Nhiều gia đình thường có thói quen sử dụng các loại cây thuốc nam để thanh nhiệt, tiêu viêm hoặc chữa các bệnh tiêu hóa thông thường. Trong số đó, hoàng đằng chân vịt (thuộc chi Cyclea) là một vị thuốc dân gian được truyền tai với nhiều công dụng trị bệnh. Tuy nhiên, không ít người băn khoăn liệu dược liệu này có an toàn tuyệt đối cho mọi lứa tuổi, đặc biệt là thai phụ và trẻ nhỏ hay không.

Câu trả lời trực tiếp là phụ nữ mang thai và trẻ nhỏ không nên tùy tiện sử dụng hoàng đằng chân vịt. Mặc dù các nghiên cứu hiện tại chưa có thử nghiệm lâm sàng chuyên biệt về nguy cơ co bóp tử cung hay độc tính phát triển phôi thai trên người, nhưng các hoạt chất alkaloid phân lập từ loài cây này đã ghi nhận nhiều độc tính đáng kể trên mô hình động vật và tế bào sống. Do đó, việc tự ý dùng dược liệu này tiềm ẩn rủi ro rất lớn đối với các đối tượng có thể trạng nhạy cảm.

Hoàng đằng chân vịt và nguồn gốc hoạt chất alkaloid

Hoàng đằng chân vịt là tên gọi phổ biến chỉ các loài thực vật thuộc chi Cyclea, họ Menispermaceae (họ Tiết dê), thường gặp là Cyclea peltata hoặc Cyclea barbata. Trong y học cổ truyền, rễ và thân của cây thường được thu hái, phơi khô rồi sắc nước uống để hỗ trợ điều trị các chứng viêm nhiễm, đau bụng hoặc tổn thương gan. Tác dụng sinh học của cây đến từ nhóm hợp chất tự nhiên mang hoạt tính mạnh có tên là alkaloid.

Các phân tích hóa thực vật cho thấy chi Cyclea chứa một lượng phong phú các alkaloid cấu trúc bisbenzylisoquinoline (BBIQ) [1]. Bisbenzylisoquinoline là nhóm hợp chất alkaloid có cấu trúc phân tử phức tạp, gồm hai đơn vị benzylisoquinoline liên kết với nhau qua các cầu nối ether [1]. Các nhà khoa học đã phân lập được khoảng 27 loại alkaloid BBIQ từ 8 loài Cyclea khác nhau [1]. Điển hình trong nhóm này bao gồm tetrandrine, berbamine, berberine và chelidonine [1].

Một nghiên cứu phân tích thành phần rễ cây Cyclea barbata đã phát hiện hai alkaloid bisbenzylisoquinoline mới là (-)-2'-norlimacine và (+)-cycleabarbatine [2]. Nghiên cứu này cũng xác định sự hiện diện của hàng loạt alkaloid khác như (+)-tetrandrine-2'-beta-N-oxide, (+)-berbamine, (-)-repandine, (+)-cycleanorine, (+)-daphnandrine, (-)-curine, (+)-coclaurine và (-)-N-methylcoclaurine [2]. Trong số các hợp chất kể trên, tetrandrine là thành phần alkaloid chủ đạo được nghiên cứu nhiều nhất về cả dược tính lẫn độc tính [3].

Bằng kỹ thuật sắc ký cột pha đảo sử dụng pha động gồm diethylamine 0,02% trong nước và methanol theo tỷ lệ thể tích 25:75, các nhà nghiên cứu đã chiết tách thành công tetrandrine từ dịch chiết methanol rễ cây Cyclea peltata với độ tinh khiết lên tới 98,63% [4]. Phương pháp định lượng này đã được thẩm định dựa trên tiêu chuẩn của Hội nghị Quốc tế về Hài hòa hóa (ICH) kết hợp hệ thống khối phổ phân giải cao [4].

Hoạt tính sinh học: Mặt lợi và cơ chế gây chết tế bào

Nhóm alkaloid bisbenzylisoquinoline trong hoàng đằng chân vịt nhận được sự chú ý lớn từ giới khoa học nhờ khả năng kháng khuẩn, chống oxy hóa và ức chế sự phát triển của các khối u ác tính [1]. Nhiều dẫn xuất BBIQ đang được nghiên cứu thử nghiệm nhằm vượt qua hiện tượng kháng đa thuốc, một trở ngại lớn trong điều trị ung thư hiện đại [1].

Một thử nghiệm năm 2014 trên chuột cống trắng Wistar cho thấy dịch chiết alkaloid từ rễ cây Cyclea peltata có tác dụng bảo vệ gan trước tổn thương gây ra bởi paracetamol và carbon tetrachloride [3]. Việc dùng dịch chiết này trước khi gây độc giúp làm giảm đáng kể nồng độ men gan (SGPT, SGOT, ALP), nồng độ cholesterol và hàm lượng malondialdehyde trong mô gan [3]. Đồng thời, các chất chống oxy hóa nội sinh như glutathione, catalase và superoxide dismutase được duy trì ở mức tương đương thuốc đối chứng silymarin [3]. Các thử nghiệm ống nghiệm cũng xác nhận dịch chiết có khả năng thu dọn gốc tự do hydroxyl, superoxide và DPPH [3].

Tuy nhiên, cơ chế tác động của tetrandrine trên tế bào lại là "con dao hai lưỡi". Một nghiên cứu công bố năm 2019 đã khảo sát tác động của tetrandrine phân lập từ Cyclea peltata lên tế bào ung thư tuyến tụy (PANC-1) và ung thư vú (MDA-MB-231) [5]. Kết quả cho thấy tetrandrine gây độc tế bào phụ thuộc vào liều lượng và thời gian tiếp xúc [5]. Giá trị nồng độ ức chế 50% (IC50) trên hai dòng tế bào này lần lượt dao động trong khoảng 51 đến 54 micromol/lít sau 24 giờ và giảm xuống còn 22 đến 27 micromol/lít sau 48 giờ ủ [5].

Dưới kính hiển vi, tế bào tiếp xúc với hoạt chất bị co rút tế bào chất và rách vỡ màng tế bào [5]. Tetrandrine thúc đẩy quá trình chết rụng tế bào (apoptosis) thông qua việc kích thích sản sinh các gốc oxy hóa phản ứng (ROS) [5]. Sự gia tăng nồng độ ROS kích hoạt đồng thời cả con đường thụ thể tử vong ngoại sinh lẫn con đường nội sinh qua ty thể, dẫn đến tăng mạnh hoạt tính của các enzyme caspase-8, caspase-9 và caspase-3 [5]. Khả năng phá hủy màng và kích hoạt chu trình chết rụng tế bào này cho thấy hoạt tính sinh học rất mạnh của alkaloid, đòi hỏi sự cẩn trọng cao độ khi tiếp xúc với các mô lành.

Cảnh báo độc tính toàn thân và hệ tim mạch

Dù có tiềm năng trị liệu, tetrandrine trong hoàng đằng chân vịt mang độc tính rõ rệt phụ thuộc chặt chẽ vào liều dùng, đường đưa thuốc và tốc độ dùng [6]. Do là phân tử ưa mỡ có khối lượng phân tử thấp, hoạt chất này dễ dàng vượt qua hàng rào máu não [6]. Trong thử nghiệm tế bào hạt tiểu não chuột bị tổn thương do H2O2, tetrandrine ở dải nồng độ 0,1 đến 10 micromol/lít làm giảm giải phóng glutamate, hạ nồng độ canxi tự do nội bào và giảm tỷ lệ tế bào chết [6]. Khi thử nghiệm trên mô hình chuột cát (gerbil) bị thiếu máu não cục bộ thoáng qua 10 phút, tiêm truyền tĩnh mạch tetrandrine liều 15 mg/kg hỗ trợ phục hồi sóng điện não và giảm tổn thương vỏ não [6].

Mặc dù vậy, nghiên cứu độc học tổng quát cho thấy tetrandrine có giới hạn an toàn hẹp khi dùng đường tiêm truyền [6]. Ở động vật gặm nhấm, dùng liều lên đến 150 mg/kg/ngày qua đường uống hoặc tiêm màng bụng chưa ghi nhận phản ứng phụ nghiêm trọng [6]. Tuy nhiên, khi tiêm tĩnh mạch ở mức liều từ 3 đến 150 mg/kg, hoạt chất này gây ra phản ứng độc hại rõ rệt trên loài chó săn beagle và khỉ rhesus [6].

Nguy hiểm hơn, việc tiêm tĩnh mạch nhanh với tốc độ vượt quá 1 mg/kg/phút khiến động vật thí nghiệm rơi vào tình trạng nhịp tim chậm bất thường, tím tái, rối loạn nhịp thất, hạ huyết áp nghiêm trọng và có thể dẫn tới tử vong [6]. Tác động độc tính chủ yếu bắt nguồn từ khả năng ức chế sức bóp cơ tim (negative inotropic) và ức chế tần số nút xoang (negative chronotropic) của tetrandrine [6]. Hoạt chất này cũng làm giảm sức cản mạch máu ngoại vi và gây ảnh hưởng tiêu cực lên các cơ quan nội tạng bao gồm gan, thận và hệ thống mô lympho [6].

Độc tính trên phổi và cơ chế chuyển hóa qua enzyme CYP3A

Một khía cạnh độc học quan trọng khác của hoạt chất trong hoàng đằng chân vịt là độc tính cấp tính trên cơ quan hô hấp [7]. Một nghiên cứu năm 2011 trên chuột nhắt trắng CD-1 đã đánh giá độc tính cấp sau 24 giờ của tetrandrine [7]. Khi tiêm màng bụng một liều duy nhất 150 mg/kg (tương đương 0,24 mmol/kg), các nhà khoa học ghi nhận hiện tượng xuất huyết phế nang lan tỏa trong phổi chuột [7]. Đồng thời, hoạt độ enzyme lactate dehydrogenase (LDH) - dấu ấn sinh học của tổn thương màng tế bào - trong dịch rửa phế quản phế nang tăng vọt gấp hơn 3 lần [7].

Kỹ thuật nhuộm huỳnh quang mô phổi động vật dùng liều này cho thấy một lượng lớn tế bào phế nang bị mất tính toàn vẹn của màng [7]. Thử nghiệm trên hai dòng tế bào phổi ở người gồm NL-20 và WI-38 chỉ ra rằng, nồng độ tetrandrine 40 micromol/lít khiến tỷ lệ tế bào sống sót sụt giảm tới 60% chỉ sau 24 giờ tiếp xúc [7]. Cơ chế tổn thương phổi được xác định là do sự chuyển hóa sinh học tạo ra chất trung gian ái điện tử quinone methide thông qua hệ enzyme cytochrome P450 [7]. Khi ủ với các enzyme tái tổ hợp của người, chỉ có hai đồng dạng CYP3A4 và CYP3A5 chịu trách nhiệm chuyển hóa tetrandrine thành chất độc này [7].

Một nghiên cứu tiếp nối vào năm 2016 đã khẳng định sâu hơn vai trò của enzyme CYP3A5 đối với độc tính tế bào của tetrandrine [8]. Các nhà nghiên cứu đã tạo ra dòng tế bào chuyển gen WI-38/Cyp3a5 biểu hiện thụ thể CYP3A5 của người để so sánh với dòng tế bào đối chứng WI-38/Vector [8]. Sau khi tiếp xúc với tetrandrine, tế bào có gen Cyp3a5 có mức độ nhạy cảm và tổn thương cao hơn hẳn so với tế bào thường [8].

Cụ thể, tế bào mang gen Cyp3a5 sản sinh mức ROS cao hơn, giải phóng enzyme LDH ra môi trường nuôi cấy nhiều hơn và làm cạn kiệt lượng chất chống oxy hóa glutathione (GSH) nội bào [8]. Tỷ lệ tế bào chết rụng ở cả giai đoạn sớm và muộn đều tăng lên rõ rệt, đi kèm biểu hiện tăng mạnh của protein caspase-3 và sụt giảm nồng độ protein bảo vệ chống chết rụng Bcl-2 [8]. Điều này chứng minh rằng quá trình chuyển hóa alkaloid của hoàng đằng chân vịt trong cơ thể người có thể trực tiếp sinh ra các dẫn xuất độc hại cho tế bào mô mềm.

Vì sao thai phụ và trẻ nhỏ cần cảnh giác cao độ?

Mặc dù chủ đề về tác động gây co bóp tử cung hay độc tính trực tiếp lên phôi thai thường được đặt ra khi dùng các thảo dược chứa alkaloid isoquinoline, người dân cần hiểu rõ thực tế khoa học: Hiện chưa có bất kỳ nghiên cứu lâm sàng hay báo cáo thực nghiệm trực tiếp nào trong các tài liệu trên đánh giá về nguy cơ gây co bóp tử cung hoặc dị tật thai nhi của hoàng đằng chân vịt trên phụ nữ mang thai. Tương tự, hoàn toàn chưa có dữ liệu thử nghiệm về tính an toàn, chuyển hóa hay liều dùng ở đối tượng trẻ em.

Toàn bộ các bằng chứng khoa học có giá trị hiện nay về hoàng đằng chân vịt và tetrandrine mới dừng lại ở các thử nghiệm trên ống nghiệm tế bào (tế bào ung thư vú, ung thư tụy, tế bào phổi người) và mô hình động vật thí nghiệm (chuột nhắt, chuột cống, chuột cát, chó beagle, khỉ rhesus) [5], [3], [6], [7]. Tuyệt đối không thể suy diễn một cách chủ quan rằng các dữ liệu bảo vệ gan hay kháng khối u trên động vật đồng nghĩa với việc thảo dược này an toàn cho con người, nhất là với thai phụ và thai nhi.

Ngược lại, các đặc tính dược lý của tetrandrine cho thấy nguy cơ tiềm ẩn rất lớn đối với sự phát triển nhạy cảm của phôi thai và cơ thể non nớt của trẻ. Do là phân tử có kích thước nhỏ và tính tan trong lipid cao, hoạt chất này có khả năng khuếch tán qua các hàng rào sinh học phức tạp như hàng rào máu não [6]. Điều này đặt ra lo ngại tetrandrine hoàn toàn có thể qua được hàng rào nhau thai để tiếp cận trực tiếp các mô đang phân chia của thai nhi.

Bên cạnh đó, cơ chế hoạt động của tetrandrine gắn liền với việc làm tăng stress oxy hóa, kích hoạt caspase gây chết tế bào theo chu trình và phá hủy màng tế bào [5]. Quá trình hình thành phôi thai và sự lớn lên của trẻ nhỏ phụ thuộc vào sự nhân chia tế bào liên tục và kiểm soát chặt chẽ quá trình chết tế bào. Sự can thiệp của một chất có khả năng kích hoạt chết rụng tế bào mạnh mẽ như tetrandrine có thể gây gián đoạn quá trình phân chia mô bình thường [5]. Hệ thống enzyme chuyển hóa CYP3A4 và CYP3A5 ở thai nhi và trẻ nhỏ chưa hoàn thiện, khiến nguy cơ tích tụ chất độc quinone methide gây tổn hại nội tạng tăng lên nhiều lần [7], [8].

Những hiểu lầm phổ biến khi dùng thảo dược tự nhiên

Một quan niệm sai lầm rất phổ biến trong cộng đồng là "thuốc nam có nguồn gốc cỏ cây nên hoàn toàn lành tính, không bổ dọc cũng bổ ngang". Thực tế dược lý học chứng minh rằng rất nhiều hoạt chất có nguồn gốc thực vật sở hữu độc tính tế bào tương đương các hóa chất tổng hợp. Nhóm alkaloid bisbenzylisoquinoline trong cây hoàng đằng chân vịt chính là minh chứng rõ ràng: chúng có thể ức chế sự sống của tế bào ung thư nhưng đồng thời cũng tiêu diệt tế bào phổi lành mạnh ở nồng độ vi mô [5], [7].

Hiểu lầm thứ hai là việc tự ý phối hợp các vị thuốc đông y sắc uống theo kinh nghiệm dân gian mà không rõ hàm lượng hoạt chất. Rễ cây hoàng đằng chân vịt không chỉ chứa một chất đơn lẻ mà là một tổ hợp gồm hàng chục loại alkaloid khác nhau như berbamine, tetrandrine, norlimacine, curine hay cycleabarbatine [2]. Hàm lượng các chất này thay đổi tùy theo mùa vụ, thổ nhưỡng và cách bào chế [4]. Người dùng hoàn toàn không thể kiểm soát được liều lượng alkaloid đưa vào cơ thể qua các thang thuốc tự sắc.

Hiểu lầm thứ ba là cho rằng nếu uống mà không thấy ngộ độc ngay thì tức là vị thuốc hoàn toàn vô hại. Dữ liệu thực nghiệm cho thấy tetrandrine cần qua quá trình chuyển hóa sinh học tại gan nhờ enzyme cytochrome P450 mới tạo ra chất trung gian độc quinone methide [7]. Quá trình tích lũy độc chất, gây suy giảm glutathione nội bào và kích hoạt chết rụng tế bào diễn ra âm thầm ở cấp độ vi thể trước khi biểu hiện thành các triệu chứng tổn thương gan, thận hay phổi rõ rệt trên lâm sàng [3], [7], [8].

Nhóm đối tượng cần thận trọng và khuyến nghị áp dụng

Căn cứ vào các dữ liệu độc tính tim mạch, hô hấp và tế bào đã được ghi nhận, những nhóm đối tượng sau đây cần đặc biệt thận trọng và tuyệt đối không tự ý sử dụng hoàng đằng chân vịt cũng như các chế phẩm chứa hoạt chất của cây:

  • Phụ nữ đang mang thai hoặc nghi ngờ có thai: Do hoạt chất dễ thẩm thấu qua màng sinh học và kích hoạt chu trình chết tế bào [5], [6]. Do chưa có dữ liệu an toàn trên người, nhóm này không được dùng để phòng ngừa nguy cơ cho phôi thai.
  • Phụ nữ đang cho con bú: Chưa có nghiên cứu xác định liệu tetrandrine và các alkaloid liên quan có bài tiết qua sữa mẹ hay không, việc tiếp xúc thụ động có thể gây hại cho trẻ bú mẹ.
  • Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ: Hệ thống enzyme chuyển hóa thuốc ở gan (đặc biệt là CYP3A) và chức năng lọc của thận ở trẻ chưa trưởng thành, làm tăng nguy cơ ngộ độc khi tiếp xúc với các alkaloid chuyển hóa phức tạp [7].
  • Người có tiền sử bệnh lý tim mạch, huyết áp thấp: Tetrandrine có tác dụng ức chế trực tiếp nút xoang, giảm sức bóp cơ tim và hạ huyết áp; có thể gây chậm nhịp tim hoặc loạn nhịp nghiêm trọng [6].
  • Bệnh nhân có tổn thương phổi hoặc bệnh hô hấp mạn tính: Độc tính cấp tính trên phế nang và tế bào biểu mô phổi đã được chứng minh qua mô hình thực nghiệm [7].

Đối với việc chăm sóc sức khỏe thường ngày, người dân không nên tự ý tìm kiếm hoặc đào rễ hoàng đằng chân vịt để ngâm rượu, sắc nước uống trị bệnh tại nhà. Nếu có nhu cầu sử dụng các vị thuốc y học cổ truyền để hỗ trợ tiêu hóa hoặc hạ men gan, cần đến các cơ sở y tế chuyên khoa để được bác sĩ bắt mạch, kê đơn và định lượng rõ ràng.

Khi cơ thể xuất hiện các dấu hiệu bất thường về tiêu hóa, viêm nhiễm hoặc các vấn đề sức khỏe khác trong giai đoạn thai kỳ, người bệnh cần đi khám chuyên khoa thay vì tự ý dùng thuốc nam truyền miệng. Sự an toàn của mẹ và sự phát triển toàn diện của thai nhi phải luôn được đặt lên hàng đầu dựa trên các khuyến cáo y khoa chính thống.

Hoàng đằng chân vịt là một dược liệu có giá trị khoa học với nhiều alkaloid sở hữu hoạt tính ức chế khối u và chống oxy hóa tiềm năng [5], [1], [3]. Tuy nhiên, các cảnh báo về độc tính tim mạch, hô hấp và hủy hoại tế bào đã được chứng minh trên động vật và mô hình tế bào là hồi chuông cảnh tỉnh cho người sử dụng [6], [7], [8]. Phụ nữ mang thai, trẻ em và người có bệnh nền tim mạch không nên tự ý dùng dược liệu này khi chưa có sự tư vấn và chỉ định trực tiếp từ nhân viên y tế.