Cây nổ (tên khoa học Flueggea virosa hay Securinega virosa) từ lâu xuất hiện trong các bài thuốc dân gian trị giun sán, sốt rét hoặc bệnh ngoài da [1]. Nhiều người truyền tai nhau việc dùng thân, lá và rễ loại cây này để sắc uống bồi bổ thần kinh hoặc điều trị đau nhức xương khớp. Dù vậy, việc tùy tiện dùng thảo dược tự nhiên khi chưa hiểu rõ độc tính luôn tiềm ẩn những mối nguy khó lường.

Hợp chất alkaloid chính mang tên securinine trong cây nổ có hoạt tính sinh học mạnh trên hệ thần kinh và tế bào khối u [2, 8]. Tuy nhiên, hoạt chất này kích thích thần kinh trung ương thông qua việc ức chế thụ thể GABA-A, đồng nghĩa nguy cơ gây co giật nguy hiểm khi dùng liều cao hoặc không kiểm soát [2].

Cơ chế tác động của securinine trên hệ thần kinh

Cấu trúc phân tử securinine gồm 4 vòng với 3 trung tâm bất đối xứng, có thể tổng hợp sinh học từ các tiền chất axit amin tyrosine và lysine [3]. Trong mô thần kinh, securinine thể hiện đặc tính kích thích thần kinh trung ương rõ rệt [2].

Cơ chế kích thích này diễn ra phần lớn nhờ securinine chặn vị trí gắn của axit gamma-aminobutyric (GABA) trên thụ thể GABA-A [2]. Thụ thể GABA-A đóng vai trò chất dẫn truyền ức chế chính, giúp cân bằng hưng phấn thần kinh não bộ. Khi thụ thể này bị khóa, dòng ức chế giảm sút, các tế bào thần kinh rơi vào trạng thái phóng điện liên tục.

Ngoài tác động lên thụ thể dẫn truyền, securinine ức chế men protein disulfide isomerase (PDI) [2]. Hoạt chất tạo phức hợp không thuận nghịch cạnh vị trí hoạt động của enzym PDI, mở ra cơ chế bảo vệ thần kinh độc lập với thụ thể GABA-A trong các mô hình nuôi cấy tế bào vỏ não-thể vân [2]. Dù vậy, ranh giới giữa tác dụng kích thích và kích thích quá mức dẫn tới co giật là điểm yếu cố hữu của nhóm chất chẹn GABA-A.

Tiềm năng bảo vệ tế bào thần kinh và kháng viêm

Securinine từ lâu được nghiên cứu nhằm điều trị các bệnh thần kinh trung ương hiểm nghèo như xơ cứng cột bên teo cơ (ALS), bại liệt hay xơ cứng rải rác [3, 8]. Nhiều thử nghiệm ghi nhận hoạt chất này cải thiện triệu chứng ở bệnh nhân ALS cũng như giảm độc tính beta-amyloid trên chuột [2].

Một nghiên cứu công bố năm 2017 đi sâu vào cơ chế chống viêm của securinine trên tế bào thần kinh đệm nuôi cấy [4]. Các nhà khoa học phát hiện hoạt chất làm giảm sản xuất nitric oxide (NO) phụ thuộc liều ở tế bào microglia và tế bào hình sao [4]. Trên dòng tế bào microglia BV2 bị kích thích bởi lipopolysaccharide (LPS), securinine ức chế yếu tố viêm NF-kappaB cùng các protein kinase hoạt hóa phân bào (MAPKs) [4].

Ngoài ra, hoạt chất còn làm giảm mức NO và lượng mRNA biểu hiện iNOS sinh ra bởi interferon-gamma (IFN-gamma) [4]. Dung dịch nuôi cấy từ tế bào BV2 được xử lý trước bằng securinine làm giảm đáng kể tổn thương độc tính thần kinh thể dopaminergic trung não [4]. Đây là tín hiệu triển vọng đối với các bệnh thoái hóa thần kinh gắn liền với viêm như Parkinson [4].

Bên cạnh đó, các dẫn xuất alkaloid dimer mới như flueggeacosines A-C tách từ loài Flueggea suffruticosa vào năm 2018 cũng ghi nhận tác dụng kích thích tế bào Neuro-2a biệt hóa thành tế bào thần kinh hoàn chỉnh [5].

Hoạt tính ức chế tế bào ung thư và chu kỳ phân bào

Ngoài hệ thần kinh, securinine thu hút sự chú ý nhờ khả năng tiêu diệt nhiều dòng tế bào ung thư ở người [3]. Hoạt chất can thiệp vào các đường truyền tín hiệu sinh học quan trọng gồm PI3K/Akt/mTOR, Wnt và JAK-STAT, kích hoạt quá trình tự chết theo chương trình (apoptosis) và tự thực (autophagy) [3].

Một nghiên cứu năm 2016 trên dòng tế bào ung thư cổ tử cung HeLa ghi nhận securinine tinh khiết ức chế tăng sinh với nồng độ ức chế 50% (IC50) đạt 7,02 +- 0,52 microgam/ml (tương đương 32,3 microM), vượt trội so với phân đoạn alkaloid toàn phần đạt IC50 25,46 +- 1,79 microgam/ml [6]. Hoạt chất kích hoạt quá trình tạo gốc oxy hóa tự do (ROS), làm mất điện thế màng ty thể, kích thích caspase-9, caspase-3/7 và làm ngừng chu kỳ tế bào ở pha S [6].

Năm 2021, nghiên cứu chuyên sâu về vi ống chỉ ra securinine gắn trực tiếp vào protein tubulin não dê tinh khiết với hằng số phân ly Kd đạt 9,7 microM, ngăn chặn các phân tử tubulin lắp ráp thành vi ống [7]. Trên các tế bào ung thư cổ tử cung, vú và phổi, securinine đạt IC50 lần lượt là 6 microM, 10 microM và 11 microM [7]. Nồng độ vượt ngưỡng IC50 làm đứt gãy hệ thống vi ống trong gian kỳ và phân bào [7]. Đồng thời, thử nghiệm làm lành vết thương cho thấy hoạt chất chặn đứng tế bào HeLa di căn lấn chiếm mô [7]. Đáng lưu ý, securinine gây độc tính tối thiểu trên dòng tế bào thận bình thường HEK [7].

Nghiên cứu mô phỏng cập nhật năm 2024 xác nhận các alkaloid dạng oligomer phức tạp tách từ loài Securinega virosa (hay Flueggea virosa) gồm fluevirosines A-H và fluevirosinine A-J gắn chặt vào khoang liên kết alpha-tubulin thể tích khoảng 4800 Angstrom khối, củng cố cơ chế khóa lắp ráp thoi vô sắc [1].

Dược động học và rủi ro co giật do ức chế GABA-A

Đặc tính dược động học của securinine cho thấy thuốc dễ dàng thâm nhập vào các cơ quan đích [2]. Nghiên cứu năm 2015 đo lường độ thanh thải nội tại của securinine trong vi thể gan chuột chỉ đạt 8,3 ml/phút/g, thấp hơn chất đối chứng 7-ethoxycoumarin đạt 24,58 ml/phút/g [2]. Hoạt chất có thời gian bán thải huyết tương chuột khoảng 1,6 giờ [2].

Điểm quan trọng cần lưu tâm là tỷ lệ securinine gắn protein huyết tương chỉ dừng ở mức 49%, thấp hơn nhiều so với thuốc chống đông warfarin đạt 94% [2]. Điều này chỉ ra hơn 50% lượng securinine tồn tại ở dạng tự do tuần hoàn trong máu, dễ vượt qua các hàng rào sinh học tới mô não [2].

Dạng tự do lớn cùng cơ chế phong bế thụ thể GABA-A biến securinine thành chất kích thích co giật nguy hiểm [2]. Khi hàng rào ức chế của GABA bị dỡ bỏ, tế bào thần kinh vận động kích thích mất kiểm soát, dễ khởi phát những cơn co giật giật cơ tương tự ngộ độc strychnine. Độc tính này khiến việc ứng dụng securinine trong y khoa hiện đại đòi hỏi sự thận trọng tuyệt đối về mặt liều lượng [2].

Giới hạn bằng chứng và những hiểu lầm thường gặp

Nhiều người lầm tưởng thảo mộc tự nhiên như cây nổ hoàn toàn vô hại, có thể sắc uống thoải mái để bồi dưỡng trí nhớ hoặc trị ung nhọt. Đây là quan niệm sai lầm, bởi nồng độ alkaloid trong rễ và lá cây dao động tùy theo thổ nhưỡng, mùa thu hoạch và cách chế biến [2, 4]. Việc tự ý sao vàng hạ thổ hoặc ngâm rượu rễ cây nổ dễ dẫn tới quá liều hoạt chất tự do [2].

Bên cạnh đó, các bằng chứng điều trị ung thư hiện nay đa phần thực hiện trên mô hình nuôi cấy tế bào ống nghiệm (in vitro) hoặc mô hình tính toán gắn kết phân tử (docking) [4, 6, 7]. Các đánh giá hệ thống năm 2022 nhấn mạnh securinine cần thêm nhiều thử nghiệm trên động vật sống (in vivo) và các nghiên cứu lâm sàng quy chuẩn để khẳng định tính an toàn lẫn hiệu quả thực tế [3].

Chưa kể, các thành phần hóa học khác nhau giữa các loài cũng gây hiểu lầm. Chẳng hạn chất bergenin hiện diện lượng lớn trong chiết xuất lá Flueggea virosa giúp ức chế ký sinh trùng Trypanosoma brucei với IC50 1 microM, nhưng bergenin không mang hoạt tính hay nguy cơ kích thích thần kinh giống securinine [8]. Không thể đánh đồng mọi chiết xuất từ cây nổ đều có tác dụng hoặc độ an toàn giống nhau [1, 2].

Ai nên đặc biệt thận trọng với cây nổ?

Những người có tiền sử động kinh, rối loạn co giật hoặc tổn thương thần kinh trung ương tuyệt đối không tự ý dùng các chế phẩm cây nổ [2]. Do securinine phong tỏa thụ thể GABA-A, bất kỳ lượng nhỏ nào kích thích não bộ đều có thể châm ngòi cho các cơn co giật nguy kịch [2].

Người đang dùng các thuốc tác động hệ thần kinh trung ương, thuốc an thần, thuốc bình thần giải lo âu (nhóm điều biến thụ thể GABA) hoặc thuốc chống trầm cảm cần tránh xa thảo dược này. Tương tác đối kháng giữa securinine và thuốc an thần làm mất tác dụng điều trị, đẩy người bệnh vào trạng thái kích động hoặc loạn nhịp dẫn truyền [2].

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận hoặc người thể trạng suy nhược không nên sử dụng. Việc securinine có tỷ lệ dạng tự do cao trong huyết tương (hơn 50%) đồng nghĩa gánh nặng chuyển hóa và bài tiết thuốc đè nặng lên gan và thận [2].

Áp dụng an toàn trong thực tế

Để tránh nhiễm độc securinine từ cây nổ mọc hoang dã, người dân cần tuân thủ các nguyên tắc thận trọng sau:

  • Không tự ý thu hái rễ, thân, lá cây nổ về sắc nước đặc uống thay trà mỗi ngày [2, 8].
  • Không áp dụng các bài thuốc truyền miệng dùng cây nổ liều cao để chữa các bệnh ung thư hay bại liệt tại nhà khi chưa có chỉ định y khoa [2, 3].
  • Tham vấn bác sĩ chuyên khoa y học cổ truyền trước khi dùng bất kỳ bài thuốc nào chứa dược liệu họ Thầu dầu (Euphorbiaceae) [4, 6].
  • Ngưng sử dụng ngay lập tức và đến cơ sở y tế nếu xuất hiện dấu hiệu co giật cơ, run tay chân, cứng cơ, bồn chồn kích động sau khi uống nước thuốc.

Securinine trong cây nổ là một alkaloid độc đáo với nhiều hứa hẹn trong việc phát triển thuốc ung thư và chống viêm thoái hóa thần kinh [2, 3, 7]. Dẫu vậy, nguy cơ kích thích co giật từ cơ chế chẹn thụ thể GABA-A luôn là rào cản độc học lớn [2]. Người tiêu dùng cần tiếp cận cây nổ dựa trên cơ sở khoa học, không tự ý dùng làm thuốc tự phát để bảo vệ an toàn tính mạng.