Phụ nữ mang thai dùng lục lạc không cuống: Bằng chứng nói gì?

Trong y học cổ truyền và kinh nghiệm dân gian, nhiều loại thảo dược thuộc chi Lục lạc thường được truyền tai nhau để thanh nhiệt, tiêu viêm hoặc chữa các chứng bệnh thông thường. Tuy nhiên, đối với phụ nữ mang thai, việc sử dụng bất kỳ loài thảo mộc nào cũng tiềm ẩn rủi ro rất lớn đối với sự phát triển của thai nhi. Hoạt chất tự nhiên không đồng nghĩa với mức độ an toàn tuyệt đối, đặc biệt là khi cây chứa các hợp chất bảo vệ thực vật có độc tính sinh học cao.

Vậy phụ nữ mang thai có nên sử dụng lục lạc không cuống hay không? Câu trả lời dứt khoát từ các bằng chứng độc học hiện nay là hoàn toàn không nên sử dụng. Các cây thuộc chi Lục lạc (như Crotalaria) được ghi nhận là nguồn chứa độc tố pyrrolizidine alkaloid (PA). Độc tố này có khả năng đi qua hàng rào nhau thai, chuyển hóa thành các chất độc gây tổn thương gan nghiêm trọng, tắc nghẽn mạch máu và cản trở sự phát triển bình thường của bào thai.

Bản chất của pyrrolizidine alkaloid và cơ chế tác động

Pyrrolizidine alkaloid (PA) là nhóm hợp chất độc tự nhiên do nhiều loài thực vật tổng hợp nhằm mục đích tự vệ, phân bố rộng rãi trên thế giới và là một trong những nguồn gây ngộ độc phổ biến nhất cho người lẫn gia súc ^[1]. Bản thân các PA chưa bão hòa ở vị trí liên kết 1,2 khi chưa qua chuyển hóa không trực tiếp gây độc ngay lập tức ^[2]. Sự nguy hiểm của chúng xuất hiện khi phân tử đi vào cơ thể và trải qua quá trình hoạt hóa sinh học tại gan thông qua hệ enzyme cytochrom P450, đặc biệt là nhóm CYP3A ^[3], ^[4], ^[5].

Quá trình chuyển hóa này tạo ra các chất trung gian ái điện tử mang tên pyrrole hoạt tính cao hoặc este pyrrolic ^[5], ^[2]. Các chất chuyển hóa pyrrole nguyên phát này có tính phản ứng cực kỳ mạnh, dễ dàng thủy phân hoặc trùng hợp chỉ trong vòng vài giây trong môi trường nước ^[2]. Khi ở trong tế bào, chúng phản ứng nhanh chóng với các phân tử sinh học thiết yếu, gắn kết với protein và DNA tạo thành các phức hợp pyrrole-protein bền vững, gây độc cho vật chất di truyền, kích hoạt quá trình chết tế bào và phá hủy cấu trúc mô ^[6], ^[5], ^[1].

Đối với hệ thống tim phổi, PA điển hình như monocrotaline sau khi được gan chuyển hóa sẽ giải phóng các chất chuyển hóa thứ cấp theo đường tuần hoàn đến phổi ^[2]. Do phổi không có khả năng tự hoạt hóa sinh học PA, tổn thương phổi hoàn toàn là hệ quả từ các chất chuyển hóa bắt nguồn từ gan ^[2]. Quá trình này gây biến đổi sớm tại cơ trơn mạch máu và tế bào nội mô, từ đó dẫn đến biến chứng tăng áp động mạch phổi và phì đại tâm thất phải ^[2].

Độc tố vượt hàng rào nhau thai và chuyển hóa tại gan thai nhi

Một trong những vấn đề cốt lõi đối với thai kỳ là liệu độc chất từ cơ thể mẹ có thể tiếp cận được thai nhi hay không. Nghiên cứu công bố năm 2018 trên mô hình chuột cống mang thai đã chứng minh rõ ràng rằng retrorsine (một PA độc điển hình) có khả năng thâm nhập trực tiếp qua hàng rào nhau thai để đi vào vòng tuần hoàn thai nhi ^[5]. Nồng độ retrorsine tự do trong huyết thanh của chuột mẹ và thai nhi được ghi nhận ở mức tương đương nhau ^[5].

Điều đặc biệt nguy hiểm là các chất chuyển hóa pyrrole độc hại tích tụ trong buồng tử cung không phải được vận chuyển từ máu mẹ sang, mà phần lớn do chính gan thai nhi tự chuyển hóa và tạo ra ^[5]. Dù hoạt tính chuyển hóa cơ bản ban đầu của gan thai nhi và nhau thai yếu hơn nhiều so với gan mẹ, sự hiện diện liên tục của PA trong giai đoạn giữa và cuối thai kỳ đã kích hoạt sự biến đổi bất thường của hệ enzyme nội tại ở bào thai ^[5].

Khi phơi nhiễm với PA kéo dài, biểu hiện của enzyme CYP3A trong gan thai nhi bị cảm ứng gia tăng mạnh mẽ, dẫn đến việc thai nhi tự chuyển hóa PA thành các phức hợp pyrrole-protein gây độc tế bào ^[3], ^[4], ^[5]. Hậu quả trực tiếp được quan sát là tổn thương cấu trúc nhau thai, cản trở sự trao đổi chất dinh dưỡng và dẫn đến tình trạng thai chậm phát triển trong tử cung ^[5].

Bằng chứng tổn thương nội tạng bào thai từ các nghiên cứu thực nghiệm

Nghiên cứu thực nghiệm năm 2019 khảo sát tác động của việc phơi nhiễm PA trước sinh (gồm retrorsine và monocrotaline) qua đường dạ dày trên chuột cống mang thai đã ghi nhận những kết quả đáng lo ngại ^[6]. Phơi nhiễm PA khiến chiều dài cơ thể và chiều dài đuôi của thai nhi giảm rõ rệt, tỷ lệ thuận với mức sụt giảm thể trọng thai ^[6]. Đáng chú ý, các tổn thương bệnh lý vi thể tại gan và phổi chỉ được phát hiện duy nhất ở nhóm thai nhi mà không quan sát thấy ở chuột mẹ ^[6].

Cùng với tổn thương cấu trúc mô, cả hai loại PA thử nghiệm đều làm sụt giảm hoạt tính enzyme transaminase trong huyết thanh thai nhi ^[6]. Tại mô phổi thai nhi, PA gây rối loạn nghiêm trọng trạng thái cân bằng oxy hóa khử tế bào: tỷ lệ glutathione dạng khử trên dạng oxy hóa (GSH/GSSG) suy giảm, hoạt tính của enzyme glutathione peroxidase và superoxide dismutase (SOD) đều sụt giảm, trong khi hoạt tính glutathione S-transferase lại tăng cao ^[6]. Tình trạng mất cân bằng oxy hóa này thể hiện rõ rệt nhất ở nhóm phơi nhiễm monocrotaline ^[6].

Các nhà khoa học cũng phát hiện phức hợp pyrrole-protein tồn tại trực tiếp trong cả mô gan và mô phổi của thai nhi ^[6]. Lượng phức hợp pyrrole-protein tại phổi thai nhi ở nhóm dùng retrorsine bằng khoảng 65% so với nhóm dùng monocrotaline ^[6]. Sự khác biệt về mức độ mất cân bằng oxy hóa giữa các nhóm PA phản ánh lượng chất chuyển hóa độc hại di chuyển và tích tụ cụ thể tại mô phổi thai ^[6]. Những dữ liệu này khẳng định PA gây tổn thương đa cơ quan ở thai nhi thông qua stress oxy hóa và độc tính trực tiếp của pyrrole ^[6].

Nguy cơ tổn thương phụ thuộc giới tính và thụ thể PXR

Các nghiên cứu sâu hơn về độc tính phát triển cho thấy mức độ tổn thương của thai nhi trước PA có sự phân hóa theo giới tính sinh học. Một nghiên cứu năm 2019 cho chuột cống mang thai dùng monocrotaline liều 20 mg/kg mỗi ngày từ ngày thai thứ 9 đến ngày thứ 20 (GD 9-20) đã phát hiện độc tính phát triển và độc tính trên gan thai nhi biểu hiện nặng nề hơn ở các thai cái ^[3].

Mặc dù gan thai đực bình thường có khả năng hoạt hóa sinh học cơ bản cao hơn thai cái, sự phơi nhiễm monocrotaline liên tục lại gây cảm ứng chọn lọc enzyme CYP3A ở thai cái, làm gia tăng sự tích tụ của phức hợp độc hại pyrrole-protein ^[3]. Đến năm 2021, cơ chế phân tử của hiện tượng này tiếp tục được làm sáng tỏ qua nghiên cứu phơi nhiễm retrorsine với cùng mức liều 20 mg/kg/ngày từ ngày thai thứ 9 đến ngày thứ 20 ^[4]. Kết quả cho thấy retrorsine làm sụt giảm cân nặng thai, giảm số lượng tế bào gan và thúc đẩy quá trình chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào gan thai nhi, đặc biệt nghiêm trọng ở thai cái ^[4].

Nghiên cứu chỉ ra rằng retrorsine đóng vai trò như một chất chủ vận kích hoạt thụ thể Pregnane X (PXR), dẫn đến việc tăng biểu hiện mạnh mẽ của CYP3A trong tế bào gan thai cái ^[4]. Ngược lại, ở thai đực, sự hiện diện của thụ thể androgen (AR) có tác dụng ức chế bớt quá trình hoạt hóa PXR do retrorsine kích thích, giúp bảo vệ một phần tế bào gan thai đực trước sự tự chuyển hóa quá mức ^[4]. Bào thai giống cái do đó trở nên đặc biệt nhạy cảm và dễ tổn thương hơn trước các độc tố PA ^[3], ^[4].

Ca bệnh bẩm sinh và bằng chứng về sự an toàn khi loại bỏ hoàn toàn PA

Độc tính chu sinh của PA không chỉ dừng lại trong các mô hình phòng thí nghiệm mà đã được ghi nhận trong thực tế sinh học. Năm 1993, một báo cáo lâm sàng thú y đã ghi nhận trường hợp ngựa con 2 tháng tuổi bị vàng da và còi cọc ngay từ khi mới sinh ra rồi chết do suy gan mãn tính ^[7]. Kết quả phân tích tử thiết cho thấy mô gan bị xơ hóa lan tỏa, tăng sản ống mật và xuất hiện các tế bào gan dị hình đa nhân kích thước lớn ^[7].

Mô gan cố định của ngựa con phát hiện chứa các phức hợp pyrrole liên kết lưu huỳnh – dấu ấn đặc trưng của ngộ độc PA ^[7]. Điều tra dịch tễ xác nhận đồng cỏ của ngựa mẹ trong suốt thai kỳ có sự xâm lấn dày đặc của loài thực vật Senecio madagascariensis chứa PA ^[7]. Đây là minh chứng điển hình cho thấy mẹ tiêu thụ thực vật chứa PA trong thai kỳ có thể truyền độc tính sang con, gây bệnh cảnh tắc nghẽn, xơ gan bẩm sinh dẫn đến tử vong chu sinh ^[7].

Ngược lại, bằng chứng khoa học cũng khẳng định độc tính đối với thai kỳ xuất phát trực tiếp từ thành phần PA chứ không phải do các hoạt chất nền khác của cây. Năm 2020, một thử nghiệm độc tính phát triển trước sinh theo tiêu chuẩn OECD 414 trên chuột cống Wistar mang thai đã sử dụng bột chiết xuất từ cây Ageratum conyzoides nhưng đã được loại bỏ hoàn toàn PA ^[8]. Thử nghiệm dùng các liều 500, 1000 và 2000 mg/kg thể trọng mỗi ngày trong suốt thai kỳ ^[8].

Kết quả cho thấy nhóm sử dụng chiết xuất đã loại bỏ PA không hề xuất hiện bất kỳ biến cố bất lợi nào liên quan đến thể trọng mẹ, lượng thức ăn, tỷ lệ sẩy thai, số phôi sống/chết, hay các dị tật bất thường về xương và nội tạng thai nhi ^[8]. Mức liều không ghi nhận tác dụng bất lợi (NOAEL) đối với cả mẹ và sự phát triển của thai được xác định lên tới 2000 mg/kg/ngày ^[8]. Điều này chứng minh rằng việc loại bỏ PA triệt để giúp loại trừ nguy cơ gây độc cho thai nhi ^[8].

Giới hạn của bằng chứng và các hiểu lầm thường gặp

Một hiểu lầm rất phổ biến trong cộng đồng là cho rằng các loại cây cỏ mọc hoang dã như lục lạc là thảo dược tự nhiên vô hại, có thể dùng nấu nước uống mát gan hoặc sắc uống giải nhiệt cho phụ nữ mang thai. Thực tế hoàn toàn ngược lại, các loài cây chứa PA mang độc tính nội tại rất cao đối với tế bào gan và hệ mạch máu ^[6], ^[1], ^[2].

Tuy nhiên, khi đánh giá các bằng chứng khoa học, cần lưu ý về mặt phương pháp học. Hiện tại chưa có bất kỳ thử nghiệm lâm sàng trực tiếp nào được phép tiến hành trên phụ nữ mang thai người vì lý do y đức; các dữ liệu khoa học hiện có hoàn toàn dựa trên mô hình gặm nhấm mang thai, tế bào gan người trong ống nghiệm (dòng LO2, HepG2) và các ca ngộ độc tự nhiên ở động vật lớn ^[6], ^[3], ^[4], ^[5], ^[7]. Dù vậy, do cơ chế hoạt hóa qua enzym CYP3A và thụ thể PXR là các con đường sinh học tương đồng giữa động vật có vú và con người, nguy cơ gây độc cho bào thai người được đánh giá là cực kỳ nghiêm trọng ^[4], ^[5], ^[1].

Nhiều người cũng lầm tưởng rằng đun nấu, sắc thuốc kỹ theo phương pháp dân gian có thể khử hết độc tính của cây. Pyrrolizidine alkaloid là hợp chất hóa học tương đối bền vững; việc đun nấu thông thường không thể loại bỏ được khung cấu trúc phân tử của chúng, và khi vào cơ thể mẹ, chúng vẫn dễ dàng hòa vào dòng máu đi qua nhau thai ^[5].

Ai cần thận trọng và khuyến cáo áp dụng thực tế

Phụ nữ đang trong thời kỳ mang thai, đặc biệt là trong giai đoạn tam cá nguyệt thứ nhất và thứ hai khi các cơ quan nội tạng của thai nhi đang hình thành, tuyệt đối không được sử dụng lục lạc không cuống hoặc bất kỳ chế phẩm thảo dược không rõ nguồn gốc nào nghi ngờ có chứa PA. Bào thai chưa phát triển hoàn thiện các cơ chế giải độc, trong khi gan thai lại nhạy cảm với việc tự hoạt hóa PA thành pyrrole độc ^[6], ^[5].

Những người có tiền sử bệnh gan, suy giảm chức năng gan, tăng áp lực tĩnh mạch cửa hoặc đang sử dụng các loại thuốc chuyển hóa qua gan cũng cần tránh xa nhóm thực vật này do nguy cơ tổn hại tế bào gan cấp và mãn tính ^[1], ^[2]. Phụ nữ đang cho con bú cũng là đối tượng phải đặc biệt cẩn trọng vì các phân tử độc tính có thể bài tiết qua sữa mẹ.

Trong đời sống thực tế, tuyệt đối không tự ý hái các loại cây họ Đậu hay cúc dại mọc hoang như lục lạc để phơi khô làm trà giải độc hay sắc thuốc bồi bổ. Người tiêu dùng chỉ nên sử dụng các sản phẩm dược liệu đã qua kiểm định tiêu chuẩn, được cơ quan y tế cấp phép và có chứng nhận quy trình chiết xuất loại bỏ triệt để pyrrolizidine alkaloid ^[8]. Nếu đang mang thai và gặp bất kỳ vấn đề nào về sức khỏe, hãy thăm khám và tham khảo ý kiến trực tiếp của bác sĩ sản khoa hoặc chuyên gia y tế thay vì tự ý áp dụng các bài thuốc truyền miệng.

Nhìn chung, các nghiên cứu độc học hiện đại đã chỉ ra mối nguy hiểm rõ rệt của pyrrolizidine alkaloid đối với sự an toàn của thai nhi, từ nguy cơ tổn thương gan, tổn thương phổi cho đến cản trở phát triển cấu trúc nội tạng ^[6], ^[5], ^[2]. Việc duy trì lối sống lành mạnh, ăn uống đa dạng đủ chất và tránh xa các loại thảo mộc chứa độc tố tự nhiên chưa được kiểm chứng là nguyên tắc quan trọng nhất để bảo vệ thai kỳ an toàn và khỏe mạnh.