Hoạt chất monocrotaline trong lục lạc không cuống tác động thế nào?

Lục lạc không cuống và độc chất tiềm ẩn

Nhiều người dân ở các vùng nông thôn vẫn giữ thói quen hái các loại cây dại mọc bờ rào, bãi hoang về làm rau ăn hoặc phơi khô sắc nước uống theo kinh nghiệm truyền miệng trị nhức mỏi, thanh nhiệt. Trong số các loài cây mọc hoang phổ biến có chi Lục lạc (Crotalaria), bao gồm lục lạc không cuống, thường bị nhầm lẫn là thảo dược lành tính.

Tuy nhiên, giới khoa học đã ghi nhận các loài cây thuộc chi Crotalaria chứa hoạt chất tự nhiên thuộc nhóm pyrrolizidine alkaloid có tên là monocrotaline [3, 5]. Hoạt chất này không hề vô hại mà là một độc chất gây tổn thương tế bào và độc tính di truyền cho cả động vật lẫn con người [5, 6].

Khi đi vào cơ thể, monocrotaline tác động mạnh mẽ lên hệ mạch máu phổi, mô phổi và gan ^[1]. Rất nhiều thí nghiệm mô hình bệnh học hiện đại đã sử dụng chính monocrotaline để kích nổ chuỗi phản ứng phá hủy nội mô mạch máu và làm xơ hóa phổi [2, 4].

Monocrotaline gây hại cơ thể bằng cách nào?

Monocrotaline nguyên bản trong thực vật khi vào cơ thể cần phải trải qua quá trình hoạt hóa chuyển hóa sinh học tại gan mới bộc lộ độc tính [1, 6]. Dưới tác động của hệ enzym cytochrome P-450 trong gan, monocrotaline được chuyển hóa thành chất alkyl hóa có hoạt tính cao gọi là dehydromonocrotaline (hoặc dạng pyrrole) [5, 8].

Chất chuyển hóa dehydromonocrotaline có khả năng phản ứng trực tiếp với nhóm epsilon-amino của acid amin lysine trong các protein, ưu tiên tại vị trí C7 của khung necine ^[2]. Nghiên cứu cho thấy phản ứng gắn kết bất thường này xảy ra trực tiếp trên protein gan của chuột, liều dùng monocrotaline càng tăng thì mức độ biến đổi protein gan càng lớn ^[2].

Không dừng lại ở đó, dehydromonocrotaline còn tấn công vào nhà máy năng lượng của tế bào là ty thể ^[3]. Hoạt chất này ức chế phức hợp chuỗi hô hấp ty thể I (NADH oxidase) với nồng độ ức chế bán phần IC50 là 62,06 microM, làm tiêu tan điện thế màng ty thể và làm suy giảm nghiêm trọng quá trình tổng hợp năng lượng ATP ^[3]. Đồng thời, dehydromonocrotaline ở nồng độ từ 50 đến 250 microM còn kích hoạt quá trình chuyển đổi tính thấm màng ty thể, làm rò rỉ calci, giải phóng cytochrome c, làm cạn kiệt nguồn chất chống oxy hóa glutathione nội bào và oxy hóa các nhóm thiol của protein ^[4].

Chính sự suy giảm sản xuất ATP và tổn thương ty thể này làm xáo trộn chuyển hóa năng lượng toàn diện: monocrotaline làm tăng phân giải glycogen và tăng đường phân ở trạng thái no, nhưng lại làm giảm tân tạo đường và giảm tổng hợp ure từ l-alanine ở trạng thái đói ^[5]. Chuỗi tác động này đẩy tế bào vào con đường thoái hóa và chết rụng ^[4].

Độc tính mạch máu phổi và nguy cơ gây xơ phổi

Tác động nguy hiểm nổi bật của monocrotaline là gây tổn thương hệ thống mạch máu phổi [2, 4]. Trong nghiên cứu y học, monocrotaline được sử dụng phổ biến như một công cụ tạo mô hình bệnh tăng áp lực động mạch phổi trên động vật thực nghiệm [2, 4].

Quá trình chuyển hóa monocrotaline tạo ra các chất gây tổn hại lớp tế bào nội mô mạch máu, thúc đẩy các tế bào cơ trơn mạch máu phổi tăng sinh và di chuyển bất thường, từ đó làm hẹp lòng mạch máu phổi ^[6]. Hậu quả của tình trạng này là làm tăng huyết áp động mạch phổi, dẫn tới phì đại thất phải và cuối cùng là suy tim giai đoạn cuối ^[6].

Bên cạnh tổn hại mạch máu, chất độc này còn tấn công trực tiếp vào nhu mô phổi gây biến đổi cấu trúc nghiêm trọng [2, 4]. Các nghiên cứu mô hình động vật đã chứng minh hoạt chất này gây ra xơ phổi, tổn thương hệ miễn dịch và tạo liên kết chéo DNA ^[1].

Các bằng chứng khoa học ghi nhận được từ mô hình động vật

Tác động hủy hoại của monocrotaline đã được kiểm chứng rõ nét qua nhiều công trình nghiên cứu trên các nhóm động vật khác nhau:

Một nghiên cứu công bố năm 2008 nhằm đánh giá mô hình tổn thương phổi cấp do monocrotaline pyrrole trên chuột cống Sprague Dawley và chuột nhắt trắng (dòng C57Bl6/N và BALB/c) ^[6]. Khi tiêm monocrotaline pyrrole, chuột cống phát triển bệnh tăng áp động mạch phổi rõ rệt ^[6]. Ở chuột nhắt, việc tiêm tĩnh mạch chất chuyển hóa này ở dải liều 6 đến 15 mg/kg thể trọng gây tỷ lệ tử vong phụ thuộc vào liều lượng ^[6]. Ở liều 10 mg/kg thể trọng, chuột nhắt phát triển tổn thương phổi cấp giai đoạn sớm đặc trưng bởi phù phổi, xâm nhập tế bào bạch cầu trung tính, giảm oxy máu và giảm độ giãn nở của phổi; sau đó ở giai đoạn muộn hình thành xơ phổi khu trú ^[6]. Nghiên cứu chỉ ra tính nhạy cảm và biểu hiện độc tính trên phổi có sự khác biệt rõ rệt tùy theo từng loài động vật ^[6].

Một nghiên cứu công bố năm 2012 thực hiện trên 50 con chuột cống đực Sprague Dawley nhằm khảo sát độc tính cấp của monocrotaline ở liều 205,2 mg/kg ^[7]. Kết quả cho thấy monocrotaline làm giảm hoạt tính men amylase huyết thanh (p < 0,05), nhưng theo thời gian lại làm gia tăng đáng kể tổn thương phổi và tổn thương tuyến tụy ^[7]. Men gan AST và ALT tăng vọt cùng mức độ hoại tử mô gan đạt đỉnh điểm sau 24 giờ nhiễm độc ^[7]. Thử nghiệm cũng ghi nhận việc can thiệp bằng dầu mè (1 và 2 mL/kg) hoặc dầu lạc (1 và 2 mL/kg) sau 1 giờ giúp ức chế đáng kể các chỉ số tổn thương này (p < 0,05), trong đó dầu mè không gây thoái hóa mỡ gan như dầu lạc ^[7].

Một nghiên cứu khác từ năm 1987 trên gà cho thấy việc nhiễm monocrotaline từ hạt các loài Crotalaria lẫn trong thức ăn chăn nuôi dẫn đến suy giảm tốc độ tăng trưởng, gia tăng tỷ lệ mắc bệnh, gây tử vong và biến đổi bệnh lý mô gan ^[8]. Nghiên cứu đo lượng monocrotaline pyrrole tạo thành và phát hiện chất 2-chloroethanol làm cản trở quá trình giải độc, khiến độc tính biểu hiện nặng nề tương đương nhóm không can thiệp ^[8].

Giới hạn của các bằng chứng khoa học hiện nay

Mặc dù các mô hình chuột nhiễm monocrotaline phản ánh được nhiều biến đổi bệnh lý giống với bệnh tăng áp động mạch phổi và xơ hóa ở người, các nhà khoa học vẫn nhấn mạnh những điểm hạn chế lớn ^[1].

Thứ nhất, monocrotaline thực chất gây ra một hội chứng ngộ độc đa cơ quan toàn thân, bao gồm cả viêm tụy, nhiễm độc gan, tổn thương miễn dịch và bắt chéo phân tử DNA, chứ không chỉ khu trú đơn độc tại tim và mạch máu phổi [3, 4].

Thứ hai, nhiều chất điều hòa chuyển hóa và hoạt chất thử nghiệm có khả năng đảo ngược tổn thương phổi do monocrotaline trên chuột nhưng khi bước vào thử nghiệm trên bệnh nhân tăng áp phổi thực tế thì lại không mang lại hiệu quả ^[1].

Thứ ba, các dữ liệu độc tính chi tiết về cơ chế tế bào, ty thể và enzym hiện nay hoàn toàn đến từ các nghiên cứu trên động vật (chuột cống, chuột nhắt, gà) hoặc mô tế bào cô lập, chưa có nghiên cứu thử nghiệm trực tiếp gây độc có kiểm soát trên cơ thể người [2, 7, 8].

Hiểu lầm thường gặp về cây lục lạc

Nhiều người lầm tưởng rằng cây cỏ mọc tự nhiên thì luôn lành tính, có thể dùng làm thuốc mát gan hoặc nấu nước giải độc cơ thể mà không có tác dụng phụ. Đây là quan niệm hết sức sai lầm đối với các loài thuộc chi Lục lạc (Crotalaria).

Monocrotaline trong cây lục lạc không những không giúp "giải độc gan" mà bản chất chuyển hóa của nó chính là một chất độc hủy hoại tế bào gan [1, 5]. Độc tính gan của monocrotaline đã được xác định liên quan trực tiếp đến sự suy giảm năng lượng ATP và ức chế chuỗi hô hấp tế bào [5, 8].

Một hiểu lầm khác là cho rằng việc đun sôi, nấu chín cây cỏ dại sẽ phân hủy hết mọi độc chất. Các pyrrolizidine alkaloid như monocrotaline rất bền vững và khi hấp thu qua đường tiêu hóa, chúng lập tức kích hoạt chuỗi chuyển hóa độc tại gan và phân tán tới hệ mạch máu phổi [3, 5].

Ai nên đặc biệt thận trọng?

Mọi đối tượng đều cần tránh tuyệt đối việc tự ý thu hái và sử dụng lục lạc không cuống cũng như các loài thực vật chứa pyrrolizidine alkaloid.

Những người có tiền sử bệnh gan, suy giảm chức năng gan càng có nguy cơ đối mặt với hoại tử tế bào gan cấp tính hoặc xơ gan tiến triển nếu tiếp xúc với monocrotaline [1, 3]. Hoạt chất này làm tăng men gan AST, ALT và phá hủy cấu trúc mô gan chỉ trong vòng 24 giờ sau phơi nhiễm ở mô hình động vật ^[7].

Người mắc bệnh lý hô hấp mạn tính, tăng áp động mạch phổi hoặc suy tim phải đặc biệt tránh xa thảo mộc này do nguy cơ khởi phát hoặc làm trầm trọng thêm tổn thương thành mạch máu phổi và xơ hóa mô kẽ phổi [2, 4].

Gia súc, gia cầm nuôi tại các trang trại cũng là nhóm dễ bị ngộ độc khi hạt và thân cây lục lạc lẫn vào nguồn thức ăn công nghiệp hoặc cỏ tươi [3, 7].

Khuyến cáo áp dụng thực tế và phòng tránh ngộ độc

Để đảm bảo an toàn tuyệt đối cho bản thân và gia đình, người dân cần tuân thủ các nguyên tắc sau trong đời sống hàng ngày:

• Tuyệt đối không tự ý hái cây lục lạc không cuống hoặc bất kỳ loài Crotalaria hoang dại nào để làm trà uống, rau ăn hay làm thuốc ngâm, thuốc sắc trị bệnh.
• Đối với những người đang sử dụng các bài thuốc nam, thuốc y học cổ truyền không rõ nguồn gốc mà xuất hiện các dấu hiệu như khó thở, tức ngực, mệt mỏi, vàng da, nước tiểu sẫm màu, cần lập tức ngừng sử dụng và đến ngay cơ sở y tế để được kiểm tra men gan và chức năng tim phổi.
• Trong nông nghiệp và chăn nuôi, cần kiểm soát kỹ nguồn thức ăn thô xanh và hạt thức ăn gia súc gia cầm, tránh để lẫn hạt cây lục lạc nhằm ngăn ngừa ngộ độc hàng loạt gây sụt cân và tử vong ở vật nuôi ^[8].
• Luôn tham khảo ý kiến của bác sĩ hoặc dược sĩ chuyên môn trước khi sử dụng bất kỳ loại thảo dược tự nhiên nào, nhất là khi đang có các bệnh nền mạn tính hoặc đang dùng thuốc điều trị.

Monocrotaline trong lục lạc không cuống là một hợp chất có độc tính sinh học cao đối với phổi, tim và gan qua các mô hình thực nghiệm động vật [2, 4]. Việc nhận diện đúng mối nguy từ thảo dược dại và thận trọng trong sử dụng cây cỏ tự nhiên là cách bảo vệ sức khỏe hệ hô hấp và gan mạch hiệu quả nhất.