện đại tiếp cận, hoạt chất chính tạo nên tác dụng này được xác định là d-tubocurarine.
Từ một chất độc chết người ngoài tự nhiên, tubocurarine đã được nghiên cứu và đưa vào phòng mổ để hỗ trợ gây mê, làm giãn cơ phục vụ phẫu thuật và kiểm soát thông khí nhân tạo. Tuy nhiên, ranh giới giữa một liều thuốc giãn cơ phục vụ điều trị và một liều độc gây ngừng thở chỉ cách nhau trong gang tấc.
Vậy cơ chế nào khiến tubocurarine và các dẫn xuất nhóm curarơ có khả năng làm tê liệt cơ thể nhanh đến vậy? Độc tính thần kinh - cơ của nó nguy hiểm ra sao đối với hệ hô hấp và ranh giới tử vong thực sự nằm ở đâu?
Cơ chế chẹn khớp thần kinh - cơ của curarơ
Trong điều kiện sinh lý bình thường, khi não bộ muốn điều khiển một cơ vận động, xung động điện thần kinh sẽ truyền tới tận cùng sợi thần kinh và giải phóng chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine. Acetylcholine gắn vào các thụ thể nicotinic nằm trên màng tế bào cơ, mở kênh ion, khử cực màng tế bào và tạo ra sự co cơ. Quá trình này diễn ra liên tục giúp chúng ta cử động tay chân, nuốt thức ăn và hít thở nhịp nhàng.
Tubocurarine là chất ức chế thần kinh - cơ không khử cực (non-depolarizing neuromuscular blocker) [1]. Về mặt bản chất, cấu trúc phân tử của hoạt chất này cạnh tranh trực tiếp với acetylcholine tại vị trí gắn của thụ thể nicotinic trên tấm vận động cơ [2]. Khi tubocurarine chiếm chỗ, acetylcholine không thể gắn vào thụ thể, tế bào cơ không nhận được tín hiệu kích thích và hoàn toàn mất khả năng co rút [1].
Hậu quả của quá trình này là tình trạng liệt mềm toàn thân (flaccid paralysis) [3]. Điều đáng sợ là thuốc tác động chọn lọc lên bản vận động ngoại vi mà không làm mất đi tri giác hay ức chế cảm giác đau của nạn nhân nếu không đi kèm thuốc an thần [4].
Liệt cơ hô hấp: Ranh giới mong manh giữa sống và chết
Tác động nguy hiểm nhất của tubocurarine là ức chế hệ thống cơ hô hấp, dẫn tới ngạt thở cơ học. Cơ chế suy hô hấp không diễn ra đột ngột ở toàn bộ các cơ cùng lúc mà diễn tiến theo mức độ nhạy cảm của từng nhóm cơ.
Một nghiên cứu sinh lý học trên 8 người khỏe mạnh năm 1980 đã theo dõi chi tiết chức năng cơ hoành khi sử dụng d-tubocurarine [5]. Kết quả cho thấy, ở liều tích lũy 0,2 mg/kg, d-tubocurarine làm mất hoàn toàn khả năng ngẩng đầu và lực nắm bàn tay của đối tượng nghiên cứu [5]. Đo áp lực xuyên cơ hoành tối đa (Pdimax) ở mức dung tích cặn chức năng ghi nhận sự sụt giảm nghiêm trọng xuống còn 42% so với giá trị ban đầu [5].
Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng, thông khí tự nguyện tối đa trong 12 giây (MVV) sụt giảm rất sớm, ngay cả trước khi áp lực cơ hoành suy giảm mạnh [5]. Nguyên nhân bắt nguồn từ hiện tượng tắc nghẽn đường thở trên do liệt cơ vùng hầu họng, kết hợp với sự suy yếu của các cơ hô hấp phụ vốn nhạy cảm hơn với tác dụng của tubocurarine [5].
Để làm rõ hơn cơ học thông khí, một nghiên cứu khác công bố năm 1982 trên 6 tình nguyện viên tỉnh táo ở tư thế nằm ngửa đã đo đạc biến thiên hô hấp dưới tác động của d-tubocurarine [6]. Khi tình nguyện viên bị liệt mềm đến mức mất lực nâng đầu và lực bóp tay, sức mạnh của nhóm cơ thở ra bị tổn thương nặng nề hơn so với nhóm cơ hít vào [6]. Mặc dù lưu lượng thở ra tối đa duy trì gần như bình thường, lưu lượng hít vào lại sụt giảm rõ rệt [6].
Dung tích sống gắng sức (FVC) của các đối tượng giảm 29% và tổng dung tích phổi (TLC) giảm 15% [6]. Dung tích hít vào giảm 25%, trong khi thể tích khí cặn tăng thêm 38% [6]. Dữ liệu cho thấy sự suy giảm hô hấp do độc chất curarơ là hệ quả tổng hợp giữa việc yếu liệt cơ hoành và xẹp tắc đường hô hấp trên do liệt cơ cục bộ [5], [6].
Các nghiên cứu so sánh hoạt lực và phản ứng đối kháng
Độc tính và dược động học của tubocurarine được làm sáng tỏ thêm qua nhiều mô hình thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng.
Nghiên cứu năm 1982 thực hiện trên mèo, thỏ, chuột nhắt, bồ câu và chế phẩm cơ hoành chuột cống đã so sánh tubocurarine với tercuronium và pancuronium [1]. Liều gây phong bế thần kinh - cơ 95% (ED95) trên mèo của (+)-tubocurarine là 0,4 microM/kg, trong khi tercuronium là 0,08 microM/kg và pancuronium là 0,04 microM/kg [1]. Nghiên cứu chỉ ra tubocurarine có thời gian khởi phát và duy trì tác dụng tương đương với hai thuốc trên [1]. Đáng chú ý, khi được hỗ trợ hô hấp nhân tạo, động vật thí nghiệm có thể dung nạp liều tercuronium cao gấp 200 lần liều gây liệt cơ thông thường mà không tử vong [1]. Điều này khẳng định nguyên nhân tử vong chính của nhóm curarơ bắt nguồn từ ngừng thở chứ không phải độc tính tim mạch nguyên phát [1].
Tác động giải độc cũng được ghi nhận khi sử dụng neostigmine với liều 0,1 mg/kg trên mèo, tạo ra sự đối kháng làm đảo ngược tác dụng liệt cơ [1]. Nghiên cứu từ năm 1962 trên tiêu bản dây thần kinh hông - cơ dép ở gà và mèo cũng cho thấy một số dẫn xuất guanidine như NN-dimethylguanidine, N-methylguanidine và guanidine có khả năng đối kháng hoặc ngăn chặn tình trạng tê liệt do tubocurarine gây ra [3].
Về mặt tương tác thuốc, nghiên cứu năm 1977 trên 225 bệnh nhân so sánh d-tubocurarine với pancuronium khi phối hợp với thuốc giãn cơ khử cực succinylcholine [7]. Việc dùng trước d-tubocurarine ở các mức liều 0,07 mg/kg, 0,3 mg/kg và 0,6 mg/kg đã kéo dài thời gian khởi phát tác dụng của succinylcholine từ 28% đến 118%, đồng thời rút ngắn thời gian phong bế cơ từ 16% đến 37% [7]. Ngược lại, pancuronium ở liều 0,02 đến 0,08 mg/kg làm chậm khởi phát 32-114% nhưng lại kéo dài thời gian phong bế của succinylcholine từ 30% đến 103% [7].
Ảnh hưởng chuyển hóa tế bào và độc tính thần kinh trung ương
Bên cạnh tác động ngoại vi tại bản vận động, tubocurarine còn can thiệp vào quá trình chuyển hóa tế bào và tiềm ẩn độc tính thần kinh trung ương trong các điều kiện thực nghiệm đặc biệt.
Một nghiên cứu năm 1982 phân tích chuyển hóa tế bào gan chuột cống sau khi tiêm d-tubocurarine tĩnh mạch [8]. Chỉ trong 5 phút đầu tiên sau tiêm, nồng độ ATP nội bào sụt giảm mạnh, phản ánh sự gia tăng nhu cầu năng lượng hoặc suy giảm chuỗi chuyền điện tử hô hấp tế bào [8]. Tiếp theo đó, quá trình đường phân bị kích hoạt với sự suy giảm glycogen tế bào chất và gia tăng glucose-6-phosphate [8]. Nồng độ lactate trong tế bào chất tăng cao kèm theo sự thay đổi tỷ lệ lactate-pyruvate, làm dịch chuyển thế oxy hóa khử nội bào [8].
Về tác động trên hệ thần kinh trung ương, nghiên cứu năm 1985 kiểm tra đường tiêm trực tiếp vào não chuột cống [2]. Liều d-tubocurarine siêu nhỏ chỉ 1 microgram tiêm trực tiếp vào hồi hải mã đã gây tổn thương chọn lọc các tế bào hạt [2]. Liều cao hơn từ 5 đến 10 microgram gây ra các cơn co giật hệ viền và co giật vận động, làm tổn thương các tế bào tháp vùng hải mã thông qua cơ chế nicotinic [2]. Tuy nhiên, nghiên cứu khẳng định tác động độc thần kinh này không xuất hiện khi đưa thuốc qua đường toàn thân, ngay cả trong trường hợp hàng rào máu - não bị phá vỡ [2].
Tương tác nguy hiểm và biến chứng teo liệt cơ
Mặc dù các dẫn xuất curarơ được kiểm soát chặt chẽ trong hồi sức tích cực, việc dùng kéo dài vẫn tiềm ẩn nguy cơ để lại di chứng thần kinh - cơ nghiêm trọng.
Một báo cáo lâm sàng năm 1997 mô tả trường hợp nam thanh niên nhập viện cấp cứu vì suy hô hấp do hen ác tính [4]. Bệnh nhân được an thần bằng propofol, thở máy và làm giãn cơ bằng pancuronium (một dẫn xuất curarơ không khử cực) liên tục trong 15 ngày, kết hợp corticosteroid liều cao [4]. Khi ngừng thuốc giãn cơ và an thần, bệnh nhân hoàn toàn tỉnh táo nhưng xuất hiện tình trạng liệt tứ chi mềm [4]. Sinh thiết cơ cho thấy tổn thương mất chọn lọc các sợi myosin dày [4]. Bệnh nhân cần tới 5 tháng mới hồi phục vận động hoàn toàn [4].
Biến chứng bệnh cơ cấp tính do điều trị này được xác định là kết quả của sự tương tác bất lợi giữa thuốc giãn cơ nhóm curarơ không khử cực và corticosteroid liều cao trên bệnh nhân thở máy kéo dài [4].
Hiểu lầm thường gặp về độc chất curarơ
Nhiều người lầm tưởng curarơ giết chết nạn nhân bằng cách làm tim ngừng đập ngay lập tức hoặc phá hủy não bộ. Dữ liệu khoa học chứng minh tubocurarine ở liều phong bế thần kinh - cơ không làm thay đổi huyết áp hay nhịp tim trên mô hình động vật [1]. Độc tính thần kinh trung ương cũng không xảy ra qua đường hấp thu toàn thân thông thường [2]. Bản chất của việc tử vong là ngạt thở do liệt cơ hoành và cơ hô hấp [5], [6].
Hiểu lầm thứ hai là curarơ gây mất ý thức hoặc làm mất cảm giác đau. Thực tế, tubocurarine chỉ tác động lên hệ vận động ngoại vi [1], [2]. Nạn nhân khi bị ngộ độc vẫn hoàn toàn tỉnh táo, nhận thức được toàn bộ diễn biến xung quanh và cảm nhận trọn vẹn cảm giác khó thở bức bối nhưng bất lực không thể cử động hay phát ra tiếng kêu [4].
Hiểu lầm thứ ba là cho rằng ngộ độc curarơ không có cơ hội cứu chữa. Nếu được thông khí nhân tạo kịp thời, cơ thể hoàn toàn có thể dung nạp lượng độc chất gấp hàng trăm lần liều gây liệt mà không để lại tổn thương vĩnh viễn sau khi độc chất được đào thải [1].
Nguyên tắc cấp cứu và khuyến cáo y khoa
Ranh giới giữa sự sống và cái chết khi tiếp xúc với độc chất nhóm curarơ nằm ở việc bảo đảm đường thở và thông khí nhân tạo. Khi có dấu hiệu ngộ độc hoặc quá liều dẫn xuất curarơ, quy trình cấp cứu đòi hỏi can thiệp y tế khẩn cấp:
Đầu tiên, hỗ trợ hô hấp ngay lập tức bằng việc bóp bóng qua mặt nạ hoặc đặt nội khí quản thở máy. Đây là biện pháp sống còn mang tính quyết định, giúp duy trì oxy hóa máu trong thời gian chờ độc chất thoái hóa hoặc dùng thuốc giải [1].
Thứ hai, sử dụng các thuốc đối kháng phong bế thần kinh - cơ như neostigmine khi có chỉ định của bác sĩ hồi sức để phục hồi dẫn truyền tại bản vận động [1].
Thứ ba, theo dõi sát sao đối với bệnh nhân điều trị hồi sức tích cực. Đối với những trường hợp suy hô hấp phải dùng thuốc giãn cơ dẫn xuất curarơ kết hợp corticosteroid, nhân viên y tế cần cân nhắc giảm liều steroid càng sớm càng tốt, ngắt quãng thời gian dùng thuốc giãn cơ và theo dõi nồng độ enzym CPK huyết thanh để phát hiện sớm các tổn thương hủy cơ [4].
Tuyệt đối không tự ý tìm kiếm hay sử dụng các loại cây cỏ, dược liệu có chứa hoạt chất dạng curarơ ngoài đời sống tự nhiên vì nguy cơ liệt cơ hô hấp dẫn đến tử vong chỉ trong vài phút. Mọi can thiệp liên quan đến thuốc giãn cơ đều phải được thực hiện bởi bác sĩ chuyên khoa có đầy đủ trang thiết bị cấp cứu hồi sức.
