Nhiều người có thói quen tự ý tìm đến các sản phẩm chiết xuất từ cây kế sữa để giải độc gan, hạ men gan sau những đợt dùng thuốc tây kéo dài hoặc uống nhiều bia rượu. Không ít người tin rằng thảo dược thiên nhiên luôn lành tính và có thể dùng chung với bất kỳ đơn thuốc điều trị bệnh mạn tính nào mà không gây hại. Tuy nhiên, liệu hoạt chất trong loại cây này có thực sự an toàn hay có nguy cơ tương tác làm thay đổi tác dụng của các loại thuốc trị bệnh khác?
Dựa trên các bằng chứng nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và trên mô hình động vật, hoạt chất silymarin từ cây kế sữa có khả năng ức chế một số enzyme chuyển hóa thuốc quan trọng tại gan [1], [2]. Mặc dù vậy, ở nồng độ sử dụng thông thường trong máu người, nguy cơ gây tương tác thuốc trên lâm sàng được đánh giá là rất thấp [3]. Người bệnh đang điều trị các bệnh lý nền vẫn cần thận trọng, bởi dữ liệu an toàn trên các nhóm thuốc cụ thể vẫn còn nhiều giới hạn [1].
Cơ chế: Hệ thống enzyme Cytochrome P450 bị ảnh hưởng thế nào?
Để hiểu rõ tương tác thuốc, trước hết cần biết về hệ thống Cytochrome P450 (gọi tắt là CYP) trong cơ thể. Đây là một họ các enzyme tập trung chủ yếu ở gan và niêm mạc ruột, chịu trách nhiệm chuyển hóa, giáng hóa và đào thải phần lớn các loại thuốc điều trị ra khỏi cơ thể [1], [4]. Khi một chất ức chế enzyme CYP, nó sẽ làm chậm quá trình phân hủy của thuốc dùng kèm, khiến lượng thuốc tích tụ trong máu tăng cao và dễ dẫn tới ngộ độc. Ngược lại, nếu một chất cảm ứng enzyme CYP, nó sẽ thúc đẩy đào thải thuốc nhanh hơn, làm giảm nồng độ thuốc và khiến việc điều trị mất hiệu quả.
Silymarin là hỗn hợp các hoạt chất flavonolignan chiết xuất từ hạt cây kế sữa (Silybum marianum), trong đó thành phần chính có hoạt tính mạnh nhất là silybin [2]. Các thử nghiệm sinh học cho thấy silybin và silymarin có khả năng can thiệp trực tiếp vào hoạt động của một số phân nhóm enzyme CYP ở gan [1], [2]. Các nghiên cứu tập trung đánh giá mức độ ức chế hoặc cảm ứng của thảo dược này đối với các enzyme chủ chốt như CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 và CYP2E1 [3], [2].
Mức độ tác động của thảo dược phụ thuộc chặt chẽ vào nồng độ của hoạt chất tiếp xúc với tế bào gan [3]. Ở nồng độ cao trong ống nghiệm, silybin có thể làm bất hoạt một số enzyme tái tổ hợp quan trọng [1]. Tuy nhiên, để xác định nguy cơ thực tế trên cơ thể người, các nhà khoa học phải so sánh nồng độ ức chế trong phòng thí nghiệm với nồng độ hoạt chất thực tế đo được trong huyết tương sau khi uống [3].
Bằng chứng trong phòng thí nghiệm về ức chế enzyme của Silymarin
Một nghiên cứu công bố năm 2008 đã tiến hành đánh giá toàn diện nguy cơ tương tác thuốc của silymarin trên tế bào ruột Caco-2, tế bào gan nguyên thủy của người và vi hạt gan người [3]. Thử nghiệm trên tế bào Caco-2 cho thấy silymarin không gây bất kỳ cản trở nào đối với tính thấm của nifedipine qua màng tế bào [3]. Nghiên cứu cũng xác nhận rằng silymarin, khi đo dưới dạng silybin ở các mức nồng độ 0,1 micromol/l, 1 micromol/l và 100 micromol/l, hoàn toàn không gây cảm ứng hai enzyme gan CYP2C9 và CYP3A4 [3].
Khi thử nghiệm ức chế trên 9 enzyme chuyển hóa chính gồm CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 và 3A4, kết quả có sự khác biệt rõ rệt theo nồng độ [3]. Ở nồng độ thấp 1 micromol/l, silymarin không ức chế hoặc ức chế không đáng kể đối với CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9 và 2E1 [3]. Nồng độ này chỉ gây ức chế nhẹ dưới 20% đối với CYP3A4, và ức chế mức độ trung bình dưới 40% đối với CYP2C19 và CYP2D6 [3]. Hằng số ức chế (Ki) của silymarin được xác định lần lượt là 12 micromol/l đối với CYP3A4, 2 micromol/l đối với CYP2C19 và 12 micromol/l đối với CYP2D6 [3].
Chỉ khi nâng nồng độ lên mức rất cao là 100 micromol/l, silymarin mới ức chế trên 50% hoạt tính của các enzyme CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 và 3A4 [3]. Đối với các enzyme CYP1A2, 2A6 và 2E1, sự ức chế ở nồng độ cao này vẫn chỉ ở mức không có hoặc trung bình [3]. Điểm mấu chốt là nồng độ silybin thực tế đo được trong huyết tương người sau khi uống chỉ đạt khoảng 0,2 micromol/l [3]. Vì nồng độ trong máu thấp hơn rất nhiều so với nồng độ cần thiết để gây ức chế enzyme trong ống nghiệm, nghiên cứu này kết luận silymarin không gây ra vấn đề tương tác thuốc trên thực tế lâm sàng [3].
Một nghiên cứu khác vào năm 2007 cũng khảo sát sâu về cơ chế chuyển hóa của silybin và tác động của nó lên các enzyme gan người [2]. Nghiên cứu này ghi nhận silybin tương tác rất yếu với CYP2E1, 2A6, 2B6, 2C19 và 2D6 với nồng độ ức chế một nửa (IC50) từ 250 micromol/l trở lên [2]. Mức độ ức chế trung bình được quan sát thấy trên CYP1A2 và CYP2C8 [2]. Tác động ức chế nổi bật nhất của silybin xuất hiện ở enzyme CYP3A4 và CYP2C9 với chỉ số IC50 đo được ở mức nhỏ hơn hoặc bằng 50 micromol/l [2].
Nghiên cứu năm 2007 còn phát hiện ra rằng bản thân silybin được chuyển hóa chủ yếu bởi chính enzyme CYP2C8 để tạo thành dẫn xuất khử methyl [2]. Phản ứng tạo chất chuyển hóa này bị ức chế mạnh bởi chất ức chế chọn lọc CYP2C8 là quercetin [2]. Việc silybin vừa là chất nền vừa có khả năng tác động đến các enzyme này giải thích vì sao giới nghiên cứu luôn theo dõi chặt chẽ khả năng tương tác thuốc của thảo dược này [1], [2].
Đối với enzyme CYP2E1 liên quan đến chuyển hóa rượu và độc chất, một nghiên cứu từ năm 1994 trên tế bào gan cô lập đã khẳng định silymarin và silybin không hề tương tác với enzyme này [5]. Silymarin ở nồng độ 0,01 đến 0,5 mmol/l giúp chống lại độc tính của allyl alcohol, giảm peroxy hóa lipid và ngăn cạn kiệt glutathione [5]. Tuy nhiên, nó không làm thay đổi sự liên kết cộng hóa trị của chất chuyển hóa trung gian từ acetaminophen vốn tạo ra qua CYP2E1, và không ngăn được tổn thương tế bào do CCl4 gây ra [5]. Đáng chú ý, nồng độ từ 25 đến 50 micromol/l trong môi trường nuôi cấy tế bào còn ức chế sự bám dính của tế bào vào chất nền và dẫn tới tổn hại tế bào [5].
Nghiên cứu trên động vật và tương tác với các thuốc cụ thể
Bên cạnh các thử nghiệm trong ống nghiệm, các dữ liệu trên động vật cung cấp thêm góc nhìn về tác động của cây kế sữa khi đi vào cơ thể sống [1]. Một tổng quan nghiên cứu công bố năm 2022 cho biết việc cho chuột uống silybin có thể làm thay đổi đáng kể dược động học của thuốc tamoxifen, một loại thuốc điều trị ung thư vốn là cơ chất của cả CYP3A4 và protein vận chuyển P-glycoprotein [1]. Hoạt chất silybin cũng được báo cáo là có khả năng làm bất hoạt các enzyme tái tổ hợp CYP3A4 và CYP2C9 [1]. Do đó, các nhà khoa học khuyến cáo cần phải rất cẩn trọng khi dùng phối hợp silybin với các thuốc được đào thải qua hai enzyme này [1].
Cũng trong nghiên cứu năm 2022, tác động của silymarin khi dùng chung với thuốc ức chế miễn dịch tacrolimus đã được thử nghiệm trên mô hình chuột [1]. Tacrolimus là loại thuốc có khoảng điều trị hẹp, được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và P-glycoprotein ở niêm mạc ruột, sau đó tiếp tục chuyển hóa bởi CYP3A4 và một phần CYP3A5 tại gan [1]. Thử nghiệm ghi nhận silymarin không gây ra thay đổi đáng kể nào đối với các thông số dược động học của tacrolimus trên chuột [1].
Đồng thời, nghiên cứu thực nghiệm này cho thấy silymarin còn mang lại lợi ích bảo vệ mô [1]. Ở liều dùng tacrolimus 1 mg/kg mỗi ngày liên tục trong 6 tuần gây độc cho thận và gan, việc dùng phối hợp với silymarin đã giúp giảm thiểu các tổn thương mô học, cải thiện chỉ số sinh hóa và giảm hiện tượng chết tế bào theo chương trình [1]. Tuy nhiên, các tác giả nhấn mạnh hạn chế lớn là nghiên cứu chưa đo trực tiếp nồng độ tacrolimus trong máu chuột và chưa làm rõ dược động học tương tác qua CYP, UGT hay P-glycoprotein, nên cần thêm nhiều thử nghiệm chuyên sâu trước khi đưa ra kết luận ứng dụng [1].
Thực hư nguy cơ với thuốc mỡ máu statin, chống đông và tiểu đường
Nhiều người bệnh đang dùng thuốc hạ mỡ máu nhóm statin, thuốc chống đông máu hoặc thuốc điều trị tiểu đường thường băn khoăn liệu có thể uống thêm cây kế sữa hay không. Mối lo ngại này bắt nguồn từ lý thuyết dược lý: nhiều thuốc statin chuyển hóa qua CYP3A4, trong khi thuốc chống đông và một số thuốc tiểu đường chuyển hóa qua CYP2C9 [1], [2]. Vì silybin trong phòng thí nghiệm thể hiện tác dụng ức chế mạnh nhất trên chính hai enzyme CYP3A4 và CYP2C9 này, người ta lo ngại nồng độ các thuốc trên trong máu có thể bị tăng cao [1], [2].
Tuy nhiên, cần phải khẳng định rõ ràng rằng trong các tài liệu nghiên cứu thực nghiệm hiện có, chưa có dữ liệu thử nghiệm trực tiếp về tương tác giữa silymarin với thuốc statin, thuốc chống đông hay thuốc trị tiểu đường. Các dữ liệu khoa học hiện tại chỉ mới dừng lại ở việc thử nghiệm trên các thuốc khác như nifedipine [3], tamoxifen [1], tacrolimus [1] và acetaminophen [5]. Vì vậy, việc cho rằng cây kế sữa chắc chắn làm biến đổi nồng độ thuốc statin, thuốc chống đông hay thuốc tiểu đường là một suy đoán lý thuyết chứ chưa có bằng chứng lâm sàng trực tiếp trên các nhóm thuốc này.
Dù nguy cơ trên lâm sàng được xem là khó xảy ra do nồng độ silybin trong máu người chỉ đạt mức rất thấp khoảng 0,2 micromol/l [3], các nhà nghiên cứu vẫn cảnh báo không nên chủ quan [1]. Khả năng ức chế enzyme CYP3A4 và CYP2C9 của silybin vẫn là một yếu tố nguy cơ tiềm ẩn đối với những loại thuốc có khoảng điều trị hẹp [1], [2]. Người bệnh tuyệt đối không nên tự ý suy diễn từ kết quả trên động vật hay tế bào để áp dụng cho phác đồ điều trị bệnh của bản thân.
Hiểu lầm thường gặp khi dùng thảo dược bổ gan
Quan niệm sai lầm phổ biến nhất là cho rằng các loại thảo dược bổ gan như cây kế sữa là hoàn toàn vô hại, uống liều lượng bao nhiêu cũng được. Nhiều người tự ý tăng gấp đôi, gấp ba liều viên uống cây kế sữa với hy vọng gan hồi phục nhanh hơn. Tuy nhiên, các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đã chỉ ra rằng ở nồng độ cao (100 micromol/l), silymarin ức chế hơn 50% hoạt tính của hàng loạt enzyme chuyển hóa thuốc quan trọng [3]. Thậm chí ở nồng độ 25 đến 50 micromol/l, silybin và silymarin còn gây tổn hại tế bào gan nuôi cấy và ức chế sự gắn kết của tế bào với chất nền [5].
Một hiểu lầm khác là đánh đồng kết quả trong ống nghiệm với những gì diễn ra trong cơ thể sống. Một chất có thể ức chế mạnh enzyme trong đĩa thí nghiệm nhưng lại không gây bất kỳ tác hại nào khi uống vào cơ thể [3]. Lý do là sự hấp thu của thảo dược qua đường tiêu hóa thường có giới hạn, và nồng độ đạt được trong huyết tương người chỉ khoảng 0,2 micromol/l, thấp hơn hàng chục đến hàng trăm lần so với nồng độ gây ức chế trong đĩa cấy [3]. Do đó, người tiêu dùng không nên quá hoang mang nhưng cũng không được xem thường các cảnh báo khoa học.
Cuối cùng, không ít người lầm tưởng cây kế sữa có thể bảo vệ gan trước mọi loại độc chất. Nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh silymarin bảo vệ tốt trước tổn thương do allyl alcohol nhưng lại hoàn toàn không ngăn chặn được tổn thương gan do CCl4 hoặc chất độc từ acetaminophen gây ra qua cơ chế CYP2E1 [5]. Tác dụng chống oxy hóa và dọn dẹp gốc tự do là cơ chế trị liệu chính của thảo dược này, chứ nó không can thiệp vạn năng lên toàn bộ các con đường chuyển hóa độc chất [5].
Ai nên thận trọng và cách sử dụng an toàn
Dựa trên các bằng chứng khoa học hiện có, những người đang sử dụng các loại thuốc chuyển hóa qua enzyme CYP3A4 và CYP2C9 cần phải hết sức cẩn trọng khi muốn dùng thêm cây kế sữa [1], [2]. Nhóm này bao gồm những người đang dùng thuốc có khoảng điều trị hẹp, người đang điều trị bằng thuốc chống thải ghép hoặc các phác đồ điều trị ung thư như tamoxifen [1]. Bất kỳ sự thay đổi nhỏ nào về dược động học của thuốc cũng có thể dẫn đến nguy cơ quá liều hoặc giảm hiệu quả điều trị [1].
Do các nghiên cứu chi tiết hiện chỉ mới thực hiện trên tế bào gan cô lập, vi hạt gan và mô hình chuột [3], [1], [2], [5], dữ liệu an toàn trên các đối tượng nhạy cảm như phụ nữ mang thai, phụ nữ cho con bú, trẻ em hoặc người cao tuổi có nhiều bệnh lý phối hợp vẫn chưa được xác lập đầy đủ. Vì chưa có nghiên cứu chuyên biệt trên những nhóm đối tượng này, việc tự ý dùng chế phẩm chứa cây kế sữa là điều không nên làm nếu chưa có chỉ định y khoa.
Về cách áp dụng trong đời sống, người tiêu dùng chỉ nên sử dụng cây kế sữa với lượng vừa phải theo đúng khuyến nghị của nhà sản xuất hoặc hướng dẫn của chuyên gia y tế. Vì các trích đoạn nghiên cứu khoa học không đưa ra một liều lượng hay thời điểm uống cụ thể chuẩn hóa cho người dùng phổ thông, bạn không nên tự ý dùng liều cao kéo dài. Tuyệt đối không tự ý ngừng, giảm hay thay đổi liều các thuốc trị bệnh mạn tính do bác sĩ kê đơn để chuyển sang dùng thảo dược.
Tóm lại, chiết xuất cây kế sữa có khả năng ức chế một số enzyme gan CYP450 trong điều kiện phòng thí nghiệm ở nồng độ cao [3], [2]. Tuy vậy, ở nồng độ sử dụng thông thường trong huyết tương người, nguy cơ tương tác thuốc nghiêm trọng là rất thấp [3]. Để đảm bảo an toàn tối đa cho sức khỏe, người bệnh đang dùng thuốc điều trị mạn tính cần trao đổi trực tiếp với bác sĩ điều trị trước khi kết hợp thêm bất kỳ sản phẩm bổ gan nào.
