Đột quỵ thiếu máu não cấp xảy ra bất ngờ. Người nhà thường bối rối chờ bệnh nhân tự hồi phục trước khi đưa đi cấp cứu. Thắc mắc lớn nhất của gia đình là sau bao lâu thuốc làm tan cục máu đông vẫn còn tác dụng cứu não.

Câu trả lời ngắn gọn: cửa sổ thời gian chuẩn để tiêm thuốc tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch là trong vòng 4.5 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng [1]. Một số trường hợp đặc biệt có thể mở rộng đến 9 giờ hoặc áp dụng cho đột quỵ khi đang ngủ nếu hình ảnh học não bộ cho thấy còn vùng mô não cứu được [2]. Tuy nhiên, hiệu quả điều trị phụ thuộc chặt chẽ vào việc dùng thuốc càng sớm càng tốt [3].

Cơ chế phá cục máu đông và vùng tranh tối tranh sáng

Đột quỵ thiếu máu não cấp chịu ảnh hưởng bởi nhiều nguyên nhân như xơ vữa động mạch não, tăng độ nhớt máu, dị vật hoặc dị dạng mạch máu bẩm sinh [4]. Khi mạch máu tắc nghẽn, vùng não trung tâm bị thiếu máu nặng sẽ hoại tử nhanh chóng. Bao quanh vùng hoại tử này là vùng nhu mô tranh tối tranh sáng (penumbra) — phần mô não bị thiếu máu nhưng chưa chết hẳn và có thể cứu sống nếu tái thông mạch kịp thời [1].

Tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch sử dụng thuốc tiêu sợi huyết, chủ yếu là alteplase (rt-PA), là phương pháp điều trị tiêu chuẩn hiện nay [2]. Alteplase là thuốc tiêu sợi huyết thế hệ thứ hai, dạng tái tổ hợp của chất hoạt hóa plasminogen mô ở người, có tính đặc hiệu cao với fibrin [4]. Về mặt cơ chế, alteplase chuyển đổi plasminogen thành enzyme phân giải protein là plasmin [2]. Plasmin tiếp tục phân giải fibrinogen và fibrin, làm tan cục máu đông và khôi phục dòng máu nuôi não [2].

Việc xác định vùng tranh tối tranh sáng cần đến các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh chuyên sâu [1]. Bác sĩ sử dụng cộng hưởng từ khuếch tán (DWI) kết hợp cộng hưởng từ tưới máu (PWI) hoặc chuỗi xung FLAIR để tìm sự bất tương xứng (mismatch) giữa vùng lõi đã hoại tử và vùng mô não còn cứu được [1]. Nếu còn vùng mô não khả cứu trên phim chụp, bệnh nhân mới có cơ hội hưởng lợi từ các phác đồ mở rộng thời gian [2].

Hành trình xác lập mốc 4.5 giờ vàng trong y văn

Trước đây, theo một tổng quan công bố năm 2007, thuốc alteplase đường tĩnh mạch chỉ được ưu tiên sử dụng khi bệnh nhân đến viện trong vòng 3 giờ đầu sau khởi phát [5]. Khung thời gian quá hẹp cùng lo ngại nguy cơ xuất huyết và tử vong cao khiến tỷ lệ bệnh nhân đủ điều kiện được điều trị bằng alteplase thời điểm đó rất thấp, chỉ đạt 6-15% [5].

Tại Nhật Bản, liệu pháp tiêu sợi huyết tĩnh mạch dùng alteplase được phê duyệt lâm sàng vào năm 2005 dựa trên kết quả thử nghiệm lâm sàng trong nước (Japan Alteplase Clinical Trial) và trở thành chiến lược tiêu chuẩn trong 8 năm tiếp theo [1]. Bước ngoặt mở rộng thời gian đến từ nghiên cứu European Cooperative Acute Stroke Study III (ECASS III) và các phân tích gộp, giúp thiết lập cửa sổ điều trị chuẩn hiện hành lên 4.5 giờ kể từ lúc khởi phát [1]. Tổng quan năm 2014 tiếp tục khẳng định hiệu quả của alteplase trong khung 4.5 giờ đã được xác lập vững chắc [6].

Năm 2021, Tổ chức Đột quỵ Châu Âu (ESO) công bố hướng dẫn lâm sàng dựa trên phương pháp GRADE, thực hiện tổng quan hệ thống và phân tích gộp các y văn [7]. Hướng dẫn này cung cấp bằng chứng chất lượng cao khuyến cáo tiêm alteplase tĩnh mạch cho bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cấp trong vòng 4.5 giờ sau khi xuất hiện triệu chứng nhằm cải thiện kết cục chức năng [7].

Nghiên cứu về việc nới rộng cửa sổ sau 4.5 giờ nói gì?

Do giới hạn 4.5 giờ khiến chỉ một số ít bệnh nhân được tiếp cận thuốc, nhiều nghiên cứu đã tìm cách mở rộng thời gian điều trị dựa trên hình ảnh học vùng tranh tối tranh sáng [6].

Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng công bố năm 2019 đã đánh giá hiệu quả của alteplase ở khung thời gian 4.5 đến 9 giờ sau khởi phát [8]. Nghiên cứu tuyển chọn các bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cấp còn mô não cứu được xác định qua chụp cộng hưởng từ (MRI), chia ngẫu nhiên vào nhóm dùng alteplase liều chuẩn hoặc giả dược [8]. Tiêu chí chính là mức độ tàn tật ở ngày thứ 90 đo bằng thang điểm Rankin hiệu chỉnh (mRS, từ 0 là không triệu chứng đến 6 là tử vong) [8]. Tiêu chí an toàn gồm tử vong, xuất huyết nội sọ có triệu chứng và biến cố bất lợi nghiêm trọng khác [8].

Thử nghiệm năm 2019 này phải dừng sớm do tuyển bệnh chậm sau khi thu nhận 119 bệnh nhân (61 người dùng alteplase, 58 người dùng giả dược) so với kế hoạch 264 người [8]. Thời gian trung vị từ lúc khởi phát đến khi tiêm thuốc là 7 giờ 42 phút [8]. Kết quả ở ngày 90 cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về phân bố điểm mRS giữa hai nhóm (tỷ số chênh OR 1.20; khoảng tin cậy 95%: 0.63-2.27; P = 0.58) [8]. Có 1 ca xuất huyết nội sọ có triệu chứng ở nhóm alteplase, và tỷ lệ tử vong ở ngày 90 không khác biệt đáng kể giữa hai nhóm (11.5% so với 6.8%; P = 0.53) [8]. Nghiên cứu kết luận tiêm alteplase từ 4.5 đến 9 giờ ở bệnh nhân còn mô khả cứu trên MRI không mang lại lợi ích vượt trội có ý nghĩa so với giả dược [8].

Bên cạnh đó, năm 2020, một đề cương tổng quan hệ thống và phân tích gộp (đăng ký mã DOI 10.17605 / OSF.IO / K7PHB) cũng được thiết lập để rà soát dữ liệu từ các cơ sở dữ liệu tiếng Anh và tiếng Trung đến tháng 10/2020 [4]. Nghiên cứu này thiết kế nhằm đánh giá các nghiên cứu hồi cứu và bệnh chứng về tính hiệu quả, an toàn của alteplase ở các cửa sổ thời gian khác nhau thông qua thang điểm NIHSS, thang điểm mRS, tỷ lệ xuất huyết não tự phát và tử vong do mọi nguyên nhân [4].

Tuy thử nghiệm đơn lẻ năm 2019 bị dừng sớm, các hướng dẫn cập nhật gần đây đã đưa ra tiêu chuẩn chọn lọc cụ thể hơn. Hướng dẫn năm 2021 của ESO và tổng quan năm 2023 cho biết: ở bệnh nhân khởi phát từ 4.5 đến 9 giờ có sự bất tương xứng giữa vùng lõi và vùng tưới máu trên CT hoặc MRI, nếu không thể lấy huyết khối cơ học, có thể thực hiện tiêu sợi huyết tĩnh mạch [2]. Đối với đột quỵ khi thức giấc (wake-up stroke) — tức người bệnh đi ngủ bình thường nhưng thức dậy với triệu chứng đột quỵ và lần cuối nhìn thấy bình thường cách đó hơn 4.5 giờ — có bằng chứng chất lượng cao khuyến cáo tiêm alteplase nếu MRI có bất tương xứng DWI-FLAIR và không có chỉ định hoặc kế hoạch lấy huyết khối cơ học [7].

Lợi ích, giới hạn của bằng chứng và hướng đi mới

Tiêu sợi huyết tĩnh mạch bằng alteplase hiện vẫn là liệu pháp tái tưới máu toàn thân duy nhất được phê duyệt cho đột quỵ thiếu máu não cấp [7]. Thuốc giúp phá hủy cục máu đông, phục hồi lưu lượng máu não và cải thiện chức năng vận động cho người bệnh khi dùng đúng thời điểm [2].

Tuy nhiên, phương pháp này tồn tại hai hạn chế lớn [1]. Thứ nhất là cửa sổ thời gian hẹp và tiêu chuẩn chọn lọc khắt khe khiến chỉ một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân được điều trị [2]. Những ca đột quỵ không rõ giờ khởi phát nếu không có phương tiện chụp chiếu hiện đại thường bị loại trừ [1]. Thứ hai là tỷ lệ tái thông thấp đối với các trường hợp tắc động mạch nội sọ lớn, làm giảm hiệu quả của thuốc [6].

Để khắc phục, y học đang nghiên cứu các chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp thế hệ mới như desmoteplase và tenecteplase nhằm kéo dài cửa sổ điều trị [1]. Ngoài ra, các liệu pháp phối hợp đang được phát triển như can thiệp nội mạch lấy huyết khối cơ học, siêu âm làm tan huyết khối (sonothrombolysis), điều trị chống huyết khối và bảo vệ thần kinh [1]. Trên mô hình động vật, các chất bảo vệ thần kinh như chất bẫy gốc tự do ngăn stress oxy hóa, chất ức chế metalloprotease ngăn tổn thương mạch máu, thuốc kháng viêm và chiếu tia laser hồng ngoại xuyên sọ đã cho thấy tiềm năng khi kết hợp cùng alteplase [5]. Tiêu sợi huyết đường động mạch cũng có thể được hội chẩn đa chuyên khoa cho từng ca bệnh trong vòng 6 giờ với tắc động mạch não giữa hoặc động mạch cảnh, và khung thời gian rộng hơn với tắc động mạch thân nền do tiên lượng tự nhiên rất xấu [3].

Những hiểu lầm thường gặp về thời gian cấp cứu

Hiểu lầm phổ biến nhất là thấycửa sổ chuẩn kéo dài 4.5 giờ nên gia đình chần chừ đến phút cuối mới đưa người bệnh tới viện. Thực tế, khuyến cáo chuyên môn nhấn mạnh thuốc phải được tiêm càng sớm càng tốt ngay khi có chỉ định [3]. Việc rút ngắn thời gian từ lúc vào viện đến lúc tiêm thuốc (door-to-needle) đóng vai trò quyết định để tăng hiệu quả tái tưới máu và cải thiện kết cục chung [6].

Hiểu lầm thứ hai là người bị đột quỵ lúc đang ngủ hoàn toàn hết cơ hội dùng thuốc. Trước đây nhóm này thường không đủ điều kiện tiêm tiêu sợi huyết [1]. Nhưng hiện nay, nhờ kỹ thuật chụp MRI đánh giá bất tương xứng DWI-FLAIR, nhiều bệnh nhân đột quỵ khi thức giấc vẫn được tiêm alteplase an toàn và hiệu quả [7].

Hiểu lầm thứ ba là tự ý cho người bệnh uống thuốc chống kết tập tiểu cầu như aspirin ngay tại nhà khi nghi ngờ đột quỵ để "chữa cháy". Quy trình chuẩn quy định: nếu bệnh nhân được thực hiện hoặc đang cân nhắc tiêu sợi huyết tĩnh mạch, việc dùng aspirin hay các thuốc chống huyết khối khác bắt buộc phải trì hoãn trong 24 giờ đầu để tránh nguy cơ chảy máu [3].

Ai nên thận trọng và chống chỉ định dùng thuốc?

Thuốc tiêu sợi huyết có nguy cơ gây xuất huyết nghiêm trọng nên quy trình sàng lọc rất nghiêm ngặt [5]. Các chống chỉ định của liệu pháp tiêu sợi huyết theo nhãn thuốc bao gồm: xuất huyết nội sọ gần đây, u nội sọ và tăng huyết áp nặng không kiểm soát được [2].

Về độ tuổi, việc sử dụng alteplase tĩnh mạch cho bệnh nhân dưới 18 tuổi và trên 80 tuổi nằm ngoài nhãn thuốc (off-label) theo khuyến cáo Châu Âu năm 2012, nhưng có thể được thảo luận kỹ lưỡng cho từng trường hợp cụ thể dựa trên việc cân nhắc nguy cơ chảy máu [3].

Đối với bệnh nhân có cơn co giật ngay lúc khởi phát đột quỵ, bác sĩ vẫn có thể chỉ định alteplase đường tĩnh mạch nếu xác định khiếm khuyết thần kinh đó thực sự bắt nguồn từ tình trạng thiếu máu não cấp [3]. Người có bệnh nền hoặc đang dùng thuốc điều trị mạn tính cần thông báo đầy đủ cho bác sĩ cấp cứu để đánh giá toàn diện các chống chỉ định tương đối và tuyệt đối [7].

Quy trình áp dụng thực tế tại bệnh viện

Khi có dấu hiệu nghi ngờ đột quỵ, người nhà cần ghi nhớ chính xác thời điểm người bệnh xuất hiện triệu chứng đầu tiên hoặc lần cuối cùng nhìn thấy người bệnh ở trạng thái bình thường [7]. Đưa người bệnh đến ngay bệnh viện có đơn vị đột quỵ để rút ngắn tối đa thời gian chờ đợi [6].

Tại bệnh viện, nếu có chỉ định trong vòng 4.5 giờ, bác sĩ chuyên khoa thần kinh hoặc bác sĩ có chứng chỉ bệnh lý mạch máu não sẽ kê đơn alteplase đường tĩnh mạch [3]. Liều lượng chuẩn là 0.9 mg/kg cân nặng (tối đa không quá 90 mg), trong đó 10% tổng liều được tiêm nhanh (bolus), phần còn lại truyền tĩnh mạch liên tục trong 60 phút [3]. Tại các bệnh viện không có đơn vị đột quỵ, quyết định tiêu sợi huyết phải được bác sĩ thần kinh từ đơn vị đột quỵ tuyến trên thực hiện thông qua hệ thống y tế từ xa (telemedicine) [3].

Sau tiêm thuốc, bệnh nhân bắt buộc phải được theo dõi sát tại đơn vị đột quỵ, hoặc tại khoa hồi sức tích cực nếu có suy đa tạng [3]. Bệnh nhân sẽ được chụp lại hình ảnh học não bộ sau 24 giờ kể từ lúc tiêu sợi huyết để kiểm tra biến chứng xuất huyết [3]. Nếu không dùng tiêu sợi huyết, aspirin (liều 160 mg - 325 mg) được khuyến cáo dùng trong vòng 48 giờ sau khởi phát; nhưng nếu đã tiêm tiêu sợi huyết, aspirin chỉ được bắt đầu sau mốc 24 giờ [3].

Tiêu sợi huyết tĩnh mạch là nền tảng trong cấp cứu đột quỵ thiếu máu não cấp với mốc chuẩn 4.5 giờ vàng [7]. Các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh hiện đại đã mở ra cơ hội điều trị đến 9 giờ hoặc cho người đột quỵ khi ngủ nếu còn mô não cứu được [2]. Độc giả tuyệt đối không tự xử trí tại nhà mà cần đưa người bệnh đến cơ sở y tế có khả năng cấp cứu đột quỵ sớm nhất có thể và tuân thủ chỉ định của bác sĩ chuyên khoa [7].