Curarơ từng là chất độc mũi tên nổi tiếng vùng Nam Mỹ, làm tê liệt cơ bắp và khiến nạn nhân ngạt thở. Trong y học hiện đại, các dẫn xuất có cấu trúc tương tự curarơ được ứng dụng làm thuốc giãn cơ không khử cực phục vụ gây mê phẫu thuật [1, 4]. Khi ca mổ kết thúc, làm thế nào để cơ thể bệnh nhân có thể tự thở trở lại một cách an toàn?
Câu trả lời nằm ở các hoạt chất kháng men cholinesterase như neostigmine, pyridostigmine hoặc edrophonium [1]. Nhóm thuốc này không trực tiếp triệt tiêu curarơ mà đảo ngược tác dụng ức chế thông qua cơ chế cạnh tranh gián tiếp [3, 4]. Chúng bảo vệ acetylcholine nội sinh, giúp chất dẫn truyền thần kinh này giành lại thụ thể vận động, từ đó phục hồi trương lực cơ [2].
Bản chất curarơ và nhu cầu hồi phục thần kinh cơ
Curarơ và các dẫn xuất hiện đại như pancuronium, alcuronium, atracurium hay rocuronium gắn vào thụ thể nicotinic tại bản vận động thần kinh - cơ [2, 3, 5]. Sự gắn kết này ngăn acetylcholine kích hoạt cơ bắp, gây giãn cơ toàn thân nhằm tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật viên thao tác [4, 8]. Tuy nhiên, tình trạng giãn cơ tồn dư sau mổ có thể dẫn đến suy hô hấp nghiêm trọng nếu không được can thiệp kịp thời [2, 7].
Do đó, giai đoạn kết thúc gây mê đòi hỏi phải đảo ngược nhanh chóng khối ức chế thần kinh cơ [2, 4]. Việc đưa người bệnh trở lại trạng thái tự thở, nuốt và phản xạ đường thở bình thường là tiêu chuẩn bắt buộc trước khi rút ống nội khí quản [2, 7]. Nhóm thuốc kháng cholinesterase suốt hơn 40 năm qua đã đóng vai trò nền tảng trong quy trình cấp cứu và gây mê hồi sức này [1, 4].
Cơ chế đối kháng cạnh tranh của neostigmine
Ở người bình thường, enzyme acetylcholinesterase làm nhiệm vụ phân giải nhanh chất dẫn truyền acetylcholine sau mỗi nhịp xung điện thần kinh [2]. Khi dùng thuốc kháng cholinesterase như neostigmine, enzyme này bị ức chế tạm thời [4, 7]. Hậu quả là acetylcholine không bị phân hủy, tích tụ lại với nồng độ rất cao trong khe xi-náp tại bản vận động cơ [2].
Lượng acetylcholine gia tăng đột biến tạo ra áp lực cạnh tranh cực lớn, đẩy lùi dần các phân tử curarơ ra khỏi vị trí gắn trên thụ thể nicotinic [2]. Khi thụ thể được giải phóng và kích hoạt trở lại bởi acetylcholine, quá trình dẫn truyền xung động thần kinh hồi phục, các sợi cơ co rút bình thường [4, 5]. Cơ chế này mang tính cạnh tranh thuần túy phụ thuộc nồng độ, chứ không phải phản ứng phân hủy trực tiếp cấu trúc của thuốc giãn cơ [3, 4].
Bằng chứng khoa học về hiệu lực và liều dùng
Nhiều nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng đã phân tích chi tiết khả năng đảo ngược của neostigmine so với các thuốc khác:
Một thử nghiệm năm 1987 trên cơ hoành chuột đánh giá khả năng hóa giải hai mức ức chế 60% và 95% do pancuronium [1]. Kết quả cho thấy neostigmine có hiệu lực mạnh nhất với nồng độ hiệu quả trung bình ED50 đối với khối ức chế 95% là 5,5 ± 4 nM [1]. Trong khi đó, pyridostigmine đạt ED50 là 0,27 ± 0,06 microM và edrophonium là 2,1 ± 0,05 microM [1]. Cả ba thuốc đều có khả năng đảo ngược hiện tượng suy giảm co cơ đo bằng chuỗi bốn kích thích (train-of-four - TOF) nhưng đều vấp phải "hiệu ứng trần", không thể phục hồi hoàn toàn nếu mức phong bế ban đầu quá sâu [1].
Năm 1991, một nghiên cứu trên 200 bệnh nhân đánh giá thời gian đảo ngược phong bế cơ gây bởi alcuronium và atracurium bằng neostigmine (0,04 mg/kg và 0,08 mg/kg) hoặc edrophonium (0,5 mg/kg và 1,0 mg/kg) [3]. Thời gian phục hồi đạt tỷ số TOF 70% tuân theo quy luật hàm mũ kép phụ thuộc mức độ phong bế ban đầu [3]. Quá trình này được quyết định bởi hai yếu tố: đối kháng trực tiếp từ thuốc giải độc và sự hồi phục tự nhiên của cơ thể khỏi thuốc giãn cơ [3]. Khi phong bế cơ sâu (chiều cao co cơ chỉ còn 0-10%), sự hồi phục tự nhiên trở thành yếu tố quyết định [3]. Neostigmine liều 0,08 mg/kg cho thấy khả năng đối kháng tốt nhất ở mức phong bế sâu, nhưng nghiên cứu nhấn mạnh cần tránh đảo ngược khi phong bế quá sâu để đảm bảo thời gian hồi phục từ 5-10 phút [3].
Một nghiên cứu ngẫu nhiên tiến cứu năm 2014 trên 80 bệnh nhi (từ 2 đến 12 tuổi) phẫu thuật ngoại trú dùng giãn cơ rocuronium (0,6 mg/kg) [4]. Bệnh nhi được chia làm 2 nhóm: nhóm dùng neostigmine 0,03 mg/kg (n=40) và nhóm dùng sugammadex 2 mg/kg (n=40) [4]. Kết quả ghi nhận thời gian rút nội khí quản và thời gian đạt chỉ số TOF > 0,9 ở nhóm dùng neostigmine kéo dài hơn đáng kể so với nhóm sugammadex (lần lượt p=0,001 và p=0,002) [4]. Tỷ số TOF tại thời điểm rút ống ở nhóm neostigmine cũng thấp hơn rõ rệt (p=0,002), khẳng định neostigmine cần thời gian tác dụng dài hơn và có nguy cơ tồn dư giãn cơ cao hơn thuốc bọc chọn lọc [4].
Giới hạn "hiệu ứng trần" và sự ức chế ngược
Thuốc kháng cholinesterase không phải là công cụ vạn năng có thể tăng liều tùy ý [5, 7]. Chúng có một giới hạn dược lý học gọi là "hiệu ứng trần" (ceiling effect) [5, 7]. Một khi toàn bộ enzyme acetylcholinesterase tại khe xi-náp đã bị ức chế hoàn toàn, việc tiêm thêm thuốc kháng cholinesterase không mang lại thêm bất kỳ tác dụng hồi phục cơ nào [5].
Nghiêm trọng hơn, nếu dùng liều quá cao vượt ngưỡng lâm sàng, nồng độ acetylcholine tích tụ quá mức có thể gây co giật cơ tự phát, phóng điện lặp lại và dẫn đến hiện tượng suy giảm co cơ ngược chiều [1]. Acetylcholine dư thừa kéo dài sẽ gây ức chế ngược, làm liệt cơ bản vận động thay vì phục hồi [5]. Một báo cáo lâm sàng năm 2022 ở nữ bệnh nhân 40 tuổi mổ lác cho thấy, dù được dùng neostigmine lặp lại với tổng liều lên tới 85 microg/kg, chỉ số TOF vẫn không vượt qua được 21% do người này mắc nhược cơ tiềm ẩn [5]. Tình trạng này chỉ được giải quyết khi chuyển sang dùng sugammadex 200 mg dạng bọc phân tử, đưa TOF lên 100% ngay lập tức [5].
Ngoài ra, neostigmine hoàn toàn bất lực trước tình trạng phong bế thần kinh cơ quá sâu [2]. Việc dùng thuốc giải độc quá sớm khi cơ thể chưa có sự phân rã thuốc giãn cơ tự nhiên sẽ không giúp rút ngắn thời gian hồi sức [2].
Hiểu lầm thường gặp về thuốc hóa giải curarơ
Nhiều người lầm tưởng rằng thuốc giải độc curarơ làm tan biến hoàn toàn độc chất khỏi cơ thể ngay lập tức. Trên thực tế, phân tử curarơ hoặc các thuốc giãn cơ tương tự vẫn tồn tại trong tuần hoàn cho đến khi được gan, thận chuyển hóa và đào thải tự nhiên [3]. Thuốc kháng cholinesterase chỉ tạm thời dùng số lượng lớn acetylcholine để lấn át vị trí gắn [2].
Một ngộ nhận khác là thuốc chỉ tác động riêng lẻ trên hệ vận động cơ xương. Bản chất men acetylcholinesterase phân bố ở nhiều cơ quan khác nhau [2]. Vì vậy, việc tăng acetylcholine cũng kích thích cả thụ thể muscarinic của hệ thần kinh tự chủ, tạo ra hàng loạt tác động không mong muốn lên tim mạch và đường tiêu hóa [4, 6].
Tác dụng phụ và những đối tượng cần thận trọng
Do kích thích đồng thời hệ thần kinh tự chủ, neostigmine có thể gây chậm nhịp tim hoặc rối loạn nhịp tim [4, 6]. Để trung hòa tác động muscarinic này, các bác sĩ thường phải phối hợp neostigmine với thuốc ức chế muscarinic như glycopyrrolate [4, 6]. Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu năm 2020 trên 98.147 bệnh nhân phẫu thuật có dùng thuốc giãn cơ ghi nhận 73.181 người (74,6%) được dùng phối hợp neostigmine và glycopyrrolate [6]. Phân tích đa biến cho thấy sự kết hợp này làm tăng nguy cơ nhịp tim nhanh (OR điều chỉnh = 2,1) và nhịp tim chậm (OR điều chỉnh = 2,84) phụ thuộc theo liều lượng, mặc dù không làm gia tăng nguy cơ biến chứng tim mạch gộp sau 30 ngày [6].
Đặc biệt, neostigmine kích thích nhu động cơ trơn tiêu hóa mạnh mẽ [7]. Một báo cáo lâm sàng năm 2004 cảnh báo neostigmine dùng đảo ngược giãn cơ sau mổ mở đại tràng có liên quan đến biến chứng bục miệng nối đại tràng sớm [7]. Do đó, bệnh nhân vừa trải qua phẫu thuật đường ruột, nối ống tiêu hóa cần được bác sĩ cân nhắc hết sức cẩn trọng trước khi dùng nhóm thuốc này [7]. Ngoài ra, bệnh nhân nhược cơ chưa được chẩn đoán cũng là nhóm nguy cơ cao thất bại điều trị với neostigmine [5].
Ứng dụng thực tế và triển vọng y học
Trong thực hành gây mê hồi sức hiện đại, neostigmine đường tĩnh mạch vẫn là phương tiện đảo ngược giãn cơ cơ bản sau hơn 4 thập kỷ ứng dụng [8]. Tuy nhiên, để đảm bảo an toàn, bác sĩ không áp dụng theo cảm tính mà bắt buộc phải theo dõi cơ bằng máy đo chuỗi bốn xung điện TOF [2, 3, 7]. Thuốc chỉ được tiêm khi bệnh nhân đã có dấu hiệu tự hồi phục một phần trương lực cơ để tránh rơi vào vùng trần vô hiệu lực [3, 4]. Liều dùng lâm sàng thường dao động trong khoảng 0,03 mg/kg đến 0,08 mg/kg tùy mức độ phong bế [2, 3].
Bên cạnh lĩnh vực phẫu thuật, neostigmine còn được khám phá trong sơ cứu ngộ độc thần kinh [8]. Năm 2013, các nhà khoa học đã nghiên cứu mô hình xịt neostigmine qua niêm mạc mũi để đảo ngược tình trạng liệt cơ hô hấp do nọc rắn độc cắn [8]. Dạng xịt mũi cho sinh khả dụng tương đương tiêm tĩnh mạch ở người trẻ khỏe mạnh, mở ra hướng đi tiềm năng trong cấp cứu nạn nhân bị rắn cắn tại những vùng sâu, vùng xa chưa tiếp cận được huyết thanh kháng nọc [8]. Ngoài ra, trong nhóm kháng cholinesterase, hoạt chất chọn lọc trên thần kinh trung ương như donepezil còn được phát triển để điều trị sa sút trí tuệ Alzheimer hoặc đảo ngược suy hô hấp do opioid [2].
Tóm lại, neostigmine đảo ngược tác dụng của curarơ thông qua cơ chế cạnh tranh gián tiếp bảo tồn acetylcholine [2]. Dù mang lại giá trị to lớn trong phẫu thuật và cấp cứu, việc sử dụng thuốc bắt buộc phải có sự giám sát nồng độ giãn cơ chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa gây mê nhằm tránh các biến chứng tim mạch và suy hô hấp tồn dư [2, 6, 7].
