Nhiều người bệnh thường có thói quen kết hợp thuốc điều trị với các bài thuốc dân gian hoặc thảo dược truyền thống như cỏ thạch sùng để tăng cường sức khỏe. Tuy nhiên, việc tự ý phối hợp thảo dược với thuốc tây tiềm ẩn nguy cơ làm gia tăng độc tính cho gan do các tương tác phức tạp trong quá trình chuyển hóa. Đối với các loại thảo mộc và thuốc tân dược, gan luôn là cơ quan chịu áp lực xử lý lớn nhất thông qua các hệ thống enzym chuyên trách.
Hiện tại, trong các trích đoạn dữ liệu nghiên cứu khoa học được cung cấp, chưa có nghiên cứu thử nghiệm trực tiếp trên cỏ thạch sùng hay nhóm thảo mộc họ Boraginaceae. Các bằng chứng khoa học hiện có tập trung vào việc làm sáng tỏ cơ chế hoạt động của hệ enzym cytochrome P450, tác động ức chế hoặc bất hoạt enzym của các hoạt chất từ thực vật (phytochemicals) và các loại thuốc điều trị. Việc tìm hiểu các nguyên lý chuyển hóa này là cơ sở quan trọng giúp người bệnh phòng tránh nguy cơ tổn thương gan do tương tác thuốc.
Hệ enzym Cytochrome P450 và vai trò trung tâm tại gan
Hệ thống cytochrome P450 là một họ gồm nhiều isozyme giữ vai trò thiết yếu trong quá trình biến đổi sinh học của phần lớn các loại thuốc hiện nay [1]. Thông qua các phản ứng oxy hóa đặc thù, các monooxygenase thuộc cytochrome P450 xúc tác cho quá trình đào thải hầu hết thuốc và độc chất ra khỏi cơ thể con người [2]. Quá trình chuyển hóa thuốc qua hệ thống này đã trở thành một yếu tố mang tính quyết định đối với sự xuất hiện của các tương tác thuốc nguy hiểm [1].
Hệ thống enzym này có thể biến đổi các hợp chất ngoại lai thành các chất chuyển hóa không còn hoạt tính dược lý [3]. Tuy nhiên, trong một số trường hợp nhất định, chính các enzym này lại chuyển hóa hoạt chất thành các chất có độc tính sinh học cao [3]. Các nhà khoa học đã mô tả đặc tính và tính đặc hiệu xúc tác của hơn 20 sản phẩm gen khác nhau thuộc hệ cytochrome P450 ở người [4]. Sự cấu thành của các enzym này ở mỗi cá thể có sự khác biệt rất lớn [4]. Điều này dẫn đến sự chênh lệch rõ rệt giữa từng người về tốc độ chuyển hóa thuốc, đáp ứng dược lý và mức độ nhạy cảm đối với các tác động độc hại [4].
Cơ chế can thiệp: Cảm ứng, ức chế và bất hoạt enzym gan
Một trong những nguyên nhân hàng đầu dẫn đến các tương tác thuốc bất lợi chính là sự can thiệp vào hoạt động của các enzym cytochrome P450 [5]. Khi một chất can thiệp vào hệ thống này, nó có thể đóng vai trò là chất nền, chất cảm ứng hoặc chất ức chế enzym [1]. Sự cảm ứng enzym có thể làm giảm nồng độ thuốc trong máu và khiến thuốc mất đi hiệu lực điều trị [5]. Ngược lại, sự ức chế enzym lại làm chậm quá trình đào thải, khiến nồng độ thuốc tăng cao và dẫn tới nguy cơ ngộ độc nghiêm trọng [5].
Nghiên cứu tổng quan công bố năm 2008 chỉ ra rằng mối lo ngại lâm sàng lớn xuất phát từ việc con đường chuyển hóa P450 bị triệt tiêu, gây tích tụ nồng độ thuốc dùng chung và dẫn đến độc tính [6]. Hiện tượng bất hoạt enzym xảy ra khi cơ chất P450 được kích hoạt thành một chất trung gian phản ứng [6]. Phân tử trung gian kém bền này sẽ phản ứng trực tiếp với các gốc ái nhân sẵn có trên enzym, dẫn đến việc bất hoạt hoàn toàn cytochrome P450 [6]. Các chất có nguồn gốc hóa dược lẫn các hoạt chất thực vật đều có khả năng gây ra hiện tượng bất hoạt chọn lọc này [6].
Mức độ ảnh hưởng của việc bất hoạt enzym phụ thuộc vào nhiều yếu tố phức tạp [6]. Những yếu tố này bao gồm cấu trúc phân tử, động học bất hoạt, tỷ lệ phân chia, tốc độ tổng hợp enzym mới của cơ thể, các con đường chuyển hóa cạnh tranh, liều lượng tiếp xúc và đặc điểm riêng biệt của từng người bệnh [6]. Ngoài ra, các tương tác giữa protein với protein cũng giữ vai trò quyết định đối với chức năng của cytochrome P450 [2]. Bên cạnh các đối tác kinh điển như cytochrome P450 reductase và cytochrome b5, enzym P450 còn liên kết với nhiều protein khác như albumin huyết thanh, protein thành phần màng thụ thể progesterone 1 (PGRMC1), protein kháng tổn thương 1 (Dap1) hay protein gắn acid béo đường ruột [2]. Sự gián đoạn của các tương tác protein này có thể làm thay đổi con đường chuyển hóa bình thường và sản sinh ra các chất chuyển hóa độc hại [2].
Bằng chứng nghiên cứu về tương tác thuốc và tích tụ độc tính
Các nghiên cứu dược lý đã chứng minh tương tác thuốc có thể xảy ra ở nhiều cấp độ, từ giai đoạn hấp thu đến giai đoạn chuyển hóa ở gan. Một nghiên cứu năm 1992 về các kháng sinh nhóm quinolone ghi nhận sự hấp thu của quinolone bị giảm đáng kể khi dùng chung với thuốc kháng acid chứa nhôm, magie hoặc canxi, có thể dẫn đến thất bại trong điều trị [7]. Các loại thuốc chứa ion kim loại khác như sucralfate, muối sắt và muối kẽm cũng làm giảm hấp thu nhóm kháng sinh này [7]. Đáng chú ý, một số quinolone thế hệ mới có khả năng ức chế hệ thống cytochrome P450, ví dụ như enoxacin, pefloxacin và ciprofloxacin [7].
Sự kết hợp đồng thời các kháng sinh gây ức chế này làm gia tăng độc tính của những loại thuốc được chuyển hóa bởi hệ cytochrome P450 [7]. Điển hình là ciprofloxacin, enoxacin và pefloxacin có thể làm tăng nồng độ theophylline trong máu lên mức gây độc [7]. Trong khi đó, dược động học của warfarin và cyclosporin lại không bị ảnh hưởng bởi tương tác này [7]. Mặt khác, các thuốc như ofloxacin, fleroxacin và temafloxacin lại có tác dụng ức chế rất yếu đối với hệ cytochrome P450 nên nguy cơ tương tác ở mức thấp [7]. Nghiên cứu cũng ghi nhận ái lực của quinolone với thụ thể GABA có thể gây tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương, và tác dụng này tăng lên khi kết hợp với một số thuốc chống viêm không steroid (NSAID) [7].
Trong môi trường điều trị cho các bệnh nhân mắc bệnh lý nội khoa phức tạp hoặc bệnh nhân ung thư, việc dùng đồng thời nhiều loại thuốc đặt ra thách thức rất lớn [8]. Nghiên cứu năm 1998 về việc chuyển hóa các thuốc hướng thần ở bệnh nhân ung thư cho thấy việc xác định rõ các thuốc tham gia đóng vai trò là cơ chất, chất ức chế hay chất cảm ứng enzym P450 giúp bác sĩ dự đoán các tương tác dựa trên dữ liệu in vitro và in vivo [8]. Sự hiểu biết này giúp giảm thiểu tình trạng suy giảm hiệu quả điều trị hoặc các phản ứng ngộ độc khi người bệnh phải sử dụng nhiều loại thuốc cùng lúc [8].
Cơ chế tổn thương gan khi quá trình chuyển hóa bị suy giảm
Sự suy giảm hoạt tính của cytochrome P450 có thể do nguyên nhân di truyền hoặc do tác động từ các yếu tố môi trường [3]. Khi hoạt tính enzym bị ức chế, độc tính có thể phát sinh trực tiếp từ chính hợp chất mẹ ban đầu do không thể đào thải [3]. Tình trạng này đặc biệt nguy hiểm đối với những loại thuốc có phạm vi điều trị hẹp và quá trình thanh thải của chúng phụ thuộc chủ yếu vào con đường chuyển hóa qua enzym đó [3].
Bên cạnh nguy cơ tích lũy hợp chất mẹ, enzym P450 còn có thể chuyển hóa các chất thành những chất chuyển hóa có hoạt tính hóa học cao [3]. Nếu các chất chuyển hóa trung gian này không được giải độc kịp thời, chúng sẽ gây ra nhiều dạng độc tính khác nhau tại gan và ngoài gan [3]. Các tổn thương này bao gồm hoại tử tế bào, phản ứng quá mẫn, quái thai và gây ung thư [3]. Mức độ tổn thương tùy thuộc vào vị trí hình thành, độ bền của chất chuyển hóa và đại phân tử tế bào mà chúng phản ứng [3]. Sự biến thiên trong điều hòa và biểu hiện của các enzym chuyển hóa giải thích tại sao mức độ nhạy cảm và tổn thương mô lại khác nhau giữa các cá thể [3].
Những hiểu lầm phổ biến khi dùng thuốc và thảo dược
Nhiều người quan niệm sai lầm rằng các loại thảo mộc tự nhiên hoàn toàn lành tính và có thể dùng chung với thuốc kê đơn mà không gây hại. Khoa học đã chứng minh các hợp chất thực vật hoàn toàn có khả năng ức chế hoặc bất hoạt hệ thống enzym giải độc của gan, từ đó làm thay đổi nồng độ thuốc điều trị [6]. Khi con đường chuyển hóa chính bị chặn lại, gánh nặng giải độc bị dồn ứ, dễ dẫn đến tình trạng ngộ độc cấp tính hoặc tổn thương tế bào gan âm thầm [6], [3].
Một hiểu lầm khác là cho rằng phản ứng tương tác thuốc luôn diễn ra đồng nhất ở tất cả mọi người. Trên thực tế, mỗi người sở hữu số lượng và hoạt tính enzym cytochrome P450 khác nhau do biến dị gen [4]. Điều này giải thích vì sao cùng một sự kết hợp giữa thảo mộc và thuốc tây, một người có thể không thấy biểu hiện bất thường, nhưng người khác lại gặp phản ứng ngộ độc nghiêm trọng [3], [4].
Nhóm đối tượng cần đặc biệt thận trọng
Những người đang sử dụng các loại thuốc điều trị bệnh mạn tính có khoảng điều trị hẹp cần tuyệt đối thận trọng khi dùng thêm bất kỳ loại thảo dược nào. Nếu enzym gan bị ức chế, nồng độ thuốc mẹ tăng cao sẽ nhanh chóng vượt qua ngưỡng an toàn, gây nhiễm độc cơ thể [3]. Người bệnh đang điều trị đa thuốc, người cao tuổi có chức năng gan suy giảm hoặc bệnh nhân đang điều trị ung thư cần được giám sát chặt chẽ khi phối hợp các loại hợp chất khác nhau [8].
Bên cạnh đó, những người có tiền sử bệnh gan hoặc có đặc điểm di truyền suy giảm enzym cytochrome P450 là đối tượng có nguy cơ rất cao [3]. Bất kỳ sự can thiệp nào làm gián đoạn tương tác protein bình thường hoặc bất hoạt enzym chuyển hóa đều có thể đẩy nhanh quá trình hoại tử tế bào gan và gây tổn thương đa cơ quan [2], [3]. Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng về tính an toàn của cỏ thạch sùng trên phụ nữ mang thai, phụ nữ cho con bú hay trẻ em; do đó các đối tượng này không nên tự ý sử dụng.
Khuyến cáo áp dụng thực tế để bảo vệ gan
Việc nhận biết các chất tham gia tương tác với tư cách là cơ chất, chất cảm ứng hay chất ức chế enzym có thể ngăn ngừa các biến cố lâm sàng nghiêm trọng [1]. Khi bắt đầu bất kỳ phác đồ điều trị nào, việc điều chỉnh kịp thời và tránh dùng đồng thời các chất có tương tác bất lợi sẽ mang lại hiệu quả điều trị tối ưu với tác dụng phụ thấp nhất [1]. Bệnh nhân không nên tự ý uống thảo dược cùng lúc với thuốc tây, đặc biệt là các loại kháng sinh hay thuốc chuyển hóa mạnh qua gan [7].
Để đảm bảo an toàn, người bệnh cần thông báo đầy đủ cho bác sĩ điều trị về tất cả các sản phẩm thảo dược, thực phẩm chức năng và thuốc đang dùng. Nếu có chỉ định dùng thuốc chuyển hóa qua gan, hãy hỏi ý kiến chuyên môn trước khi sử dụng thêm bất kỳ vị thuốc dân gian nào. Việc theo dõi định kỳ chức năng gan và tuân thủ đúng liều lượng chỉ định là biện pháp hữu hiệu nhất giúp hạn chế tối đa nguy cơ tổn thương gan do tương tác thuốc.
