Nhiều người có thói quen sử dụng thêm các loại thảo dược tự nhiên hoặc thực phẩm bổ sung khi đang điều trị bệnh mạn tính. Thăng ma là một vị thuốc cổ truyền thường được tìm kiếm để cải thiện các triệu chứng khó chịu, nhưng câu hỏi lớn là liệu thảo dược này có tương tác với thuốc hạ áp hay các thuốc chuyển hóa qua gan không. Việc phối hợp tùy tiện các vị thuốc y học cổ truyền cùng thuốc tân dược có thể tiềm ẩn những xung đột chuyển hóa mà người bệnh không lường trước được.

Hiện tại, chưa có dữ liệu nghiên cứu khoa học trực tiếp nào trong số các tài liệu cung cấp khảo sát riêng về dịch chiết thăng ma trên hệ thống enzyme gan hay tương tác với thuốc hạ áp. Các dữ liệu khoa học hiện hành mới chỉ làm rõ cơ chế chung của hệ enzyme cytochrome P450, nguy cơ từ các thuốc điều trị và một số thảo dược khác [1, 5, 7].

Hệ enzyme cytochrome P450 và chuyển hóa thuốc tại gan

Hệ thống enzyme cytochrome P450 (thường viết tắt là CYP) tại gan là con đường then chốt chịu trách nhiệm chuyển hóa phần lớn các loại thuốc tân dược cũng như các hợp chất từ tự nhiên [4, 7]. Khi một chất được đưa vào cơ thể, nó có thể được các enzyme này phân giải để thải trừ, hoặc được chuyển hóa thành dạng có hoạt tính điều trị [1].

Ức chế enzyme cytochrome P450 là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến các tương tác giữa thuốc với thuốc hoặc giữa thuốc với các hoạt chất thảo dược [2, 7]. Khi một loại thảo dược hoặc thuốc ức chế hoạt tính của enzyme CYP, nó sẽ làm chậm quá trình giáng hóa của các thuốc dùng cùng, khiến nồng độ thuốc trong máu tăng vọt và dễ dẫn đến độc tính nghiêm trọng [3, 5].

Ngược lại, hiện tượng cảm ứng enzyme xảy ra khi một hợp chất kích thích làm tăng sinh hoặc tăng hoạt tính của enzyme [2]. Quá trình này đẩy nhanh tốc độ chuyển hóa thuốc dùng kèm, làm nồng độ thuốc điều trị giảm nhanh và dẫn đến mất hiệu lực lâm sàng [2].

Bằng chứng nghiên cứu về các chất tác động lên enzyme CYP

Các nghiên cứu khoa học hiện nay tập trung rất lớn vào việc đánh giá mức độ tương tác của các nhóm chất khác nhau lên từng phân nhánh enzyme CYP cụ thể [1, 7]. Để sàng lọc những nguy cơ này, các kỹ thuật hiện đại như xét nghiệm ức chế P450 "cocktail" thông lượng cao đã được phát triển [3]. Kỹ thuật này sử dụng cùng lúc 10 cơ chất để đánh giá tác động trên chín dạng đồng phân enzyme gồm CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 và hai vị trí gắn kết của CYP3A4/5, từng được ứng dụng thử nghiệm trên bổ phế cam thảo [3].

Nghiên cứu in vitro năm 1997 đánh giá mức độ ức chế có chọn lọc của bốn chất chủ vận thụ thể dopamine đối với sáu enzyme CYP người cho thấy ropinirole, pergolide và bromocriptine ức chế ít nhất một enzyme [4]. Các hoạt chất này không ức chế hoạt tính chỉ dấu của CYP2C9, CYP2C19 và CYP2E1 [4]. Tuy nhiên, ropinirole ức chế một phần CYP1A2, trong khi pergolide ức chế một phần CYP3A4 [4]. Tác động ức chế mạnh (trên 50% hoạt tính enzyme đối chứng) được ghi nhận giữa CYP2D6 với pergolide và ropinirole, cũng như giữa CYP3A4 với bromocriptine [4]. Tuy vậy, các tác giả nhấn mạnh khả năng xảy ra tương tác trên cơ thể sống (in vivo) của các hoạt chất này vẫn cần được xác lập thêm [4].

Một nghiên cứu năm 2012 khảo sát tương tác thuốc qua enzyme CYP3A4 người được cố định trên điện cực carbon thủy tinh cùng chất điện giải cation PDDA [5]. Bằng phương pháp đo dòng chronoamperometry, nghiên cứu ghi nhận các chất ức chế đã ngăn chặn sự chuyển hóa của cơ chất erythromycin với nồng độ ức chế 50% (IC50) lần lượt là 135 nM (ketoconazole), 80 microM (cimetidine) và 311 microM (diclofenac) [5]. Đặc biệt, hiện tượng hợp tác dị lập thể xuất hiện khi quinidine kích thích quá trình 5-hydroxyl hóa diclofenac, làm tăng gấp đôi hiệu lực ức chế và kéo giảm giá trị IC50 của diclofenac từ 311 microM xuống 157 microM [5].

Bên cạnh đó, nghiên cứu năm 2015 trên microsome gan người đã khảo sát celastrol - hợp chất phân lập từ lôi công đằng (Tripterygium wilfordii) [6]. Kết quả celastrol ức chế cả năm dạng enzyme CYP người với IC50 là 2,65 microM (CYP3A4), 5,99 microM (CYP2C19), 6,27 microM (CYP2D6), 7,66 microM (CYP1A2) và 9,38 microM (CYP2E1) [6]. Celastrol ức chế phi cạnh tranh đối với CYP1A2 và 2E1; ức chế cạnh tranh với CYP2C19 và 2D6 với giá trị hằng số ức chế Ki lần lượt là 1,41 microM, 2,29 microM, 5,27 microM và 4,21 microM; đồng thời là chất ức chế hỗn hợp của CYP3A4 với Ki là 2,02 microM và Kis là 5,49 microM [6]. Do đó, celastrol tiềm ẩn nguy cơ gây tương tác thảo dược - thuốc tân dược rõ rệt [6].

Trái lại, một nghiên cứu năm 2008 về silymarin chỉ ra rằng thảo dược này không can thiệp vào tính thấm của nifedipine trên tế bào Caco-2, đồng thời không cảm ứng CYP2C9 và CYP3A4 ở tế bào gan nguyên phát người tại nồng độ 0,1; 1 và 100 microM đo bằng silibinin [7]. Thử nghiệm trên microsome gan người ở nồng độ 1 microM cho thấy silymarin ức chế không đáng kể CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2E1, ức chế dưới 20% với CYP3A4, và dưới 40% với 2C19 và 2D6 [7]. Hằng số Ki của silymarin với CYP3A4 là 12 microM, CYP2C19 là 2 microM và CYP2D6 là 12 microM [7]. Chỉ ở nồng độ rất cao 100 microM, mức ức chế mới vượt quá 50% trên phần lớn enzyme [7]. Với nồng độ huyết tương thực tế trên lâm sàng chỉ đạt khoảng 0,2 microM dưới dạng silibinin, các nhà khoa học kết luận silymarin không gây ra vấn đề tương tác thuốc trong thực tế [7].

Tương tác thuốc trong thực tế lâm sàng

Các đánh giá tổng quan giai đoạn 1966-1995 đối với nhóm thuốc chống trầm cảm mới cho thấy phần lớn thuốc đều mang nguy cơ tương tác lâm sàng đáng kể thông qua hệ CYP [8]. Chẳng hạn, fluvoxamine ức chế CYP1A2 gây tương tác với theophylline hay clozapine [8]. Fluoxetine, norfluoxetine, sertraline và paroxetine ức chế mạnh CYP2D6 in vitro, làm tăng rõ rệt nồng độ desipramine và nortriptyline huyết tương [8]. Fluoxetine, sertraline, fluvoxamine cũng ức chế họ CYP2C, gây tương tác với phenytoin và diazepam [8]. Trong khi đó, CYP3A4 chuyển hóa nhiều dược chất như terfenadine, astemizole, carbamazepine, alprazolam, triazolam; nồng độ các thuốc này đều tăng khi dùng chung với fluvoxamine, nefazodone, fluoxetine và sertraline [8].

Phân họ CYP2C là phân họ phong phú thứ hai trong hệ CYP, đảm nhận chuyển hóa gần 20% các thuốc thương mại [1]. Phổ biến nhất là CYP2C9, con đường thanh thải chính của các thuốc có khoảng điều trị hẹp như warfarin và phenytoin [1]. Tuy nhiên, việc dự đoán tương tác thuốc in vitro của CYP2C9 gặp trở ngại lớn do tính đa hình di truyền giữa các biến thể (như protein CYP2C9.1 và CYP2C9.3) và sự hiện diện của nhiều vị trí gắn kết trên phân tử enzyme [1]. Thử nghiệm 28 phân tử tác động với năm cơ chất mẫu cho thấy hiệu lực ức chế khác biệt tùy theo kiểu gen và loại cơ chất, đòi hỏi phải cân nhắc cả hai yếu tố khi dự báo tương tác [1].

Một nghiên cứu cắt ngang năm 2024 tại Colombia trên 63.433 bệnh nhân dùng thuốc cảm ứng hoặc ức chế enzyme CYP (theo hướng dẫn của FDA) đã phơi bày nguy cơ thực tế [2]. Nhóm thuốc chống co giật (35,9%) và thuốc kháng nấm (27,6%) là các thuốc cảm ứng và ức chế được dùng nhiều nhất [2]. Có tới 30,1% bệnh nhân đối mặt với các tương tác tiềm ẩn từ mức độ nghiêm trọng đến chống chỉ định theo dữ liệu Micromedex [2].

Nghiên cứu cũng ghi nhận tỷ lệ gặp tương tác tăng lên ở nam giới (OR 1,14; KTC 95%: 1,10-1,19), nhóm 18-39 tuổi (OR 1,77; KTC 95%: 1,67-1,89), nhóm 40-64 tuổi (OR 1,64; KTC 95%: 1,56-1,72) [2]. Bệnh nhân mắc bệnh tâm thần có nguy cơ cao nhất (OR 3,84; KTC 95%: 3,58-4,13), tiếp đến là bệnh thấp khớp (OR 1,32; KTC 95%: 1,23-1,41) và bệnh thần kinh (OR 1,28; KTC 95%: 1,21-1,35) [2]. Nguy cơ cũng tăng khi phối hợp cùng thuốc hạ mỡ máu statin (OR 1,14; KTC 95%: 1,08-1,19), thuốc giảm đau (OR 1,33; KTC 95%: 1,27-1,38), thuốc chống ký sinh trùng (OR 2,88; KTC 95%: 2,66-3,11), và tăng theo tổng số lượng thuốc sử dụng (OR 1,24; KTC 95%: 1,23-1,25) [2].

Giới hạn của bằng chứng hiện có

Phần lớn các nghiên cứu về enzyme gan hiện diện trong tài liệu đều là các thử nghiệm in vitro trên dòng tế bào, microsome gan người hoặc mô hình điện hóa [1, 2, 6, 8]. Các mô hình phòng thí nghiệm này giúp phát hiện cơ chế ức chế hay cảm ứng ban đầu nhưng không phản ánh hoàn toàn diễn biến trong cơ thể sống [1, 4]. Một chất có thể ức chế mạnh in vitro ở nồng độ cao nhưng lại không gây ảnh hưởng lâm sàng nếu nồng độ hấp thu vào máu thực tế rất thấp, như trường hợp của silymarin [7].

Đối với riêng dược liệu thăng ma, hiện chưa có dữ liệu nghiên cứu nào được đưa ra trong các trích đoạn để kết luận về khả năng ức chế hay cảm ứng các isoenzyme CYP cụ thể. Việc ngoại suy tác dụng từ các hoạt chất khác như celastrol hay thảo dược khác là không có cơ sở khoa học xác thực [6, 7]. Bất kỳ khẳng định chắc chắn nào về tương tác của thăng ma với thuốc hạ áp dựa trên các tài liệu trên đều thiếu cơ sở dữ liệu thực nghiệm.

Hiểu lầm thường gặp về thảo dược và thuốc huyết áp

Một sai lầm rất phổ biến là quan niệm thảo dược tự nhiên hoàn toàn lành tính và có thể dùng chung an toàn với bất kỳ loại thuốc điều trị nền nào. Thực tế khoa học chỉ ra nhiều hợp chất tự nhiên có khả năng tương tác phức tạp, ức chế mạnh các enzyme chuyển hóa quan trọng như CYP3A4, CYP2C19 hay CYP2D6 [6, 7].

Nhiều người bệnh đang dùng thuốc hạ áp hoặc các thuốc tim mạch thường tự ý uống kèm các bài thuốc cổ truyền mà không thông báo cho bác sĩ điều trị. Khi các enzyme chuyển hóa bị can thiệp, nồng độ thuốc huyết áp trong máu có thể tăng cao gây tụt huyết áp quá mức, hoặc bị sụt giảm khiến huyết áp không được kiểm soát tốt, làm gia tăng nguy cơ biến cố tim mạch.

Nhóm đối tượng cần đặc biệt thận trọng

Những người đang dùng nhiều loại thuốc điều trị cùng lúc cần hết sức lưu ý, bởi nguy cơ tương tác thuốc tỷ lệ thuận với số lượng thuốc sử dụng (mỗi thuốc thêm vào làm tăng nguy cơ với OR 1,24) [2]. Đặc biệt, những bệnh nhân có bệnh lý mạn tính đi kèm như bệnh lý thần kinh, bệnh lý tâm thần hoặc thấp khớp đã được chứng minh có tỷ lệ gặp tương tác thuốc bất lợi cao hơn rõ rệt [2].

Người đang điều trị bằng các nhóm thuốc có khoảng điều trị hẹp hoặc chuyển hóa qua các enzyme nhạy cảm như CYP2C9 (tiêu biểu như warfarin hay phenytoin) cần được theo dõi sát sao, do sự thay đổi chuyển hóa dễ gây ra biến cố ngộ độc hoặc xuất huyết nguy hiểm [1]. Nhóm bệnh nhân đang phối hợp cùng lúc thuốc statin, thuốc giảm đau hay thuốc chống nấm cũng thuộc diện có nguy cơ tương tác cao [2]. Do chưa có dữ liệu nghiên cứu rõ ràng trên thăng ma, người đang dùng thuốc hạ áp tuyệt đối không nên tự ý dùng phối hợp.

Áp dụng an toàn trong đời sống hàng ngày

Để bảo đảm an toàn, người bệnh không nên tự ý kết hợp các sản phẩm chứa thảo dược không rõ tác động chuyển hóa khi đang dùng thuốc điều trị huyết áp hay các thuốc chuyển hóa qua gan. Khi có nhu cầu sử dụng thêm thảo dược, người bệnh cần mang theo đơn thuốc và tham khảo ý kiến trực tiếp của bác sĩ hoặc chuyên gia y tế.

Trong quá trình điều trị, nếu bác sĩ đồng ý cho sử dụng thảo dược hỗ trợ, người bệnh chỉ nên dùng ở lượng vừa phải và theo dõi chặt chẽ các chỉ số huyết áp cũng như các dấu hiệu bất thường của cơ thể. Luôn thông báo đầy đủ tất cả các loại thực phẩm bổ sung đang dùng trong mỗi lần tái khám để được rà soát và điều chỉnh kịp thời, tránh các phản ứng tương tác bất lợi.