Nhiều người bệnh tim mạch đang dùng thuốc chống đông máu thường tìm kiếm thêm các chế phẩm thảo dược hoặc thực phẩm bổ sung như bromelain để giảm sưng viêm, hỗ trợ sức khỏe. Thói quen kết hợp sản phẩm tự nhiên cùng thuốc kê đơn rất phổ biến, nhưng không ít người băn khoăn liệu việc uống bromelain khi đang điều trị bằng warfarin hay aspirin có an toàn hay không.
Câu trả lời ngắn gọn là có nguy cơ mất an toàn. Bromelain nằm trong nhóm các chế phẩm có khả năng tương tác với thuốc chống đông máu như warfarin, làm tăng hiệu lực chống đông và gia tăng nguy cơ chảy máu cho người sử dụng [1]. Do các thuốc chống đông vốn có ranh giới rất hẹp giữa liều điều trị và liều gây biến chứng, bất kỳ tác nhân nào cộng hưởng tác dụng đều cần được kiểm soát chặt chẽ [1].
Vì sao thuốc chống đông dễ xảy ra tương tác nguy hiểm?
Thuốc chống đông máu, điển hình là warfarin (thuộc nhóm kháng vitamin K), rất hiệu quả trong việc giảm nguy cơ huyết khối tắc mạch [2]. Tại Mỹ, ước tính mỗi năm có khoảng 2 triệu người bắt đầu điều trị bằng warfarin, đưa thuốc này vào nhóm 20 thuốc kê đơn phổ biến nhất [2]. Tuy nhiên, chảy máu là tác dụng phụ phổ biến và đáng lo ngại nhất của liệu pháp warfarin, với tỷ lệ chảy máu nặng hàng năm dao động từ 4% đến 8% [2].
Warfarin là thuốc có khoảng điều trị hẹp, nghĩa là khoảng cách giữa liều có tác dụng phòng ngừa cục máu đông và liều gây xuất huyết rất gần nhau [1]. Khi dùng thêm một chất khác có tác động lên quá trình đông máu hoặc quá trình chuyển hóa thuốc tại gan, nồng độ hoặc hiệu lực của thuốc chống đông dễ bị đẩy lên quá mức [3]. Một nghiên cứu năm 2018 chỉ ra rằng khi chỉ số đông máu INR vượt quá mức 6, nguy cơ chảy máu tăng lên rõ rệt (p = 0,034 và p = 0,002) [3]. Các dữ liệu trước đó cũng ghi nhận cứ mỗi 1,0 đơn vị tăng thêm trong thời gian prothrombin, tỷ số chênh (OR) của biến cố chảy máu nặng tăng thêm 80% [3].
Bên cạnh cơ chế làm loãng máu qua hệ thống yếu tố đông máu huyết tương, sự ức chế hoạt động của tiểu cầu cũng đóng vai trò lớn. Khi kết hợp thuốc chống đông đường uống với các chất ức chế kết tập tiểu cầu như aspirin, nguy cơ xuất huyết tăng lên do hai cơ chế: một mặt làm giảm khả năng kết dính tiểu cầu và gây tổn thương trực tiếp niêm mạc dạ dày - tá tràng; mặt khác đẩy thuốc chống đông ra khỏi vị trí gắn kết với protein huyết tương, dẫn đến quá liều trong máu [3]. Tất cả các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) đều có thể kéo dài thời gian chảy máu do ức chế chức năng tiểu cầu, còn aspirin liều cao có tác dụng trực tiếp làm giảm prothrombin máu [4].
Nghiên cứu khoa học nói gì về bromelain và tương tác thuốc chống đông?
Một bài tổng quan công bố năm 2000 đã đánh giá các tương tác tiềm tàng và đã được ghi nhận giữa các liệu pháp thay thế (bao gồm thảo dược, thực phẩm bổ sung) với warfarin [1]. Tài liệu này cho biết ước tính có khoảng một phần ba người trưởng thành tại Mỹ sử dụng các liệu pháp thay thế [1]. Kết quả tổng hợp xác định bromelain nằm trong danh sách các sản phẩm có khả năng làm tăng nguy cơ chảy máu hoặc làm mạnh thêm (cộng hưởng) tác dụng của liệu pháp warfarin [1].
Ngoài bromelain, báo cáo năm 2000 này cũng liệt kê nhiều thảo dược và chế phẩm tự nhiên khác có nguy cơ tương tự như bạch chỉ, cúc cảm, đại hồi, hạt mùi, lưu ly, ớt, cần tây, cúc La Mã, đinh hương, cỏ cà ri, cúc thơm, tỏi, gừng, bạch quả, hạt dẻ ngựa, cam thảo, đinh lăng, hành tây, mùi tây, lạc tiên, cỏ ba lá đỏ, nghệ và vỏ liễu [1]. Các sản phẩm đã có báo cáo ghi nhận tương tác tiềm tàng với warfarin còn bao gồm coenzyme Q10, đan sâm, nhân sâm, trà xanh, papain và vitamin E [1]. Tuy nhiên, giới hạn lớn của bằng chứng hiện có là việc giải thích thông tin tương tác giữa thảo dược và warfarin còn khó khăn, bởi gần như toàn bộ dữ liệu chỉ dựa trên nghiên cứu trong ống nghiệm (in vitro), nghiên cứu trên động vật hoặc các báo cáo ca bệnh đơn lẻ [1]. Các nhà khoa học nhấn mạnh cần có thêm nhiều nghiên cứu lâm sàng để xác nhận và đánh giá mức độ ý nghĩa thực tế của các tương tác này [1].
Để hiểu rõ hơn mức độ nguy hiểm khi dùng chung các chất có tác dụng hiệp đồng chống đông hoặc kháng tiểu cầu với warfarin, nhiều nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn đã được thực hiện trên các nhóm thuốc có cơ chế tương tự. Một nghiên cứu năm 2009 phân tích hồ sơ bệnh án của 6.772 bệnh nhân nội trú điều trị bằng warfarin tại Bệnh viện Đại học Turku [5]. Kết quả cho thấy có tới 48% bệnh nhân nội trú dùng warfarin bị phơi nhiễm với các thuốc dùng kèm có tương tác [5]. Tỷ số chênh đã hiệu chỉnh (OR) đối với biến cố chảy máu cao nhất ở nhóm thuốc ức chế enzyme CYP2C9 (OR 3,6; khoảng tin cậy 95% CI: 2,4-5,6) [5]. Nhóm thuốc kháng viêm NSAID không chọn lọc và nhóm coxib làm tăng nguy cơ chảy máu ở mức tương đương, lần lượt là OR 2,6 (95% CI: 1,6-4,2) và OR 3,1 (95% CI: 1,4-6,7) [5]. Nhóm thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) có nguy cơ chảy máu cao hơn hẳn nhóm không phải SSRI (OR 2,6; 95% CI: 1,5-4,3 so với OR 1,2; 95% CI: 0,3-4,3) [5]. Riêng nhóm thuốc ức chế kết tập tiểu cầu có tỷ số chênh gây chảy máu là 1,6 (95% CI: 0,8-3,1) [5].
Một báo cáo tổng hợp năm 2012 từ ba nghiên cứu lớn (RELY, ARISTOTLE và ROCKET-AF) trên bệnh nhân rung nhĩ và bệnh mạch vành cho thấy việc dùng đồng thời thuốc kháng tiểu cầu và thuốc chống đông đường uống rất phổ biến, gặp ở khoảng một phần ba số bệnh nhân trong cả ba nghiên cứu [6]. Tuy nhiên, ở bệnh nhân dùng warfarin do rung nhĩ, việc kết hợp thêm aspirin làm tăng gần gấp đôi nguy cơ xuất huyết [6]. Nếu kết hợp warfarin với clopidogrel, hoặc dùng phác đồ ba thuốc gồm warfarin, aspirin và clopidogrel, nguy cơ chảy máu tăng gấp ba lần so với chỉ dùng warfarin đơn độc [6]. Trong nghiên cứu ARISTOTLE, có 31% bệnh nhân dùng kèm aspirin và 1,9% dùng kèm clopidogrel; ở nghiên cứu ROCKET-AF có 36% bệnh nhân dùng kèm aspirin; còn ở nghiên cứu RELY có gần 7.000 bệnh nhân (chiếm 40% quần thể nghiên cứu) dùng kèm aspirin hoặc clopidogrel [6].
Một nghiên cứu bệnh - chứng công bố năm 2011 sử dụng dữ liệu bảo hiểm Medicaid từ năm 1999 đến 2005 trên 430.455 người dùng warfarin (tương ứng 407.370 người-năm) từ 18 tuổi trở lên [2]. Tỷ lệ nhập viện do xuất huyết tiêu hóa ở người dùng warfarin là 4,48 trên 100 người-năm (95% CI: 4,42-4,55) [2]. Khi đối chiếu mỗi ca xuất huyết tiêu hóa với 50 ca đối chứng, việc bắt đầu dùng thêm các thuốc chống trầm cảm làm tăng nguy cơ nhập viện vì xuất huyết tiêu hóa, cụ thể: citalopram (OR = 1,73; 95% CI: 1,25-2,38), fluoxetine (OR = 1,63; 95% CI: 1,11-2,38), paroxetine (OR = 1,64; 95% CI: 1,27-2,12), amitriptyline (OR = 1,47; 95% CI: 1,02-2,11) và mirtazapine (OR = 1,75; 95% CI: 1,30-2,35) [2].
Độ nhạy cảm của tiểu cầu và hậu quả nặng nề khi xảy ra xuất huyết
Không chỉ dừng lại ở chỉ số xét nghiệm INR thông thường, tác động của thuốc chống đông lên tiểu cầu ở từng cá nhân rất phức tạp. Một nghiên cứu năm 1993 đã đo độ phản ứng của tiểu cầu với lực trượt và collagen trong ống nghiệm từ máu của 137 bệnh nhân đang dùng warfarin, so sánh với 105 người khỏe mạnh làm nhóm chứng [7]. Kết quả cho thấy độ phản ứng của tiểu cầu với cả hai kích thích và sự đóng góp của tiểu cầu vào quá trình đông máu huyết tương bị ức chế đáng kể ở bệnh nhân dùng warfarin [7]. Đáng chú ý, không có mối tương quan nào giữa độ phản ứng của tiểu cầu và tình trạng đông máu đánh giá qua chỉ số INR; dù có cùng mức INR, độ phản ứng tiểu cầu vẫn biến thiên rất lớn giữa từng người [7]. Trong số 98 bệnh nhân được theo dõi suốt 3 tháng, phép đo độ phản ứng tiểu cầu với lực trượt có thể phân biệt được những người gặp biến cố chảy máu hoặc huyết khối [7].
Hậu quả của tình trạng tăng nguy cơ chảy máu do thuốc chống đông và kháng tiểu cầu trở nên đặc biệt nghiêm trọng khi người bệnh không may gặp chấn thương. Một phân tích đoàn hệ hồi cứu công bố năm 2016 tại Bệnh viện Đại học Oslo đã khảo sát 418 bệnh nhân từ 55 tuổi trở lên nhập viện vì chấn thương đầu kín trong giai đoạn 2004-2006 [8]. Trong số này, có 137 người (32,8%) đã sử dụng thuốc chống huyết khối trước khi bị chấn thương, bao gồm 53 người dùng warfarin, 80 người dùng thuốc ức chế tiểu cầu và 4 người dùng cả hai [8]. Kết quả ghi nhận có 70 bệnh nhân tử vong (16,7%), trong đó tỷ lệ tử vong ở người không dùng thuốc là 14,6% (41 người), ở người dùng thuốc ức chế tiểu cầu là 15,0% (12 người), ở người dùng warfarin là 28,3% (15 người), và ở nhóm dùng kết hợp cả warfarin lẫn thuốc ức chế tiểu cầu, tỷ lệ tử vong lên tới 50% (2 người) [8]. Sau khi hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu, việc dùng warfarin trước chấn thương làm tăng nguy cơ tử vong trong vòng 30 ngày ở nhóm bệnh nhân có sinh lý bình thường khi nhập viện với tỷ số chênh OR lên tới 8,3 (95% CI: 2,0-34,8) [8].
Lợi ích và giới hạn của bằng chứng hiện tại
Các dữ liệu khoa học hiện có mang lại bức tranh cảnh báo rõ ràng về tính nhạy cảm của phác đồ chống đông máu. Việc xác định danh sách các hoạt chất tự nhiên như bromelain có tiềm năng tương tác giúp bác sĩ, dược sĩ và người bệnh chủ động phòng ngừa từ sớm [1]. Đồng thời, dữ liệu từ hàng trăm nghìn bệnh nhân dùng warfarin kết hợp với NSAID, aspirin hay các thuốc thông thường khác như paracetamol (vốn có liên quan đáng kể đến nguy cơ quá liều với p = 0,033 và làm tăng chỉ số INR trên 6 theo cơ chế cạnh tranh enzyme CYP1A2 tại gan) giúp khẳng định rằng không có sự kết hợp thuốc nào là hoàn toàn vô hại trên nền tảng thuốc chống đông [3].
Tuy nhiên, giới hạn cần nhìn nhận thẳng thắn là dữ liệu riêng biệt về tương tác giữa bromelain và warfarin trên người bệnh thực tế vẫn còn mỏng. Như tổng quan năm 2000 đã chỉ ra, phần lớn thông tin về tương tác giữa thảo dược/liệu pháp thay thế và warfarin chủ yếu dựa trên dữ liệu trong ống nghiệm, thử nghiệm động vật hoặc các báo cáo ca bệnh riêng lẻ, chưa có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng quy mô lớn để định lượng chính xác tỷ lệ rủi ro của riêng bromelain [1]. Dù vậy, do hậu quả của xuất huyết nội tạng hoặc xuất huyết não là rất nặng nề, nguyên tắc an toàn trong y khoa bắt buộc phải thận trọng tối đa ngay cả khi bằng chứng mới dừng ở mức nguy cơ tiềm tàng [1].
Những hiểu lầm thường gặp của người bệnh
Hiểu lầm phổ biến nhất là cho rằng các chiết xuất từ tự nhiên như bromelain hay thảo dược chỉ là thực phẩm hỗ trợ nên hoàn toàn lành tính, có thể uống thoải mái cùng thuốc tây. Thực tế, bromelain và hàng loạt thảo dược quen thuộc như tỏi, gừng, bạch quả, nghệ, trà xanh, nhân sâm đều có hoạt tính sinh học có khả năng làm thay đổi hiệu lực của warfarin và làm tăng nguy cơ chảy máu [1].
Hiểu lầm thứ hai là nghĩ rằng chỉ cần xét nghiệm chỉ số INR nằm trong ngưỡng mục tiêu thì sẽ không bị chảy máu khi dùng thêm chế phẩm khác. Nghiên cứu năm 1993 đã chứng minh mức độ ức chế và phản ứng của tiểu cầu ở người dùng warfarin biến thiên rất lớn giữa từng cá nhân và không tương quan với chỉ số INR [7]. Do đó, một hoạt chất tác động thêm vào tiểu cầu hoặc niêm mạc tiêu hóa vẫn có thể gây xuất huyết ngay cả khi chỉ số INR chưa vọt lên ngưỡng báo động [4].
Hiểu lầm thứ ba là tự ý dùng các thuốc giảm đau, kháng viêm thông thường hoặc thuốc bôi ngoài da để trị đau nhức mà không báo bác sĩ. Các báo cáo năm 1995 và 2018 cho thấy ngay cả thuốc giảm đau đầu tay như paracetamol cũng có mối liên hệ phụ thuộc liều với tình trạng INR vượt quá 6 [3], và việc dùng quá mức methyl salicylate bôi ngoài da, aspirin liều cao hay các thuốc NSAID đều cần phải tránh ở bệnh nhân đang dùng warfarin [4].
Ai nên đặc biệt thận trọng?
Trước hết, tất cả bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc chống đông máu đường uống như warfarin (nhóm kháng vitamin K) hoặc đang dùng phác đồ kháng tiểu cầu (aspirin, clopidogrel) đều phải thận trọng trước khi có ý định sử dụng bromelain [6]. Nguy cơ chảy máu và quá liều thường cao hơn trong giai đoạn mới bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng vitamin K; nghiên cứu ISCOAT cho thấy nguy cơ chảy máu tương đối cao gấp đôi trong 90 ngày đầu tiên của liệu pháp [3].
Thứ hai là nhóm người bệnh có tốc độ đào thải warfarin chậm, chẳng hạn như bệnh nhân suy tim nặng hoặc suy giảm chức năng gan [4]. Ở những đối tượng này, sự cạnh tranh gắn kết protein huyết tương hoặc ức chế chuyển hóa qua gan từ các hoạt chất dùng kèm sẽ dễ dẫn đến tích lũy thuốc và gây xuất huyết nghiêm trọng hơn [4].
Thứ ba là người cao tuổi (như nhóm từ 55 tuổi trở lên trong nghiên cứu chấn thương) hoặc người có tiền sử viêm loét dạ dày - tá tràng [4]. Nếu có xảy ra xuất huyết tiêu hóa hoặc chấn thương té ngã, việc đang dùng kết hợp nhiều chất có tác dụng chống đông và ức chế tiểu cầu sẽ làm tình trạng chảy máu nặng hơn rất nhiều và làm tăng nguy cơ tử vong [8].
Hướng dẫn áp dụng thực tế an toàn
Các trích đoạn nghiên cứu hiện tại không đưa ra mức liều lượng hay thời điểm dùng bromelain an toàn cho người đang uống thuốc chống đông, mà xếp bromelain vào nhóm có nguy cơ gây tương tác cần cảnh giác [1]. Do đó, nguyên tắc thực hành quan trọng nhất là người đang dùng warfarin, aspirin hoặc các thuốc chống huyết khối khác không nên tự ý mua và uống viên bổ sung bromelain khi chưa có sự đồng ý của bác sĩ điều trị [1].
Khi đi khám bệnh hoặc nhận đơn thuốc mới, người bệnh cần thông báo đầy đủ cho bác sĩ và dược sĩ về tất cả các sản phẩm đang sử dụng, bao gồm thực phẩm chức năng, vitamin, enzyme bổ sung như bromelain, papain hay các loại trà thảo dược [1]. Về phía nhân viên y tế, các chuyên gia khuyến cáo dược sĩ và bác sĩ cần chủ động hỏi tất cả bệnh nhân về việc sử dụng các liệu pháp thay thế và báo cáo các tương tác ghi nhận được cho chương trình giám sát an toàn thuốc [1].
Trong trường hợp bắt buộc phải sử dụng kết hợp một thuốc kháng viêm hoặc sản phẩm có nguy cơ tương tác trên nền warfarin theo chỉ định y khoa, người bệnh phải được theo dõi chặt chẽ việc kiểm soát đông máu và các dấu hiệu biến chứng chảy máu (như chảy máu chân răng, bầm tím dưới da, đi ngoài phân đen) [4]. Việc điều chỉnh bất kỳ thuốc hay thực phẩm bổ sung nào cũng cần đi kèm với lịch kiểm tra xét nghiệm theo đúng hướng dẫn của chuyên khoa tim mạch - huyết học.
Bromelain có thể mang lại một số công dụng hỗ trợ sức khỏe thông thường, nhưng với người đang dùng thuốc chống đông máu như warfarin hay aspirin, chế phẩm này lại tiềm ẩn rủi ro làm tăng tác dụng chống đông và gây xuất huyết [1]. Người bệnh tuyệt đối không tự ý dùng kết hợp thực phẩm bổ sung với thuốc kê đơn nhằm tránh những biến chứng chảy máu nguy hiểm [1]. Hãy luôn tham khảo ý kiến bác sĩ điều trị trước khi đưa bất kỳ sản phẩm thảo dược hay enzyme nào vào chế độ chăm sóc sức khỏe hàng ngày.
