Nhiều người có thói quen dùng thảo mộc giải nhiệt, mát gan song song với thuốc tây điều trị bệnh mạn tính. Trong số này, các cây thuộc chi Lục lạc như lục lạc không cuống được dân gian truyền tai nhau về công dụng bồi bổ, hạ nhiệt. Tuy nhiên, việc tự ý kết hợp thảo mộc chưa rõ kiểm nghiệm với thuốc tân dược tiềm ẩn rủi ro tương tác thuốc nghiêm trọng qua gan.

Uống cùng lúc thảo mộc chứa hoạt chất ức chế hoặc cạnh tranh enzym gan với thuốc tây có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan cấp tính. Cơ quan tiêu hóa và chuyển hóa, đặc biệt là gan, sẽ chịu áp lực quá tải khi phải xử lý đồng thời nhiều chất chuyển hóa cạnh tranh enzym.

Bản chất enzym gan CYP450 và rủi ro chuyển hóa

Hệ enzym cytochrome P450 (CYP450) tại gan đóng vai trò chủ chốt trong chuyển hóa phần lớn tân dược và hợp chất ngoại lai. Hai enzym chuyển hóa phổ biến nhất là CYP3A4 và CYP2D6, trong đó CYP3A4 chịu trách nhiệm xử lý khoảng 50% thuốc trên thị trường [1]. Enzym CYP2D6 tham gia chuyển hóa khoảng 30% lượng thuốc tân dược lưu hành [1].

Nhiều loại thảo mộc chứa các chất ức chế mạnh một hoặc nhiều phân nhóm CYP450 như CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 và CYP3A4 [2]. Khi enzym này bị thảo mộc ức chế, thuốc tây chuyển hóa qua gan không được xử lý bình thường. Thuốc tồn lưu lâu trong máu, tăng độc tính và gây nguy hiểm cho gan.

Ngược lại, một số thảo mộc chứa alkaloid pyrrolizidine (PA) cần chính enzym CYP450 chuyển hóa thành chất độc pyrrole gây hại tế bào gan [3]. Việc dùng đồng thời thảo dược chứa PA với thuốc khác có thể làm thay đổi enzym chuyển hóa pha I và pha II, biến đổi dược động học của thuốc đi kèm [3].

Bằng chứng khoa học về độc tính alkaloid và tương tác enzym

Các thảo mộc thuộc nhóm chứa alkaloid, tương tự các hoạt chất có trong nhiều chi thực vật tự nhiên, đã được giới khoa học chứng minh khả năng gây độc gan hoặc cạnh tranh enzym gan gay gắt.

Một tổng quan khoa học năm 2011 phân tích độc tính của alkaloid pyrrolizidine (PA) trong thực vật [3]. Nghiên cứu chỉ ra hơn 600 PA và dẫn xuất PA N-oxide hiện diện trong hơn 6000 loài thực vật, với hơn một nửa có khả năng gây độc gan [3]. PA khi vào cơ thể cần enzym CYP450 hoạt hóa để tạo ra chất chuyển hóa pyrrole hoạt tính liên kết với protein và DNA tế bào, dẫn đến ngộ độc gan và độc tính gen [3]. Báo cáo nhấn mạnh sự cạnh tranh hoặc biến đổi enzym chuyển hóa do PA gây ra có thể gây hậu quả lâm sàng nghiêm trọng do giảm hiệu lực thuốc hoặc tăng độc tính [3].

Một nghiên cứu năm 2011 khảo sát alkaloid corynoline (chiết xuất từ chi Corydalis) trên vi hạt gan người (HLM) với sự hiện diện của NADPH [4]. Kết quả nhận thấy corynoline cần CYP2C9 và CYP3A4 để tạo hai chất chuyển hóa M-1 và M-2, đồng thời corynoline ức chế mạnh CYP3A4 với IC50 3,3 ± 0,9 microm và CYP2C9 với IC50 31,5 ± 0,5 microm [4]. Dạng ức chế CYP3A4 là ức chế phi cạnh tranh (Ki 3,2 microm), còn với CYP2C9 là cạnh tranh (Ki 6,3 microm), kèm hiện tượng ức chế phụ thuộc thời gian (TDI) trên CYP3A4 với tham số bất hoạt KI là 6,8 microm và kinact là 0,07 min^-1 [4]. Thử nghiệm này được thực hiện trong ống nghiệm trên vi hạt gan người [4].

Cũng trong năm 2011, nghiên cứu in vitro về năm alkaloid beta-carboline (harmine, harmaline, harmalol, harmol, harmane) bằng ủ vi hạt gan người và sắc ký UPLC/HPLC cho thấy harmine, harmol và harmane ức chế phi cạnh tranh CYP3A4 với Ki lần lượt là 16,76; 5,13 và 1,66 muM [5]. Đồng thời harmaline, harmine và harmol ức chế cạnh tranh enzym CYP2D6 với Ki lần lượt là 20,69; 36,48 và 47,11 muM [5]. Nghiên cứu này kết luận các thảo mộc chứa những alkaloid này làm thay đổi nồng độ thuốc phối hợp, đòi hỏi thận trọng tối đa khi kết hợp [5].

Một công trình năm 2012 đánh giá 50 vị thuốc thảo mộc Trung Quốc trên vi hạt gan người và thử nghiệm trên chuột sử dụng midazolam [6]. Các thảo mộc như Hoàng Cầm (Scutellaria baicalensis), Mẫu Đơn Bì (Paeonia suffruticosa), Kê Huyết Đằng (Spatholobus suberectus) và Hoàng Kỳ (Astragalus membranaceus) cho thấy ức chế rõ rệt enzym CYP3A4 [6]. Thử nghiệm trên động vật chứng minh Mẫu Đơn Bì, Kê Huyết Đằng và Hoàng Kỳ làm tăng vọt nồng độ đỉnh (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) của thuốc midazolam [6]. Giới hạn nghiên cứu là các đánh giá nồng độ thuốc trực tiếp mới kiểm tra trên mô hình chuột [6].

Năm 2020, nghiên cứu đánh giá dịch chiết chuẩn hóa của chín loài cây dược liệu trên CYP3A4 và CYP2D6 bằng kỹ thuật UPLC-MS/MS [1]. Trong số các mẫu thử, Cecropia glaziovii ức chế cả CYP3A4 lẫn CYP2D6, còn Ilex paraguariensis ức chế enzym CYP3A4 [1]. Đây là các thử nghiệm phòng thí nghiệm (in vitro), phản ánh nguy cơ tương tác thuốc tiềm tàng khi người bệnh dùng cùng tân dược [1].

Tại một tổng quan năm 2017 về thảo mộc châu Phi, dịch chiết nước của Hypoxis hemerocallidea ở nồng độ 100 mug/mL ức chế phụ thuộc liều đối với CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 và CYP3A4/5 trong thử nghiệm in vitro [7]. Việc ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương vượt ngưỡng an toàn, chẳng hạn thuốc chẹn kênh calci, thuốc điều trị ung thư hoặc thuốc tiểu đường sulfonylurea và thiazolidinedione [7].

Giới hạn của các bằng chứng hiện có

Phần lớn các nghiên cứu về tương tác thảo dược - enzym gan hiện nay đều dừng lại ở mô hình vi hạt gan người in vitro hoặc thử nghiệm trên loài gặm nhấm [4] [6]. Chưa có thử nghiệm lâm sàng đối chứng quy mô lớn ở người trên riêng thảo mộc lục lạc không cuống để đo lường tỷ lệ suy gan cấp chính xác.

Nhiều thực vật chứa alkaloid hay polyphenol có mức độ ức chế enzym khác nhau tùy thuộc hàm lượng hoạt chất tự nhiên [2] [8]. Một số nghiên cứu cho thấy dịch chiết chứa ít alkaloid và saponin chỉ gây ức chế yếu enzym CYP3A4 [2]. Vì vậy, độc tính thực tế phụ thuộc lớn vào bộ phận dùng, thổ nhưỡng, cách thu hái và liều lượng sử dụng.

Tuy vậy, việc thiếu thử nghiệm lâm sàng không đồng nghĩa thảo dược an toàn. Cơ chế ức chế cạnh tranh CYP450 đã được xác lập vững chắc trên phương diện sinh hóa học và dược lý học [3] [1]. Bất kỳ sự phối hợp bừa bãi nào cũng đẩy gan vào tình thế nguy hiểm.

Hiểu lầm thường gặp khi dùng thảo mộc tự nhiên

Quan niệm phổ biến cho rằng "thuốc nam, thảo mộc lành tính, không bổ ngang cũng bổ dọc" là sai lầm nguy hiểm. Rất nhiều loài cây hoang dại hoặc thảo dược quen thuộc tích lũy độc chất tự nhiên như pyrrolizidine alkaloid để tự vệ [3].

Một hiểu lầm khác là dùng thảo mộc cách giờ uống thuốc tây 1-2 tiếng sẽ triệt tiêu tương tác. Trên thực tế, hiện tượng ức chế enzym phụ thuộc thời gian (TDI) hoặc ức chế không hồi phục làm bất hoạt enzym chuyển hóa kéo dài nhiều giờ, thậm chí nhiều ngày cho tới khi tế bào gan tổng hợp enzym mới [4]. Do đó, việc dãn cách thời gian ngắn ngủi giữa các lần uống không giải quyết được xung đột dược động học.

Nhóm đối tượng cần đặc biệt thận trọng

Người đang sử dụng thuốc điều trị bệnh mạn tính chuyển hóa qua gan không được tự ý dùng thảo mộc trôi nổi. Các nhóm thuốc nhạy cảm bao gồm thuốc chẹn kênh calci điều trị tăng huyết áp, thuốc hạ đường huyết đường uống nhóm sulfonylurea hoặc thiazolidinedione, và thuốc chống thải ghép [7].

Người có tiền sử viêm gan B, viêm gan C, gan nhiễm mỡ hoặc suy giảm chức năng gan cần tránh hoàn toàn các loài thực vật nghi chứa alkaloid độc hại. Gan của nhóm này đã suy yếu, việc tiếp nhận thêm các chất cần hoạt hóa sinh độc tính pyrrole sẽ kích hoạt hoại tử tế bào gan cấp [3].

Đối với phụ nữ có thai, người đang cho con bú và trẻ nhỏ: Hiện chưa có dữ liệu an toàn lâm sàng trên các đối tượng này về thảo mộc thuộc chi lục lạc. Các thử nghiệm hiện có chỉ thực hiện trên ống nghiệm, mô hình enzym hoặc động vật thí nghiệm [4] [6]. Do đó nhóm đối tượng nhạy cảm trên tuyệt đối không tự ý sử dụng.

Khuyến nghị áp dụng thực tế an toàn

Nếu đang được kê đơn điều trị bệnh mạn tính, người bệnh phải ưu tiên tuân thủ hướng dẫn dùng thuốc của bác sĩ chuyên khoa. Không tự ý ngâm ủ, sắc nước các loại cây dại, lục lạc khô hoặc thảo mộc không rõ nguồn gốc để uống thay nước lọc.

Khi có nhu cầu sử dụng bất kỳ bài thuốc dân gian hoặc thực phẩm bổ sung từ thực vật, người bệnh cần mang mẫu hoặc thông tin cây thuốc tới tham vấn bác sĩ điều trị hoặc dược sĩ lâm sàng. Việc này giúp chuyên gia tra cứu trước nguy cơ tương tác với đơn thuốc hiện tại nhằm tránh biến cố ngộ độc.

Người bệnh cần theo dõi sát các dấu hiệu cảnh báo tổn thương gan cấp như vàng mắt, vàng da, nước tiểu sẫm màu, mệt mỏi kiệt sức, buồn nôn hoặc chán ăn đột ngột. Nếu xuất hiện các triệu chứng trên sau khi uống thảo mộc, phải dừng ngay lập tức và đến bệnh viện cấp cứu kịp thời.

Lời kết

Thảo mộc tự nhiên hàm chứa nhiều hoạt chất sinh học có thể gây tương tác phức tạp với enzym gan tương tự hóa dược. Tự ý kết hợp lục lạc không cuống hay thảo dược chứa alkaloid với thuốc tây mang đến rủi ro tổn thương gan nghiêm trọng. Hãy luôn thăm khám y khoa chính thống và hỏi ý kiến bác sĩ trước khi đưa bất kỳ loại cây cỏ nào vào phác đồ điều trị bệnh.