Axit aristolochic trong tế tân: Mức độ rủi ro độc thận và ung thư ra sao?

Tế tân và mối lo độc tính thận

Tế tân (chi Asarum) là vị thuốc quen thuộc trong y học cổ truyền, thường có mặt trong các bài thuốc cảm mạo, đau nhức hay tiêu chảy [1, 2]. Tuy nhiên, nhiều người dùng hiện nay hoang mang khi biết loài cây này chứa các hợp chất axit aristolochic (AA) – tác nhân gây tổn thương thận và ung thư hàng đầu [1, 7].

Axit aristolochic từng được xếp vào nhóm chất gây ung thư loại 1 cho người từ năm 2002 ^[1]. Sự xuất hiện của độc chất này trong tế tân đặt ra câu hỏi lớn: Dược liệu này có thực sự nguy hiểm đến mức làm hỏng thận và dẫn tới khối u ác tính hay không?

Thực tế, rủi ro phụ thuộc trực tiếp vào loài tế tân, bộ phận sử dụng và dạng hợp chất aristolochic hiện diện [3, 5, 6]. Mặc dù nguy cơ tổn hại tế bào thận là có thật, hàm lượng độc chất trong tế tân y dụng nhìn chung thấp hơn nhiều so với các cây thuộc chi Aristolochia [1, 4, 8].

Cơ chế tác động lên thận và nguy cơ ung thư

Axit aristolochic tác động tiêu cực đến cơ thể thông qua tổn thương trực tiếp lên tế bào ống thận và cấu trúc DNA [1, 5, 7]. Bệnh thận do axit aristolochic (AAN) đặc trưng bởi tình trạng viêm mô kẽ thận tiến triển nhanh, dẫn đến suy thận giai đoạn cuối và ung thư biểu mô đường niệu ^[1].

Khi vào cơ thể, các hợp chất này liên kết trực tiếp với các enzyme chuyển hóa và hô hấp tế bào then chốt như IDH2, MDH2, PKM, LDH, FASN, HK2 và ATP synthase ^[1]. Sự can thiệp này làm gián đoạn quá trình sinh tổng hợp trao đổi chất, ức chế chức năng ty thể và kích hoạt hiện tượng chết theo chương trình của tế bào thận ^[1].

Ngoài ra, ở cấp độ phân tử, các chất này còn gây đứt gãy hoặc hình thành phức hợp gắn DNA (DNA adduct), mở đường cho sự phát triển của tế bào ung thư [1, 5]. Nghiên cứu mô hình phiên mã ghi nhận sự kích hoạt hàng loạt chuỗi tín hiệu apoptosis và xơ hóa như Caspase/Bax/Bcl-2a, ATM/Chk2/p53 và TGF/Smad/ERK ^[2].

Hàm lượng độc chất trong tế tân: Loài nào chứa bao nhiêu?

Không phải loại tế tân nào cũng chứa lượng độc chất giống nhau, sự phân bố hàm lượng axit aristolochic biến thiên rất lớn tùy theo loài ^[3]. Một nghiên cứu phân tích chiết xuất methanol từ chín loài tế tân cho thấy sự chênh lệch rõ rệt về nồng độ Axit aristolochic I (AA-I) ^[3].

Nghiên cứu định lượng trên 9 loài tế tân ghi nhận nồng độ AA-I thấp nhất là 3,3 ng/mg ở Asarum sieboldii ^[3]. Ngược lại, hàm lượng này vọt lên mức 3376,9 ng/mg ở loài Asarum crispulatum ^[3]. Sự chênh lệch tới hơn 1.000 lần giữa các phân loài cho thấy việc nhận dạng đúng nguồn gốc thảo dược đóng vai trò then chốt trong việc kiểm soát độc tính ^[3].

Bên cạnh đó, các dẫn xuất tương tự axit aristolochic (AAAs) được phát hiện có mặt ở mọi bộ phận của cây, tồn tại trong cả dịch chiết cồn lẫn chiết xuất nước nóng ^[4]. Dù vậy, các phân tích hiện đại ủng hộ quy định chỉ dùng phần rễ và thân rễ khô của một số loài tế tân nhất định nhằm hạn chế tối đa nguy cơ phơi nhiễm độc chất này ^[5].

Các nghiên cứu tế bào và động vật nói lên điều gì?

Độc tính của tế tân đã được thử nghiệm trên nhiều mô hình thực nghiệm từ tế bào người, cá ngựa vằn đến chuột cống [1, 4, 5].

Một nghiên cứu năm 2017 sử dụng tế bào thận người (HK-2) để sàng lọc dịch chiết của các loài Asarum ^[4]. Kết quả cho thấy phần lớn các dịch chiết tế tân không gây độc tế bào cấp tính trên dòng tế bào HK-2 ở các liều thử nghiệm ^[4]. Dẫu vậy, các nhà khoa học vẫn cảnh báo nguy cơ tiềm ẩn từ cơ chế tạo phức hợp gắn DNA gây đột biến ^[4].

Trong một nghiên cứu năm 2021 trên dòng tế bào HK-2 và chuột, các dạng đồng đẳng của axit aristolochic có tác động rất khác biệt ^[6]. Dạng AA-I và AL-I gây độc tế bào rõ rệt sau 48 giờ, đồng thời AA-I gây biến đổi bệnh lý ở liều 40 mg/kg và tổn thương DNA trực tiếp ở liều 20 mg/kg ^[6]. Tuy nhiên, các chất AA-II, AA-IIIa, AA-IVa và AL-I không gây độc tính rõ rệt trên thận hoặc gan chuột ở liều 40 mg/kg ^[6]. Ở loài Asarum heterotropoides, các độc chất mạnh như AA-I, AA-II, AA-IIIa nằm dưới ngưỡng phát hiện, trong khi chất ít độc hơn là AA-IVa chiếm 66,50-121,03 mcg/g và AL-I chiếm 19,73-43,75 mcg/g ^[6].

Năm 2023, nghiên cứu trên ấu trùng cá ngựa vằn (4 ngày tuổi sau thụ tinh) đã đối chiếu độc tính của nhiều dược liệu chứa axit aristolochic ^[2]. Tổng hàm lượng các chất AAI, AAII và ALI dao động từ 0,0004% đến 0,1858% tùy mẫu; nồng độ giảm dần theo thứ tự từ Aristolochia debilis, Fibraurea recisa, Asarum, cho đến các thành phẩm đông dược ^[2]. Ở nồng độ dưới mức gây chết, các mẫu này đều gây biến đổi cấu trúc giải phẫu mô học và chỉ số sinh hóa chức năng thận của cá ngựa vằn ^[2].

Cũng trong năm 2023, nghiên cứu so sánh kéo dài 22 tuần dùng thuốc và 50 tuần phục hồi trên chuột đã làm sáng tỏ sự khác nhau giữa AA-I và AA-IVa ^[7]. Dạng AA-I kích hoạt con đường tín hiệu p38-STAT3-S100A11, làm tăng protein alpha-SMA và Bad, dẫn đến độc thận nặng, tỷ lệ tử vong cao và xơ hóa mô kẽ thận lan tỏa ^[7]. Ngược lại, dạng AA-IVa – thành phần chiếm ưu thế trong tế tân – không kích hoạt chuỗi tín hiệu này và hầu như không gây độc thận hay xơ hóa ở cùng mức liều ^[7].

Năm 2024, một nghiên cứu đánh giá viên nang Kha Lệ Sa (Kelisha) có thành phần tế tân trên chuột cống dòng Sprague-Dawley với các mức liều 0; 0,75; 1,5 và 3,0 g/kg trong 4 tuần dùng thuốc và 2 tuần phục hồi ^[8]. Hàm lượng AA-I trong chế phẩm rất thấp (0,03-0,06 mcg/g), trong khi AA-IVa là 1,89-2,16 mcg/g ^[8]. Chuột dung nạp tốt, không xuất hiện triệu chứng ngộ độc, ngoại trừ chỉ số đông máu APTT giảm ở liều 1,5 và 3,0 g/kg cùng hiện tượng giảm triglyceride huyết thanh ^[8]. Không có biến đổi bệnh lý độc tính nào trên mô bệnh học thận hoặc gan được ghi nhận ^[8].

Lợi ích, giới hạn bằng chứng và hiểu lầm thường gặp

Các nghiên cứu cung cấp bằng chứng rõ ràng rằng nguy cơ ngộ độc thận từ axit aristolochic phụ thuộc vào cấu trúc phân tử cụ thể của từng đồng đẳng [5, 6]. Hàm lượng AA-I mang độc tính cao trong một số loài tế tân thông dụng thường rất thấp hoặc dưới ngưỡng phát hiện [2, 5].

Tuy nhiên, giới hạn lớn của các bằng chứng hiện tại là hầu hết dữ liệu mới dừng lại ở mô hình tế bào, cá ngựa vằn và chuột cống [1, 4, 5]. Dữ liệu an toàn dài hạn hoặc nghiên cứu dịch tễ trên người đối với các bài thuốc chứa tế tân vẫn còn thiếu hụt ^[6].

Một hiểu lầm phổ biến là đánh đồng mọi dược liệu họ Mộc hương nam (Aristolochiaceae) đều có độc tính hủy hoại thận ngang nhau. Thực tế, dược liệu tế tân có hàm lượng độc chất thấp hơn các cây cùng họ thuộc chi Aristolochia [4, 8]. Một hiểu lầm khác là cho rằng cứ sắc nước uống thì độc chất sẽ biến mất hoàn toàn; nghiên cứu đã khẳng định các dẫn xuất aristolactam vẫn hòa tan và hiện diện trong dịch chiết nước ^[4].

Ai nên thận trọng khi sử dụng?

Người có tiền sử suy giảm chức năng thận, viêm thận mạn tính hoặc có bệnh lý nền về gan tuyệt đối không tự ý dùng các bài thuốc có tế tân ^[1]. Nhóm đối tượng này có khả năng đào thải kém, dễ chịu tổn thương nặng hơn nếu tiếp xúc với các hợp chất nitrophenanthrene [1, 7].

Chưa có nghiên cứu độc tính và dữ liệu an toàn của tế tân trên phụ nữ mang thai, phụ nữ cho con bú hoặc trẻ nhỏ; các dữ liệu hiện có mới chỉ thực hiện trên tế bào thận người, cá và chuột [1, 4, 5]. Do đó, những nhóm đối tượng nhạy cảm này cần hết sức thận trọng và tránh tiếp xúc bừa bãi.

Người đang sử dụng các loại thuốc kê đơn điều trị bệnh mạn tính cần tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa hoặc thầy thuốc y học cổ truyền trước khi dùng bất kỳ chế phẩm nào chứa tế tân để tránh tương tác bất lợi ^[8].

Cách ứng dụng và kiểm soát rủi ro an toàn

Việc kiểm soát nguồn gốc loài là nguyên tắc sống còn. Các nghiên cứu phân tích khuyến cáo chỉ nên dùng các loài tế tân được dược điển công nhận như Asarum sieboldii hoặc Asarum heterotropoides, vốn có hàm lượng AA-I cực thấp [2, 3, 5].

Chỉ sử dụng bộ phận rễ và thân rễ đã qua sơ chế chuẩn mực, tránh lẫn lộn phần lá hoặc các loài tế tân dại có hàm lượng độc tố cao ngất ngưởng như Asarum crispulatum [3, 8]. Trong các chế phẩm thuốc thành phẩm, hàm lượng axit aristolochic thường chỉ ở mức nanogram trên mỗi gam, cho độ an toàn tương đối cao khi dùng đúng chỉ định ^[6].

Người bệnh không tự mua tế tân trôi nổi ngoài thị trường về tự sắc uống hay ngâm rượu kéo dài ^[6]. Việc dùng tế tân cần được kiểm soát chặt chẽ về liều lượng và giới hạn trong khoảng thời gian ngắn theo hướng dẫn của chuyên gia y tế ^[6].

Axit aristolochic trong tế tân là mối nguy cơ có thật đối với sức khỏe của thận và cấu trúc bộ gen nếu dùng sai loài hoặc quá liều [1, 7]. Tuy vậy, dược liệu tế tân chuẩn mực chứa chủ yếu là đồng đẳng AA-IVa ít độc tính, mang lại biên độ an toàn tương đối nếu được kiểm soát hàm lượng chặt chẽ [5, 6]. Người dân cần giữ thái độ thận trọng, không tự ý dùng thuốc và luôn tham vấn ý kiến chuyên môn từ bác sĩ để bảo vệ cơ thể ^[6].