Đằng hoàng và lời đồn diệt khối u ác tính
Trong y học cổ truyền, nhựa đằng hoàng (nhựa trích từ cây Garcinia hanburyi) từng được sử dụng để điều trị một số chứng bệnh viêm nhiễm hay ung nhọt [2, 7]. Hoạt chất nổi bật nhất tạo nên sự quan tâm của giới khoa học hiện đại từ nguồn nhựa này chính là gambogic acid (axit gambogic) [3, 7].
Thời gian gần đây, thông tin về việc hoạt chất từ đằng hoàng có khả năng "tiêu diệt tế bào ung thư" được lan truyền khá nhiều trên mạng xã hội. Điều này khiến không ít bệnh nhân ung thư hoặc gia đình người bệnh hy vọng vào một liệu pháp điều trị nguồn gốc tự nhiên.
Tuy nhiên, liệu bằng chứng khoa học hiện tại có đủ cơ sở để biến hợp chất này thành một phương pháp điều trị chính thức? Thực tế cho thấy, phần lớn dữ liệu chứng minh hiệu quả diệt khối u của gambogic acid mới dừng lại ở các thí nghiệm trong ống nghiệm (in vitro) trên các dòng tế bào biệt hóa [1, 2, 4, 5, 6].
Gambogic acid là gì và tác động ra sao lên tế bào u?
Gambogic acid là một hợp chất tự nhiên thuộc nhóm xanthone dạng lồng, được tách chiết chủ yếu từ nhựa khô của cây Garcinia hanburyi Hook.f. [3, 7]. Nhựa này có màu nâu cam và chứa nhiều dẫn xuất sinh học có tính phản ứng cao [2, 3].
Trên mô hình tế bào thực nghiệm, gambogic acid thể hiện khả năng tiêu diệt hoặc kìm hãm sự tăng sinh của nhiều loại tế bào ác tính [1, 2, 4]. Cơ chế tác động then chốt nhất của hoạt chất này là kích hoạt quá trình tự chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào u [2, 5]. Tế bào ác tính bình thường có cơ chế trốn thoát cái chết tự nhiên, nhưng gambogic acid buộc chúng phải kích hoạt chu trình tự phân hủy [2, 5].
Các nghiên cứu sinh hóa chỉ ra rằng quá trình tự chết này xảy ra thông qua hàng loạt con đường tín hiệu [1]. Hoạt chất này làm ức chế tín hiệu NF-κB, ức chế quá trình phosphoryl hóa c-JNK, làm dừng chu kỳ tế bào ở pha G0/G1 và giảm biểu hiện mRNA của Bcl-2 [1]. Đồng thời, nó kích thích biểu hiện mRNA của Bax, hoạt hóa protein p53, tương tác với thụ thể transferrin 1 (TfR-1), làm giảm điện thế màng ty thể, tích tụ các gốc oxy hóa tự do (ROS) và làm tan rã vi ống tế bào [1].
Bên cạnh đó, gambogic acid còn được ghi nhận có khả năng ức chế protein sốc nhiệt Hsp90 ở tế bào ung thư cổ tử cung HeLa bằng cách gắn vào miền đầu N và ức chế hoạt tính ATPase của Hsp90, từ đó gián đoạn tín hiệu bảo vệ tế bào ung thư [2]. Hoạt chất này cũng làm suy giảm các protein phụ thuộc Hsp90 như Her2, Akt và Raf-1 [2].
Bằng chứng nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy những gì?
Các dữ liệu thực nghiệm trên tế bào cho đến nay rất phong phú, tập trung vào việc thử hoạt tính gây độc tế bào của gambogic acid nguyên bản và các dẫn xuất tổng hợp [1, 2, 4, 6].
Một bài tổng quan công bố năm 2021 tổng hợp hoạt tính chống ung thư của gambogic acid trên hàng loạt dòng tế bào gồm BGC-823, KB, A549, NCI-H460, HepG2, HT-29, MCF-7, DU-145, HL-60, P388, K562/S và K562/R [1]. Hoạt chất thể hiện giá trị nồng độ ức chế 50% (IC50) dao động trong khoảng từ 0,38 đến 4,45 microM [1]. Bài báo cũng nhấn mạnh tiềm năng nghiên cứu đối với ung thư biểu mô đường mật ở gan do căn bệnh này còn thiếu thuốc hiệu quả [1]. Ngoài ra, thành phần gambogic amide tách chiết từ Garcinia hanburyi vào năm 2007 có khả năng gây chết tế bào T17 với IC50 là 5,00 nM [1].
Một công bố năm 2020 điểm lại các hoạt chất tiềm năng từ thực vật nhiệt đới cho biết cấu trúc trọn vẹn của gambogic acid được xác định qua quang phổ NMR, nhiễu xạ tia X đơn tinh thể và phổ lưỡng sắc tròn điện tử [3]. Gambogic acid độc với nhiều dòng tế bào và hai chất tương tự gồm 18-hydroxyepigambogic acid và 19-hydroxyepigambogic acid cũng ức chế dòng tế bào ung thư phế quản phế nang NCI-H1650 [3]. Nghiên cứu cấu trúc - hoạt tính ban đầu cho thấy khung tricyclic xanthone, nhóm caged prenyl, phần alpha,beta-unsaturated carbonyl và nhóm hydroxy tại vị trí C-1 đều quan trọng với độc tính tế bào [3]. Khi so sánh trên tế bào bạch cầu HL-60, gambogic acid đạt IC50 là 0,17 microM, trong khi dẫn xuất gambogoic acid đạt 0,83 microM [3].
Năm 2016, nghiên cứu trên dòng tế bào u nguyên bào đệm T98G cho thấy gambogic acid kìm hãm tăng sinh và kích hoạt apoptosis phụ thuộc liều [4]. Sự tiếp xúc của tế bào T98G với hoạt chất này làm tăng biểu hiện Bax và AIF, giải phóng cytochrome c, kích hoạt sự phân cắt của caspase-3, caspase-8, caspase-9 và PARP, giảm biểu hiện Bcl-2 và sinh các gốc oxy hóa tự do (ROS) [4].
Năm 2018, một nghiên cứu về các chất ức chế Hsp90 chỉ ra gambogic acid ức chế tế bào ung thư vú MCF-7 (IC50 là 2,0 microM) và dòng SKBr3 (IC50 là 0,8 microM) [2]. Hợp chất này chặn sự liên kết của Hsp90, Hsp70, Cdc37 với HRI và làm giảm tín hiệu qua con đường TNF-alpha/NF-kappaB [2].
Năm 2008, một thử nghiệm trên dòng tế bào ung thư dạ dày kháng thuốc BGC-823/Doc cho thấy gambogic acid ở các mức nồng độ 0,05 microM, 0,1 microM và 0,2 microM không tự gây độc nhưng làm tăng rõ rệt độc tính tiêu diệt tế bào của docetaxel và tăng apoptosis [5]. Phân tích chu kỳ tế bào ghi nhận sự cộng hưởng làm ngừng pha G2/M [5]. Đồng thời, gambogic acid dùng đơn lẻ hoặc phối hợp đều làm giảm mạnh mức biểu hiện mRNA của protein ức chế tự chết survivin, dù không tác động lên bcl-2 [5]. Ngoài ra, hợp chất này cũng từng được ghi nhận ức chế hoạt tính và biểu hiện của P-glycoprotein nhằm tăng nhạy cảm hóa trị doxorubicin trên tế bào ung thư vú kháng thuốc [3].
Nhiều nghiên cứu hóa học đã tìm cách biến đổi cấu trúc để nâng cao dược tính của gambogic acid [1, 4, 6]. Năm 2010, các nhà khoa học tổng hợp gambogellic acid và 13 dẫn xuất mới; trong đó dẫn xuất (38, 40)-epoxy-33-chlorogambogellic acid kích hoạt apoptosis mạnh mẽ trên tế bào BGC-823 [6]. Năm 2012, nghiên cứu tổng hợp 16 dẫn xuất biến đổi tại vị trí C(39) cho thấy hầu hết đều ức chế mạnh tế bào ung thư A549, BGC823, U251, HepG2 và MDA-MB-231; hai hợp chất số 4 và 6 được đề xuất làm chất dẫn đường phát triển thuốc [7]. Cùng năm 2012, một nhóm tác giả tổng hợp 19 dẫn xuất biến đổi tại vị trí C(34), trong đó có 15 hợp chất mạnh hơn gambogic acid nguyên bản; hợp chất số 3 đạt IC50 từ 0,24 đến 1,09 microM trên 5 dòng tế bào, còn hợp chất số 9 và 18 có hoạt tính mạnh gấp 7-8 lần trên dòng A549 [8].
Từ đĩa nuôi cấy đến cơ thể sống: Khoảng cách còn rất xa
Dù các kết quả in vitro nói trên rất ấn tượng, người bệnh cần nhìn nhận ranh giới giữa nghiên cứu trong ống nghiệm và thực tế điều trị trên cơ thể người [1, 2, 7]. Một chất có thể tiêu diệt tế bào ung thư trong đĩa thí nghiệm bằng cách tiếp xúc trực tiếp, nhưng khi đi vào cơ thể người, quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ hoàn toàn khác biệt.
Báo cáo khoa học ghi nhận gambogic acid từng bước vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II tại Trung Quốc đối với các trường hợp ung thư di căn [2]. Một đánh giá khác cũng nhắc tới việc hoạt chất này đã tiến tới các thử nghiệm ung thư lâm sàng [3]. Tuy nhiên, các dữ liệu lâm sàng diện rộng hoàn chỉnh, đạt chuẩn phương pháp luận quốc tế để khẳng định hiệu quả điều trị và mức độ an toàn vẫn chưa được thiết lập trọn vẹn.
Bên cạnh đó, gambogic acid nguyên bản có những hạn chế về tính chất hóa lý và tính chất dược học (drug-like characters) khiến các nhà khoa học phải liên tục tìm cách tổng hợp dẫn xuất tại C(34) hay C(39) để cải thiện độ tan và sinh khả dụng [1, 4]. Việc tạo ra các dẫn xuất mới chứng minh hoạt chất tự nhiên dạng thô chưa phải là dạng thuốc tối ưu [1, 4].
Những hiểu lầm thường gặp về đằng hoàng và gambogic acid
Hiểu lầm phổ biến nhất là đánh đồng nhựa đằng hoàng dùng trong dân gian với thuốc điều trị ung thư [2, 7]. Nhựa thô chứa hỗn hợp nhiều chất phức tạp, trong khi các thử nghiệm tiêu diệt tế bào u chỉ sử dụng hợp chất gambogic acid tinh khiết hoặc các dẫn xuất hóa học bán tổng hợp được kiểm soát nồng độ vi mô [1, 4, 6].
Nhiều người lầm tưởng rằng "chiết xuất tự nhiên thì không độc". Thực tế, gambogic acid tác động phá hủy màng tế bào, kích hoạt phản ứng oxy hóa và can thiệp sâu vào các chu trình phân chia sống còn [2, 5]. Sự thiếu chọn lọc hoàn toàn có thể gây độc cho các cơ quan bình thường nếu không được bào chế đúng dạng thuốc dẫn đường.
Một sai lầm nguy hiểm khác là tin rằng dùng đằng hoàng có thể thay thế hóa trị hoặc xạ trị. Các nghiên cứu hiện tại chỉ gợi ý gambogic acid có thể hỗ trợ nhạy cảm hóa trị bằng cách hạ gục protein survivin hoặc ức chế P-glycoprotein trong tế bào kháng thuốc [3, 8], tuyệt đối không có dữ liệu cho phép dùng nó để thay thế phác đồ điều trị chuẩn của bác sĩ ung bướu.
Ai nên thận trọng với dược liệu đằng hoàng?
Người bệnh ung thư đang tiếp nhận các phác đồ điều trị chuẩn như hóa trị, xạ trị, liệu pháp miễn dịch cần hết sức thận trọng, không tự ý uống các bài thuốc dân gian chứa đằng hoàng. Sự tương tác giữa các thành phần hóa học phức tạp trong nhựa thô có thể làm giảm hiệu lực thuốc ung thư hoặc gây độc tính cộng dồn lên gan và thận.
Những người có bệnh lý nền về gan, suy giảm chức năng thận hoặc bệnh lý tim mạch không nên thử nghiệm các loại dược liệu chứa hợp chất nhóm xanthone đậm đặc chưa qua tinh chế. Các tác động lên ty thể, tạo gốc oxy hóa và biến đổi vi ống tế bào có thể làm tổn hại các mô lành [1].
Phụ nữ mang thai, người đang cho con bú và trẻ em là những nhóm chưa từng có bất kỳ dữ liệu đánh giá độ an toàn nào từ các nghiên cứu hiện tại [1, 2, 3]. Nhóm đối tượng này tuyệt đối không được tiếp xúc hay sử dụng đằng hoàng dưới bất kỳ hình thức nào.
Gợi ý tiếp cận thực tế cho người bệnh
Đối với người bệnh và gia đình, thái độ đúng đắn nhất trước các thông tin khoa học là giữ sự bình tĩnh và tỉnh táo. Nghiên cứu về gambogic acid từ đằng hoàng là một hướng đi hứa hẹn của ngành hóa dược hiện đại trong việc tìm kiếm các phân tử thuốc mới [1, 3, 7]. Tuy nhiên, từ một hợp chất tiềm năng trong phòng thí nghiệm đến một viên thuốc hay lọ thuốc tiêm được cấp phép lưu hành cần rất nhiều năm thử nghiệm khắt khe.
Người bệnh không nên tự ý tìm mua nhựa đằng hoàng về sắc uống hay ngâm rượu với hy vọng tự chữa ung thư. Lượng hoạt chất trong dược liệu tự nhiên rất dao động, khó kiểm soát và nguy cơ ngộ độc rất cao. Khi quan tâm đến bất kỳ phương pháp bổ trợ nào, việc đầu tiên cần làm là thảo luận cởi mở với bác sĩ điều trị chuyên khoa ung bướu để đánh giá tương tác và bảo vệ sức khỏe bản thân.
Duy trì lối sống lành mạnh, ăn uống cân bằng đủ chất và tuân thủ chặt chẽ chỉ định điều trị y khoa đã được chứng minh là nền tảng quan trọng nhất để chống lại bệnh tật.
Lời kết
Các nghiên cứu khoa học xác nhận gambogic acid từ đằng hoàng có hoạt tính sinh học mạnh mẽ trong việc kích hoạt apoptosis và ức chế tế bào ác tính trên mô hình thực nghiệm ống nghiệm [2, 5]. Tuy vậy, hiệu quả thực tế và độ an toàn trên cơ thể người vẫn cần chờ đợi các thử nghiệm lâm sàng chuẩn mực [2]. Người bệnh không nên tự ý dùng dược liệu đằng hoàng thô thay thế y học hiện đại, tránh những rủi ro khó lường cho tính mạng.