Nhiều người bệnh thường có thói quen tiện tay với một ly sữa tươi để uống thuốc kháng sinh, nhằm giảm bớt cảm giác cồn cào hoặc khó chịu ở dạ dày. Không ít bậc phụ huynh cũng pha thuốc vào sữa cho trẻ nhỏ uống để che giấu vị đắng của dược chất. Tuy nhiên, với nhóm kháng sinh fluoroquinolone nói chung và ciprofloxacin nói riêng, việc kết hợp tưởng chừng vô hại này lại là nguyên nhân trực tiếp khiến thuốc bị giảm tác dụng.

Khoa học đã chứng minh ciprofloxacin khi gặp canxi trong sữa và các chế phẩm từ sữa sẽ tạo ra hiện tượng tương tác chelat hóa, làm cản trở quá trình hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa [1], [2]. Tình trạng này khiến nồng độ kháng sinh trong máu không đạt mức cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn, vừa kéo dài thời gian bệnh, vừa làm tăng nguy cơ kháng kháng sinh [2], [3].

Canxi tạo phức chelat với ciprofloxacin như thế nào?

Ciprofloxacin là một dẫn chất axit cacboxylic thuộc nhóm kháng sinh fluoroquinolone, thường được chỉ định trong nhiều bệnh lý nhiễm trùng nặng [2]. Khi thuốc đi vào đường tiêu hóa, các phân tử ciprofloxacin cần ở dạng tự do hòa tan để có thể thẩm thấu qua thành ruột non đi vào hệ tuần hoàn. Tuy nhiên, cấu trúc phân tử của ciprofloxacin có chứa các nhóm chức rất nhạy cảm với các ion kim loại mang điện tích dương, đặc biệt là canxi có nhiều trong sữa [4], [1].

Một nghiên cứu mô phỏng tính toán công bố năm 2021 đã làm rõ cấu trúc không gian khi ciprofloxacin liên kết với các ion kim loại [4]. Theo đó, các nhóm 3-keto và 4-carboxyl trên phân tử ciprofloxacin sẽ liên kết bidentate bát diện với ion canxi tetrahydrat [4]. Hiện tượng này được gọi là sự tạo phức chelat (bắt giữ ion kim loại), tạo ra một hợp chất phức hợp cồng kềnh và khó tan trong dịch ruột [4], [1].

Độ bền của liên kết chelat giữa ciprofloxacin và canxi phụ thuộc vào mật độ điện tích của ion [4]. Nghiên cứu năm 2021 chỉ ra rằng ion canxi có mật độ điện tích phân bố trên thể tích lớn hơn so với nhôm hay magie, do đó độ dài liên kết giữa oxy của ciprofloxacin và canxi kéo dài hơn (C3=O Ca là 2,3 Å và C4=O Ca là 2,4 Å) nhằm tránh biến dạng góc liên kết [4]. Năng lượng tự do liên kết dự đoán của phức hợp ciprofloxacin - canxi là 0,9 kcal/mol, yếu hơn so với phức của magie (-5,3 kcal/mol) và nhôm (-16,1 kcal/mol) [4]. Dù liên kết này yếu hơn kim loại khác, phức chelat không tan với canxi vẫn đủ bền để ngăn chặn đáng kể sự hấp thu ciprofloxacin qua đường tiêu hóa [4], [1].

Các nghiên cứu mô phỏng và phòng thí nghiệm nói gì?

Để định lượng chính xác mức độ ảnh hưởng của canxi, các nhà khoa học đã tiến hành nhiều nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và trên mô hình tính toán. Nghiên cứu mô phỏng năm 2021 ghi nhận rằng khi ciprofloxacin được dùng đồng thời với thuốc kháng toan chứa canxi cacbonat (như Titralac), diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) của thuốc giảm đến 41% so với khi dùng ciprofloxacin đơn độc [4]. Mức giảm AUC 41% này bằng khoảng một nửa so với mức sụt giảm 85% đến 98% khi ciprofloxacin tạo phức với nhôm và magie [4].

Nghiên cứu cũng ghi nhận sự khác biệt này xuất hiện ở các thuốc cùng nhóm fluoroquinolone, ví dụ norfloxacin bị giảm 63% AUC khi gặp canxi (so với giảm trên 90% khi gặp nhôm hoặc magie) [4]. Đáng chú ý, moxifloxacin lại hầu như không bị ảnh hưởng sinh khả dụng bởi canxi khi mức giảm chỉ là 2,3% [4]. Điều này cho thấy tính chất hóa lý riêng của từng phân tử thuốc quyết định mức độ nhạy cảm với canxi [4].

Bên cạnh mô hình tính toán, một nghiên cứu công bố năm 2015 đã kết hợp thử nghiệm hòa tan in vitro và đánh giá bài tiết qua nước tiểu in vivo để khảo sát ảnh hưởng định lượng của canxi và sữa lên ciprofloxacin [2]. Kết quả thử nghiệm hòa tan và bài tiết thuốc cho thấy việc dùng chung ciprofloxacin với sữa, canxi và vitamin tổng hợp làm tăng đáng kể tốc độ thải trừ và làm suy giảm sinh khả dụng của kháng sinh này [2]. Sự tương quan chặt chẽ giữa thử nghiệm hòa tan và bài tiết thực tế khẳng định rằng sữa trực tiếp can thiệp vào quá trình phân rã và hấp thu bình thường của ciprofloxacin [2].

Thử nghiệm lâm sàng trên người: Bằng chứng về mức độ sụt giảm thuốc

Các thử nghiệm trên người tình nguyện khỏe mạnh đã cung cấp những số liệu lâm sàng rõ ràng nhất về sự sụt giảm nồng độ ciprofloxacin khi có mặt các nguồn canxi. Một nghiên cứu thử nghiệm chéo ngẫu nhiên 3 nhánh công bố năm 2003 được thực hiện trên 15 người tình nguyện khỏe mạnh để so sánh sinh khả dụng của thuốc [3]. Nhóm nghiên cứu đã cho các tình nguyện viên dùng liều đơn 750 mg ciprofloxacin đơn độc (nhánh A), hoặc 750 mg ciprofloxacin kết hợp 7 viên nang sevelamer hydroclorid 403 mg (nhánh B), hoặc 750 mg ciprofloxacin kết hợp 4 viên nén canxi axetat 667 mg (nhánh C) [3]. Mẫu máu và nước tiểu được thu thập liên tục trong suốt 24 giờ và phân tích bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) [3].

Kết quả cho thấy nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Cmax) và diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian từ 0 đến vô cùng (AUC 0-infinity) của ciprofloxacin giảm đi rõ rệt khi dùng đồng thời với canxi axetat với ý nghĩa thống kê (P < 0,05) [3]. Cụ thể, sinh khả dụng đường uống tương đối của ciprofloxacin đã bị sụt giảm tới 51% khi dùng chung với canxi axetat [3]. Mức giảm hơn một nửa lượng thuốc hấp thu vào máu là một con số báo động trong điều trị nhiễm khuẩn [3].

Một thử nghiệm lâm sàng chéo ngẫu nhiên mở khác công bố năm 2009 trên 20 nam giới khỏe mạnh đã đánh giá tác động của chế phẩm đông y byakkokaninjinto (TJ-34) chứa nhiều kim loại cation bao gồm canxi [1]. Mỗi người tham gia được chỉ định dùng liều đơn 200 mg ciprofloxacin hoặc 250 mg tetracycline, dùng riêng lẻ hoặc uống cùng 1 gói (3 g) chế phẩm đông y, cách nhau 1 tuần [1]. Nồng độ thuốc trong huyết tương và nước tiểu được định lượng qua HPLC [1].

Kết quả ghi nhận việc dùng chung chế phẩm chứa canxi này làm giảm đáng kể nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) của ciprofloxacin, dù thời gian đạt nồng độ đỉnh (Tmax) không thay đổi [1]. Mức độ giảm sinh khả dụng của ciprofloxacin là 15%, nhẹ hơn mức giảm 30% ở tetracycline [1]. Chế phẩm không làm ảnh hưởng đến độ thanh thải thận hay lượng ciprofloxacin bài tiết qua nước tiểu, chứng minh rằng sự sụt giảm hoàn toàn do canxi tạo phức chelat không tan làm giảm hấp thu qua đường tiêu hóa [1]. Ngoài ra, nghiên cứu năm 2003 trên 16 người tình nguyện dùng gatifloxacin (một fluoroquinolone khác) với nước cam bổ sung canxi cũng ghi nhận AUC giảm 12% và Cmax giảm 15% do tương tác chelat hóa [5].

Uống cách giờ: Giải pháp duy trì nồng độ thuốc tối ưu

Hiểu được cơ chế cản trở hấp thu của canxi, các nhà nghiên cứu đã tìm kiếm phương án hóa giải tương tác này mà không cần bệnh nhân phải bỏ hoàn toàn các thực phẩm giàu canxi. Giải pháp hiệu quả nhất chính là giãn cách thời gian sử dụng giữa thuốc và canxi.

Một nghiên cứu lâm sàng công bố năm 1991 đã đánh giá cụ thể ảnh hưởng của việc uống cách giờ đối với sinh khả dụng của ciprofloxacin [6]. Thử nghiệm được tiến hành trên 12 nam giới tình nguyện khỏe mạnh, trong đó canxi cacbonat được chỉ định uống trước ciprofloxacin đúng 2 giờ [6]. Các nhà khoa học đã theo dõi nồng độ thuốc trong huyết thanh và tính toán các chỉ số dược động học chi tiết [6].

Kết quả nghiên cứu năm 1991 cho thấy sinh khả dụng tương đối (F) của ciprofloxacin đạt mức 0,98, tức gần như tương đương hoàn toàn so với khi dùng ciprofloxacin đơn độc [6]. Đáng chú ý, nồng độ đỉnh tối đa của thuốc trong huyết thanh thậm chí còn tăng đáng kể từ 1,98 mg/lít lên 2,42 mg/lít (với P = 0,039), trong khi thời gian đạt nồng độ đỉnh giảm từ 1,82 giờ xuống còn 1,26 giờ (P = 0,038) [6]. Kết luận của thử nghiệm khẳng định: việc uống một liều canxi cacbonat cách 2 giờ trước khi uống ciprofloxacin không làm biến đổi hay suy giảm sinh khả dụng của loại kháng sinh quinolone này [6].

Khoảng cách thời gian 2 giờ cho phép canxi di chuyển qua khỏi dạ dày và phần trên của ruột non, giải phóng bề mặt niêm mạc ruột. Nhờ đó, khi ciprofloxacin đi vào hệ tiêu hóa, thuốc không còn gặp phải lượng ion canxi tự do dồi dào để tạo phức chelat, đảm bảo được tỷ lệ hấp thu trọn vẹn vào máu [6].

Hiểu lầm thường gặp và rủi ro gia tăng vi khuẩn kháng thuốc

Một hiểu lầm rất phổ biến là người bệnh cho rằng sữa giúp "tráng thành dạ dày" để bảo vệ niêm mạc khi uống kháng sinh liều cao. Mặc dù sữa có thể trung hòa axit dịch vị tạm thời, nhưng việc uống kèm sữa lại khiến ciprofloxacin bị khóa chặt trong phức chelat không tan và bị đào thải ra ngoài theo phân [1], [2]. Tác hại của việc này lớn hơn rất nhiều so với cảm giác khó chịu nhẹ ở dạ dày.

Hậu quả nghiêm trọng nhất của việc giảm hấp thu thuốc là tạo ra tình trạng nồng độ kháng sinh dưới ngưỡng điều trị [2], [3]. Để tiêu diệt triệt để mầm bệnh, nồng độ ciprofloxacin trong máu và mô tổn thương phải đạt được một mức ngưỡng nhất định. Khi sinh khả dụng bị giảm sút tới 41% hay 51% do tương tác với canxi, lượng thuốc đi vào cơ thể chỉ còn một nửa [4], [3]. Khi đó, kháng sinh không đủ sức tiêu diệt toàn bộ vi khuẩn mà chỉ gây ức chế một phần [2].

Các nghiên cứu năm 2003 và 2015 đều nhấn mạnh rằng việc dùng đồng thời ciprofloxacin với các nguồn canxi hay thuốc kháng toan có thể làm suy giảm hiệu lực điều trị lâm sàng [2], [3]. Nghiêm trọng hơn, việc vi khuẩn tiếp xúc với nồng độ kháng sinh không đủ liều trong thời gian dài sẽ kích thích sự chọn lọc và thúc đẩy vi khuẩn kháng ciprofloxacin phát triển mạnh mẽ [2], [3]. Đây là một trong những nguyên nhân hàng đầu dẫn tới thất bại điều trị và khiến việc dùng kháng sinh phải kéo dài [2].

Ai nên đặc biệt thận trọng với tương tác này?

Tương tác chelat hóa giữa canxi và ciprofloxacin có thể xảy ra ở bất kỳ ai, nhưng một số nhóm đối tượng sau đây cần đặc biệt lưu tâm:

Thứ nhất là người đang điều trị các đợt nhiễm khuẩn cấp và mạn tính bằng ciprofloxacin theo đơn bác sĩ [2]. Nhóm người này cần tuân thủ nghiêm ngặt chỉ dẫn dùng thuốc để đảm bảo nồng độ kháng sinh đạt đỉnh, tránh nguy cơ nhiễm khuẩn tái phát hoặc chuyển biến nặng [2], [3].

Thứ hai là người cao tuổi, người mắc bệnh loãng xương hoặc phụ nữ sau mãn kinh đang sử dụng đều đặn các viên uống bổ sung canxi [3], [7]. Việc tiện tay uống viên kháng sinh cùng lúc với viên canxi cacbonat hoặc canxi axetat hàng ngày sẽ triệt tiêu hiệu quả của thuốc [4], [3].

Thứ ba là người có vấn đề về dạ dày, thường xuyên tự ý sử dụng các loại thuốc kháng toan antacid hoặc viên vitamin tổng hợp [4], [2]. Các loại thuốc kháng toan chứa canxi cacbonat như Titralac làm giảm tới 41% AUC của ciprofloxacin [4], trong khi các thuốc chứa nhôm và magie còn làm giảm từ 85% đến 98% [4].

Thứ tư là trẻ em hoặc người có thói quen uống sữa tươi, sữa công thức hoặc ăn sữa chua vào bữa sáng. Ngoài sữa thông thường, các loại thực phẩm tăng cường canxi như nước cam bổ sung canxi cũng đã được ghi nhận gây tương tác cản trở hấp thu kháng sinh nhóm fluoroquinolone [5].

Hướng dẫn áp dụng thực tế để dùng thuốc an toàn

Để vừa đảm bảo hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn của ciprofloxacin, vừa không làm xáo trộn chế độ dinh dưỡng hàng ngày, người bệnh nên thực hiện các nguyên tắc sau:

Về thời điểm dùng thuốc: Luôn uống ciprofloxacin cách xa thời điểm uống sữa và các sản phẩm từ sữa ít nhất 2 giờ [6]. Bạn có thể uống ciprofloxacin 2 giờ trước khi uống sữa, hoặc đợi ít nhất 2 giờ sau khi uống sữa hay dùng các chế phẩm bổ sung canxi mới được uống kháng sinh [6]. Việc tuân thủ khoảng cách này đã được chứng minh giúp khôi phục sinh khả dụng của thuốc lên mức 0,98 [6].

Về loại nước uống kèm: Chỉ nên uống ciprofloxacin cùng một cốc nước lọc đầy. Nước lọc giúp viên thuốc dễ dàng trôi xuống dạ dày, tan rã nhanh chóng và không tạo bất kỳ phức hợp hóa học nào gây cản trở hấp thu. Tuyệt đối không dùng sữa tươi, sữa hạt tăng cường vi chất, sữa đậu nành, nước cam tăng cường canxi hay các loại sinh tố để uống thuốc [5].

Về quản lý các loại thuốc đi kèm: Nếu bạn đang phải điều trị bệnh lý khác cần uống canxi axetat, canxi cacbonat hoặc thuốc kháng toan, hãy chủ động thông báo cho bác sĩ điều trị hoặc dược sĩ [4], [3]. Các chuyên gia y tế sẽ hướng dẫn bạn sắp xếp lịch uống thuốc trong ngày một cách khoa học nhất, tránh tình trạng các dược chất triệt tiêu lẫn nhau [1], [6].

Ciprofloxacin là kháng sinh quan trọng nhưng rất nhạy cảm với canxi trong sữa và thực phẩm bổ sung thông qua phản ứng tạo phức chelat [4], [1]. Việc uống chung sữa với thuốc có thể làm sụt giảm tới một nửa lượng thuốc hấp thu vào máu, làm tăng nguy cơ kháng thuốc nguy hiểm [4], [3]. Người bệnh chỉ cần duy trì khoảng cách uống sữa và thuốc cách nhau tối thiểu 2 giờ để bảo vệ sức khỏe và đạt hiệu quả điều trị tối ưu [6].