Nhiều người Việt có thói quen sắc nước thảo mộc uống hàng ngày để bồi bổ hoặc hỗ trợ điều trị đau nhức xương khớp. Trong đó, dây mỏ quạ là dược liệu dân gian quen thuộc được lưu truyền và sử dụng phổ biến. Khi xuất hiện triệu chứng bệnh mạn tính, không ít người kết hợp uống thuốc tây cùng nước sắc loại cây này mà không biết rằng thảo mộc có thể can thiệp trực tiếp vào quá trình chuyển hóa thuốc.

Việc tự ý uống dây mỏ quạ song song với thuốc điều trị tiềm ẩn nhiều rủi ro biến đổi nồng độ thuốc trong máu. Dù được xem là cây cỏ tự nhiên, các hoạt chất sinh học thực vật (phytochemicals) nói chung có khả năng ức chế hoặc kích hoạt các enzym chuyển hóa tại ruột và gan [1]. Sự can thiệp này có thể làm giảm tác dụng điều trị hoặc gia tăng độc tính của tân dược, dẫn tới những nguy hại khó lường cho sức khỏe [1].

Hệ enzym gan Cytochrome P450: Cánh cổng xử lý tân dược

Hệ thống enzym Cytochrome P450 (thường gọi tắt là CYP) là nhóm enzym then chốt chịu trách nhiệm chuyển hóa phần lớn các loại thuốc điều trị hiện nay [2]. Mặc dù nhóm này có hơn 50 enzym khác nhau, chỉ 6 enzym đảm nhận chuyển hóa tới 90% lượng thuốc tân dược trên thị trường [2]. Trong số đó, hai enzym giữ vai trò quan trọng nhất là CYP3A4 và CYP2D6 [2].

Khi người bệnh uống một viên thuốc, thuốc sẽ được hấp thu qua đường tiêu hóa và đi qua gan. Tại đây, hệ thống enzym CYP biến đổi cấu trúc phân tử của thuốc để cơ thể dễ dàng đào thải hoặc kích hoạt hoạt tính của thuốc [1], [2]. Khi các enzym này bị ức chế hoặc bị kích thích tăng tốc độ hoạt động, nồng độ thuốc tự do trong máu sẽ thay đổi hoàn toàn [1], [2]. Tình trạng này dẫn đến thất bại trong điều trị hoặc làm nồng độ thuốc vượt ngưỡng an toàn, gây ngộ độc cho các cơ quan [1], [2].

Tương tác chuyển hóa liên quan đến hệ Cytochrome P450 thường gặp ở các nhóm thuốc điều trị phổ biến như thuốc chống đông máu warfarin, thuốc điều trị trầm cảm, thuốc chống động kinh và nhóm thuốc hạ mỡ máu statin [2].

Cơ chế can thiệp: Flavonoid và hoạt chất thực vật ức chế enzym

Thảo dược chứa hàng trăm phân tử sinh học phức tạp. Khi vào đường ruột, các chất chiết xuất từ thực vật có thể đạt nồng độ rất cao tại niêm mạc ruột và bắt đầu can thiệp vào các enzym chuyển hóa thuốc [1]. Không chỉ có khả năng tăng cường hoặc kìm hãm hoạt động của hệ Cytochrome P450, các hoạt chất này còn tác động đến các protein vận chuyển thuốc, làm biến đổi hoàn toàn mức độ hấp thu tân dược vào vòng tuần hoàn chung [1].

Nhóm hợp chất flavonoid (chẳng hạn như flavone) – thành phần tự nhiên phổ biến trong thực vật – đã được chứng minh có khả năng ức chế trực tiếp enzym Cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) [3]. Nghiên cứu mô hình phân tử công bố năm 1998 cho thấy các dẫn xuất flavone có thể gắn kết vào vùng kỵ nước trong trung tâm hoạt động của enzym CYP1A2 [3]. Hoạt động liên kết hydro giữa các nhóm thế trên khung flavone với các gốc acid amin của enzym làm bất hoạt khả năng khử methyl cơ chất methoxyresorufin của men này [3]. Mức độ ức chế phụ thuộc chặt chẽ vào cấu trúc phân tử: dẫn xuất 3,5,7-trihydroxylflavone tạo lực ức chế mạnh hơn flavone đơn thuần, trong khi dẫn xuất 3,5,7-trimethoxylflavone thể hiện ái lực yếu hơn [3].

Bên cạnh đó, việc sử dụng các sản phẩm bổ sung từ thực vật có thể gây tương tác thuốc nguy hiểm trên lâm sàng nếu chúng chứa các hoạt chất ức chế enzym CYP theo cơ chế gắn kết đặc hiệu (mechanism-based inhibitors) hoặc đóng vai trò phối tử kích hoạt các thụ thể nhân tế bào [4].

Bằng chứng khoa học về tương tác của phytochemicals và độc tính gan

Các nghiên cứu tính toán mô phỏng và thí nghiệm sinh học đã làm sáng tỏ khả năng tương tác của các hoạt chất chiết xuất tự nhiên đối với các đích sinh học trong cơ thể.

Một nghiên cứu mô phỏng trên máy tính (in silico) công bố năm 2019 đã sàng lọc 108 hoạt chất thực vật nhằm đánh giá khả năng can thiệp vào các đích sinh học chính của bệnh đái tháo đường [5]. Các phương pháp dự đoán đặc tính dược lý, gắn kết phân tử và lý thuyết phiếm định mật độ đã phát hiện ra 20 hoạt chất thực vật có ái lực liên kết với Cytochrome P450 mạnh hơn cả các loại thuốc hóa dược tổng hợp [5]. Ngoài ra, 12 chất cho thấy ái lực cao hơn với glycogen synthase kinase và 3 chất gắn kết vượt trội với thụ thể PPARgamma [5]. Điều này chứng minh rằng rất nhiều phân tử tự nhiên có khả năng chiếm giữ vị trí gắn kết của enzym CYP và ngăn cản quá trình chuyển hóa tân dược [5].

Không dừng lại ở mức mô phỏng, độc tính từ sự tương tác giữa các hoạt chất thảo mộc còn được ghi nhận trực tiếp trên mô hình tế bào gan. Một nghiên cứu năm 2022 tiến hành trên dòng tế bào ung thư biểu mô gan người (HepG2) nhằm đánh giá độc tính khi phối hợp các phytochemicals quen thuộc [6]. Các tế bào được nuôi cấy trong hai điều kiện: không kích thích và có kích thích cảm ứng enzym Cytochrome P450 bằng rifampicin [6].

Kết quả ghi nhận:

  • Hoạt chất atractylenolide I (ATR-I) khi phối hợp với coumarin ở nồng độ cố định (200 microM) làm giảm 31% khả năng sống sót của tế bào ở mức nồng độ 300 microM ATR-I (trên tế bào không cảm ứng rifampicin, p < 0.01) [6].
  • Trên tế bào gan đã được cảm ứng CYP bằng rifampicin, nồng độ ATR-I từ 100 đến 300 microM phối hợp cùng coumarin gây suy giảm tỷ lệ sống của tế bào gan rõ rệt (p < 0.01) [6].
  • Hoạt chất astragaloside IV (AST-IV) ở nồng độ 300 microM kết hợp với coumarin gây độc tế bào ở mức 27% (nhóm không cảm ứng, p < 0.05) và mức 30% (nhóm có cảm ứng rifampicin, p < 0.05) [6].
  • Khi phối hợp cả ba chất coumarin, AST-IV và ATR-I thì không ghi nhận gia tăng độc tính cộng gộp vượt trội (p > 0.05), nhưng kết quả đã chứng minh rõ các phân tử thảo dược có khả năng hiệp đồng làm tăng độc tính hoại tử tế bào gan thông qua biến đổi Cytochrome P450 [6].

Hiểu lầm: "Thuốc nam lành tính, uống cách giờ là an toàn"

Nhiều người bệnh giữ quan niệm sai lầm rằng cây cỏ tự nhiên hái từ vườn hay mua ở tiệm thuốc nam thì tuyệt đối vô hại, không có tác dụng phụ như thuốc tây. Trên thực tế, cây cỏ cũng chứa đựng các phức hợp hóa chất sinh học có hoạt tính dược lý mạnh mẽ [1]. Khi các chất này đi vào ống tiêu hóa và tuần hoàn, gan và ruột đều phải huy động nguồn enzym nội sinh để xử lý [1].

Một hiểu lầm phổ biến khác là chỉ cần uống nước sắc thảo mộc cách thuốc tây từ 1 đến 2 giờ là loại bỏ được hoàn toàn tương tác. Quan niệm này chưa đúng với cơ chế ức chế enzym chuyển hóa. Một số hợp chất thực vật hoạt động như chất ức chế gắn kết bền vững với phân tử protein của enzym Cytochrome P450 [4].

Khi cấu trúc enzym bị phá hủy hoặc bị ức chế bất thuận nghịch, cơ thể phải mất từ vài ngày đến hàng tuần để tổng hợp lại chuỗi enzym mới. Do đó, dù uống thuốc cách xa nhiều giờ, nồng độ men CYP suy giảm vẫn khiến tân dược bị ứ đọng lại trong máu [1], [4]. Điều này đặc biệt nguy hiểm với các thuốc có cửa sổ điều trị hẹp như thuốc an thần, chống co giật hay thuốc tim mạch [7], [2].

Nguy cơ gia tăng khi phối hợp với thuốc tác động lên CYP

Mức độ nguy hiểm tăng lên gấp bội nếu người bệnh đang sử dụng các loại tân dược vốn đã có tương tác phức tạp trên hệ Cytochrome P450. Nghiên cứu tổng quan về các thuốc chống trầm cảm thế hệ mới cho thấy các hoạt chất này ức chế nhiều phân nhóm enzym CYP khác nhau [7]:

  • Hoạt chất fluvoxamine ức chế mạnh men CYP1A2, gây nguy cơ tương tác nghiêm trọng với theophylline và clozapine [7].
  • Fluoxetine, norfluoxetine, sertraline và paroxetine là các chất ức chế in vitro mạnh đối với CYP2D6, làm tăng vọt nồng độ trong huyết tương của desipramine và nortriptyline [7].
  • CYP2C bị ức chế bởi fluoxetine, sertraline và fluvoxamine, dẫn đến tương tác bất lợi với phenytoin và diazepam [7].
  • Men CYP3A4 chịu trách nhiệm chuyển hóa terfenadine, astemizole, carbamazepine, alprazolam và triazolam; nồng độ các thuốc này tăng cao khi dùng chung với fluvoxamine, nefazodone, fluoxetine hay sertraline [7].

Nghiên cứu điện hóa sinh học năm 2012 trên enzym CYP3A4 người cố định trên điện cực carbon cũng đo lường được nồng độ ức chế bán phần (IC50) đối với cơ chất erythromycin của ketoconazole là 135 nM, cimetidine là 80 microM và diclofenac là 311 microM [8]. Nghiên cứu này còn ghi nhận hiện tượng hợp tác dị lập thể: sự xuất hiện của quinidine đã kích thích quá trình 5-hydroxyl hóa diclofenac, làm giảm IC50 của diclofenac xuống còn 157 microM (tăng gấp đôi hoạt lực ức chế) [8]. Nếu người bệnh tự ý uống thêm thảo dược làm xáo trộn thêm các phân nhóm enzym này, nguy cơ ngộ độc thuốc hoặc tổn thương gan cấp tính sẽ gia tăng rõ rệt [1], [6].

Những đối tượng cần đặc biệt thận trọng

Việc sử dụng nước sắc thảo dược như dây mỏ quạ cần được kiểm soát chặt chẽ ở những nhóm người sau:

  • Người cao tuổi đang mắc nhiều bệnh nền, phải dùng phác đồ đa thuốc mỗi ngày (thuốc tim mạch, hạ áp, mỡ máu, kháng đông).
  • Người có tiền sử suy giảm chức năng gan, viêm gan mạn tính hoặc men gan tăng cao.
  • Người bệnh đang điều trị bằng các thuốc chuyển hóa qua hệ Cytochrome P450 như warfarin, thuốc chống động kinh, thuốc hạ lipid máu nhóm statin hoặc thuốc chống trầm cảm [7], [2].
  • Hiện tại, các bằng chứng can thiệp chuyển hóa enzym mới được ghi nhận trên mô hình máy tính, nuôi cấy tế bào gan in vitro và các hoạt chất thực vật tổng quát [1], [3], [6], [5]; chưa có thử nghiệm lâm sàng chuyên biệt kiểm chứng trên phụ nữ mang thai, phụ nữ cho con bú hay trẻ nhỏ. Do đó, các nhóm đối tượng nhạy cảm này không nên tự ý dùng nước sắc dây mỏ quạ.

Cách sử dụng an toàn trong đời sống

Để bảo vệ sức khỏe và tránh các rủi ro tương tác bất lợi, người dân nên thực hiện các nguyên tắc sau:

  • Không tự ý kết hợp nước sắc thảo dược với các đơn thuốc điều trị bệnh mạn tính.
  • Khi đi khám, hãy thông báo đầy đủ cho bác sĩ điều trị và dược sĩ lâm sàng về tất cả các loại trà thảo mộc, nước lá, bài thuốc dân gian bạn đang sử dụng ở nhà.
  • Nếu muốn sử dụng dây mỏ quạ như một liệu pháp hỗ trợ, chỉ nên dùng với lượng vừa phải, đun nấu sạch sẽ và cần có sự đồng ý của bác sĩ chuyên khoa y học cổ truyền.
  • Tuyệt đối không tự ý ngưng dùng thuốc tây hoặc thay thế thuốc kê đơn bằng nước sắc thảo dược khi chưa có chỉ định y khoa.
  • Ngừng uống ngay lập tức và đến cơ sở y tế kiểm tra nếu xuất hiện các biểu hiện bất thường như vàng da, vàng mắt, nước tiểu sẫm màu, mệt mỏi mạn tính, buồn nôn hoặc các dấu hiệu nghi ngờ ngộ độc thuốc.

Y học cổ truyền và thảo dược tự nhiên đem lại nhiều giá trị hỗ trợ quý báu nếu dùng đúng cách. Tuy nhiên, bất kỳ chất tự nhiên nào đưa vào cơ thể đều tham gia vào chu trình chuyển hóa sinh học tại gan và ruột [1]. Người bệnh cần giữ thái độ thận trọng, hiểu rõ nguy cơ tương tác chuyển hóa để dùng thuốc an toàn và đạt hiệu quả điều trị tối ưu.