Sốt rét từ lâu đã là một trong những bệnh truyền nhiễm nguy hiểm đe dọa sức khỏe cộng đồng, đặc biệt tại các vùng nhiệt đới có dịch tễ phức tạp. Trong dân gian, nhiều người truyền tai nhau việc sử dụng các loài cây thuộc họ Thanh thất nói chung và cây Khổ diệp (các loài thuộc chi Picrasma, Brucea) để sắc uống nhằm dập tắt các cơn sốt rét run. Điều này khiến không ít người băn khoăn liệu loại thảo mộc có vị đắng gắt này có thực sự tiêu diệt được ký sinh trùng sốt rét hay không, hay chỉ là kinh nghiệm truyền miệng chưa có kiểm chứng.
Câu trả lời thẳng thắn từ y học hiện đại là: Khổ diệp và các cây cùng họ chứa nhóm hoạt chất quassinoid có hoạt tính ức chế ký sinh trùng sốt rét rất mạnh trên mô hình tế bào (in vitro) và bước đầu ghi nhận hiệu quả trên chuột (in vivo). Tuy nhiên, cho đến nay vẫn hoàn toàn chưa có đủ thử nghiệm lâm sàng trên người để chứng minh tính an toàn cũng như hiệu quả điều trị. Do đó, người bệnh tuyệt đối không được tự ý sử dụng Khổ diệp để thay thế các phác đồ thuốc sốt rét chuẩn y tế.
Nguồn gốc kinh nghiệm dân gian và hoạt chất quassinoid
Trong y học cổ truyền ở nhiều quốc gia, các loài thực vật thuộc họ Thanh thất (Simaroubaceae) từ lâu đã được nhân dân thu hái để chữa trị các chứng sốt cao và sốt rét [1]. Sự quan sát qua nhiều thế hệ cho thấy những cây có vị cực đắng thường mang lại tác dụng hạ nhiệt và đẩy lùi cơn sốt [1]. Chính kinh nghiệm dân tộc dược học này đã mở đường cho các nhà khoa học hiện đại tìm kiếm các hợp chất mới nhằm đối phó với tình trạng kháng thuốc sốt rét đang ngày một gia tăng [1].
Qua các công trình phân tích hóa thực vật, các nhà khoa học phát hiện ra rằng thành phần hoạt tính chịu trách nhiệm chính cho tác dụng kháng ký sinh trùng trong các loài cây này là nhóm hợp chất quassinoid [2]. Quassinoid là các dẫn xuất triterpenoid bị biến đổi (seco-triterpenoid), đặc trưng bởi vị đắng đậm và cấu trúc phân tử phức tạp [3]. Bên cạnh quassinoid, cây còn chứa một số ancaloit đặc trưng có khung beta-carboline và canthinone [3].
Sự xuất hiện của các hợp chất chống sốt rét không chứa nitơ như quassinoid đã mở ra một hướng tiếp cận mới trong hóa trị liệu bệnh sốt rét [1]. Hướng đi này đặc biệt quan trọng khi chủng ký sinh trùng Plasmodium falciparum ngày càng đề kháng mạnh mẽ với các thuốc gốc nitơ kinh điển như chloroquine, đồng thời tỷ lệ biến chứng sốt rét thể não ác tính có xu hướng gia tăng [1].
Cơ chế tác động lên ký sinh trùng sốt rét qua góc nhìn khoa học
Để hiểu vì sao quassinoid được đánh giá cao trong phòng thí nghiệm, các nhà nghiên cứu đã đi sâu tìm hiểu cách thức hoạt chất này tấn công ký sinh trùng Plasmodium. Khi ký sinh trùng xâm nhập vào hồng cầu người, chúng phát triển và nhân lên bằng cách hấp thu các dưỡng chất thiết yếu và tổng hợp vật liệu di truyền mới.
Một nghiên cứu công bố năm 1986 đã làm sáng tỏ cơ chế này thông qua việc đo lường sự kết hợp của tiền chất [3H]hypoxanthine vào ký sinh trùng [4]. Kết quả cho thấy các quassinoid ngăn chặn mạnh mẽ quá trình ký sinh trùng Plasmodium falciparum hấp thu hợp chất này để tổng hợp axit nucleic [4]. Việc cắt đứt quá trình sinh tổng hợp vật liệu di truyền khiến ký sinh trùng không thể phân chia và phát triển trong tế bào chủ [4].
Đáng chú ý, cơ chế tiêu diệt ký sinh trùng của quassinoid không đơn thuần chỉ là độc tính tế bào chung chung [5]. Trong một thử nghiệm năm 1991 đối chiếu độc tính của quassinoid trên dòng tế bào ung thư biểu mô vòm họng người (KB) với hoạt tính chống sốt rét, các nhà khoa học nhận thấy mức độ độc trên tế bào người không tỷ lệ thuận với khả năng ức chế Plasmodium falciparum [5]. Phát hiện này chỉ ra rằng quassinoid tác động lên ký sinh trùng theo một cơ chế chọn lọc riêng biệt, mở ra cơ hội nghiên cứu mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học để tìm kiếm các dẫn xuất hiệu quả cao nhưng ít độc hơn đối với cơ thể người [5].
Bằng chứng phòng thí nghiệm: Hoạt lực mạnh trên mô hình in vitro
Các thử nghiệm trong ống nghiệm (in vitro) ghi nhận hoạt lực kháng ký sinh trùng sốt rét của nhóm quassinoid ở nồng độ cực kỳ thấp, thậm chí vượt trội hơn một số loại thuốc thông thường.
Năm 1986, một nghiên cứu trên 14 hợp chất quassinoid tự nhiên chiết xuất từ thực vật họ Simaroubaceae cho thấy toàn bộ các chất này đều ức chế Plasmodium falciparum trong ống nghiệm ở nồng độ dưới 0,41 microgam/ml [4]. Trong đó, hai hoạt chất mạnh nhất là bruceantin và simalikalactone D đạt giá trị nồng độ ức chế 50% (IC50) lần lượt là 0,0008 microgam/ml và 0,0009 microgam/ml [4].
Tiếp đó, một công trình công bố năm 1987 nghiên cứu về quả cây Brucea javanica đã khẳng định hoạt tính chống sốt rét của loài cây này xuất phát từ các thành phần quassinoid [2]. Khi thử nghiệm trên chủng ký sinh trùng Plasmodium falciparum (chủng K1) đã kháng hoàn toàn với chloroquine, chín phân tử quassinoid phân lập được thể hiện giá trị IC50 rất ấn tượng, nằm trong khoảng từ 0,0008 đến 0,046 microgam/ml [2]. Đáng chú ý, dạng aglycone (không gắn phân tử đường) cho hoạt tính kháng ký sinh trùng mạnh hơn rất nhiều so với dạng glycoside [2].
Cùng năm 1987, nghiên cứu về các hợp chất liên quan đến brusatol trên chủng Plasmodium falciparum kháng chloroquine (chủng Smith) đã ghi nhận hoạt tính rất rõ rệt của brusatol, trong khi dẫn xuất bruceoside-A không có hoạt tính và bruceolide chỉ thể hiện hoạt tính ở mức vết [6]. Việc gắn thêm chuỗi este C-15 làm giảm hoạt tính đi 8 lần, cho thấy cấu trúc hóa học tại vị trí này đóng vai trò sống còn đối với hiệu lực kháng ký sinh trùng [6].
Gần đây hơn, một nghiên cứu năm 2017 phân lập hai quassinoid mới đặt tên là brujavanol A và brujavanol B cùng 5 chất đã biết từ rễ cây Brucea javanica [7]. Kết quả thử nghiệm ghi nhận hợp chất số 3 trong nghiên cứu này có hoạt tính ức chế tuyệt vời đối với chủng ký sinh trùng kháng thuốc Plasmodium falciparum K1 với giá trị IC50 đạt 0,58 microgam/ml [7].
Đối với loài Khổ diệp Picrasma quassioides, một bài tổng quan khoa học năm 2021 cho biết phân đoạn chiết cyclohexane của cây thể hiện hoạt tính chống sốt rét mạnh mẽ, được cho là nhờ sự hiện diện của thành phần quassinoid nigakilactone [3]. Thêm vào đó, hợp chất 6-hydroxy-4-methoxyl-1-vinyl-beta-carboline chiết xuất từ thân và vỏ loài này cũng đã được chứng minh có khả năng ức chế sự sinh sôi của nguyên sinh động vật Fusarium kháng thuốc [3].
Khoảng cách từ ống nghiệm đến thử nghiệm trên động vật và người
Mặc dù các dữ liệu nuôi cấy tế bào mang lại nhiều hy vọng, con đường biến hoạt chất Khổ diệp thành thuốc điều trị thực tế trên người lại gặp phải rào cản rất lớn về độc tính và độ an toàn.
Trên mô hình động vật, công trình năm 1987 đã tiến hành thử nghiệm các quassinoid tinh khiết trên chuột nhắt trắng bị gây nhiễm ký sinh trùng Plasmodium berghei qua đường uống [2]. Kết quả ghi nhận có 4 hợp chất quassinoid thể hiện hoạt tính kháng sốt rét rõ rệt trên chuột sống [2]. Tuy nhiên, một tín hiệu cảnh báo quan trọng đã được đưa ra: toàn bộ 5 hợp chất quassinoid được đưa vào thử nghiệm trên chuột đều bộc lộ độc tính đáng kể đối với cơ thể động vật thí nghiệm [2].
Mặt khác, thử nghiệm độc tính tế bào năm 1991 cho thấy hợp chất bruceantin – chất có hoạt tính chống sốt rét mạnh nhất – lại chính là chất có độc tính tế bào cao nhất với liều hiệu quả gây độc 50% (ED50) đối với tế bào biểu mô người ở mức 0,008 microgam/ml [5]. Trong khi đó, bruceolide ít độc nhất với ED50 trên 5 microgam/ml nhưng lại hầu như không có tác dụng ức chế ký sinh trùng sốt rét [5]. Ranh giới an toàn quá hẹp giữa liều có tác dụng diệt ký sinh trùng và liều gây tổn hại tế bào bình thường là lý do khiến các hợp chất này chưa thể phát triển thành thuốc điều trị thương mại.
Hiện nay, y văn khoa học thế giới vẫn chưa có bất kỳ thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng nào được tiến hành trên người bệnh sốt rét để đánh giá hiệu quả hay độ an toàn của cây Khổ diệp. Toàn bộ các bằng chứng hiện có chỉ dừng lại ở mức độ nghiên cứu cơ bản trong ống nghiệm và một số lượng rất ít thí nghiệm trên động vật gặm nhấm [2][7][3][4].
Cảnh giác nguy cơ ngộ độc và tác dụng phụ nguy hiểm
Khổ diệp không phải là một loại trà thảo mộc lành tính có thể uống tùy tiện. Ngay trong phạm vi đường tiêu hóa, việc sử dụng các chất chiết từ thân cây Khổ diệp Picrasma quassioides với lượng nhỏ có thể hỗ trợ dạ dày và kích thích cảm giác ngon miệng, nhưng nếu dùng quá liều sẽ gây buồn nôn tức thì [3]. Mặc dù các thành phần nigakinone và methylnigakinone có khả năng ức chế tiết dịch vị theo liều lượng để bảo vệ niêm mạc dạ dày, việc lạm dụng toàn phần dược liệu thô lại tiềm ẩn hiểm họa lớn [3].
Theo tổng quan y học năm 2021, các hợp chất trong cây Khổ diệp mang độc tính tế bào nhất định, gắn liền với tính hàn lương sâu sắc của vị thuốc [3]. Khi sử dụng quá liều, các hoạt chất này có thể làm tổn thương nghiêm trọng chức năng tỳ vị, dẫn tới các biểu hiện nhiễm độc cấp tính như nôn mửa dữ dội, tiêu chảy liên tục, chóng mặt, co giật toàn thân và thậm chí có thể dẫn đến tử vong [3].
Chính vì độc tính tiềm tàng rất nguy hiểm này, các chuyên gia dược lý nhấn mạnh rằng việc kiểm soát liều lượng của các hợp chất từ Khổ diệp là bắt buộc và người dân chỉ được phép tiếp cận sau khi đã có sự tư vấn, giám sát chuyên môn chặt chẽ từ bác sĩ [3].
Hiểu lầm thường gặp khi dùng Khổ diệp trị bệnh
Hiểu lầm phổ biến nhất trong cộng đồng là cho rằng "thảo dược tự nhiên thì không độc, uống nước sắc cây Khổ diệp vừa cắt được cơn sốt vừa an toàn hơn thuốc tây". Thực tế khoa học đã chứng minh hoàn toàn ngược lại. Nước sắc Khổ diệp tự phát chứa hỗn hợp thô nhiều loại quassinoid và ancaloit chưa qua tinh chế, trong đó có cả những chất mang độc tính tế bào cực mạnh đối với cơ thể người [5][3].
Một hiểu lầm nguy hại khác là tin rằng hoạt lực ức chế mạnh trong phòng thí nghiệm đồng nghĩa với việc có thể dùng cây thuốc này thay thế các thuốc điều trị sốt rét hiện hành. Cần nhớ rằng nồng độ ức chế trong đĩa petri không phản ánh được mức độ hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc khi vào cơ thể sống. Uống nước lá hoặc thân Khổ diệp không thể đảm bảo nồng độ dược chất tiêu diệt ký sinh trùng trong máu, trong khi nguy cơ ngộ độc cấp tính, suy đa tạng do quá liều quassinoid lại luôn hiện hữu [2][3].
Trì hoãn điều trị y tế chuẩn mực để uống thảo mộc truyền miệng có thể khiến ký sinh trùng sốt rét sinh sôi nhanh chóng, dẫn đến các biến chứng đe dọa mạng sống như sốt rét thể não, suy thận cấp hoặc sốt rét ác tính thể phủ tạng.
Khuyến cáo thực tế cho người dân
Trước các dữ liệu khoa học hiện có, người dân và người bệnh cần lưu ý những nguyên tắc quan trọng sau:
Thứ nhất, tuyệt đối không tự ý tìm kiếm, thu hái hay sắc các bộ phận của cây Khổ diệp hoặc cây cùng họ để uống khi xuất hiện các triệu chứng nghi ngờ sốt rét như sốt cao từng cơn, ớn lạnh, rét run và vã mồ hôi. Khi có các dấu hiệu này, đặc biệt sau khi trở về từ vùng có dịch tễ sốt rét, bước xử trí duy nhất đúng đắn là đến ngay cơ sở y tế gần nhất để xét nghiệm máu và điều trị bằng thuốc kháng sốt rét đặc hiệu theo hướng dẫn của Bộ Y tế.
Thứ hai, các hoạt chất quassinoid từ Khổ diệp hiện nay chỉ mang giá trị làm nguyên liệu đầu vào cho các nhà khoa học tiếp tục nghiên cứu, bán tổng hợp ra các dẫn xuất mới nhằm tìm kiếm thuốc mới trong tương lai [1][6]. Mọi sản phẩm trôi nổi trên mạng gắn mác "thảo dược Khổ diệp dập tan sốt rét" đều là những tuyên bố thiếu căn cứ lâm sàng và tiềm ẩn mối nguy hại trực tiếp đến sức khỏe.
Thứ ba, nếu sử dụng các chế phẩm y học cổ truyền có thành phần liên quan đến Khổ diệp cho các mục đích tiêu hóa hay bệnh lý khác, người dùng phải tuân thủ nghiêm ngặt chỉ định liều lượng của thầy thuốc có chứng chỉ hành nghề, không tự ý kéo dài thời gian dùng hoặc tăng liều để phòng tránh nguy cơ co giật và ngộ độc đe dọa tính mạng [3].
Tóm lại, hoạt chất quassinoid trong Khổ diệp sở hữu tiềm năng diệt ký sinh trùng sốt rét rất ấn tượng trên mô hình ống nghiệm. Tuy nhiên, ranh giới độc tính nguy hiểm và sự thiếu vắng hoàn toàn các dữ liệu lâm sàng trên người là lý do dược liệu này chưa thể trở thành phương pháp chữa bệnh sốt rét an toàn. Tuân thủ phác đồ y tế chính thống vẫn là giải pháp an toàn và hiệu quả duy nhất hiện nay để bảo vệ tính mạng trước bệnh sốt rét.
