Nghiên cứu về hoạt chất muồng một lá: Bằng chứng nói gì?

Cơn sốt tìm kiếm dược liệu trị ung thư từ muồng một lá

Trong dân gian, các loài cây thuộc chi Muồng (như chi Crotalaria) thường được truyền miệng với nhiều công dụng chữa bệnh khác nhau. Khi thông tin về hoạt chất tự nhiên có khả năng ức chế tế bào ung thư lan truyền, muồng một lá bỗng trở thành tâm điểm chú ý của không ít người bệnh. Nhiều người lùng mua cây thuốc này để sắc uống với hy vọng tìm kiếm một giải pháp điều trị tự nhiên và an toàn.

Tuy nhiên, câu trả lời khoa học hiện tại là: Hoạt chất chiết xuất từ muồng một lá chưa thể dùng trên lâm sàng để chữa ung thư. Mặc dù các thử nghiệm trong ống nghiệm cho thấy tiềm năng tiêu diệt tế bào u, nhưng độc tính tế bào và tổn thương nội tạng mà hoạt chất này gây ra là vô cùng nghiêm trọng. Việc tự ý sử dụng loài cây này tiềm ẩn nguy cơ ngộ độc cấp và mạn tính rất cao.

Hoạt chất chính trong muồng một lá là gì?

Muồng một lá (Crotalaria assamica) thuộc họ Đậu (Leguminosae), phân bố ở nhiều khu vực nhiệt đới và cận nhiệt đới ^[1]. Các phân tích hóa thực vật cho thấy thành phần alkaloid pyrrolizidine đặc trưng và duy nhất được tìm thấy trong loài này chính là monocrotaline (MCT) ^[1].

Monocrotaline là một alkaloid có hoạt tính sinh học rất mạnh ^[2]. Ở trạng thái nguyên bản trong tự nhiên, hợp chất này bảo vệ cây khỏi các loài động vật ăn cỏ nhờ độc tính cao ^[3]. Khi đi vào cơ thể sinh vật, phân tử này không giữ nguyên dạng mà bị chuyển hóa bởi hệ enzyme gan thành các chất trung gian có khả năng phản ứng mạnh với tế bào ^[2], ^[4].

Chính sự hiện diện của monocrotaline khiến các loài cây thuộc chi Crotalaria trở thành đối tượng vừa được nghiên cứu về tiềm năng kháng u, vừa bị cảnh báo nghiêm ngặt về nguy cơ gây độc tính trên động vật và người ^[2], ^[3].

Cơ chế tác động: Tiêu diệt tế bào ung thư và phá hủy tế bào lành

Để hiểu vì sao monocrotaline vừa có khả năng kháng u vừa gây độc, cần nhìn vào cách thức phân tử này tương tác với tế bào sống. Về mặt kháng u, nghiên cứu mô phỏng phân tử cho thấy monocrotaline có khả năng gắn kết với các protein quan trọng liên quan đến sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan, bao gồm p53, HGF và TREM1 ^[5]. Khi gắn vào các đích này, nó can thiệp vào quá trình truyền tín hiệu sinh tồn của tế bào ác tính ^[5].

Tuy nhiên, cơ chế gây độc của monocrotaline lại diễn ra đồng thời và gây hại trực tiếp cho các tế bào bình thường. Sau khi vào cơ thể, monocrotaline được hệ thống cytochrome P-450 tại gan chuyển hóa thành chất alkyl hóa dehydromonocrotaline (DHM) ^[2]. Khác với bản thân monocrotaline, chất chuyển hóa DHM ức chế trực tiếp phức hợp I của chuỗi hô hấp ty thể tế bào ^[2].

Hệ quả là quá trình hô hấp tế bào liên kết với NADH bị phong tỏa, dẫn tới suy giảm nghiêm trọng lượng dự trữ năng lượng ATP ^[2]. Đồng thời, màng ty thể bị mở lỗ chuyển tiếp, giải phóng cytochrome c và kích hoạt con đường chết tế bào theo chương trình (apoptosis) ^[2]. Ngoài ra, nó còn làm suy kiệt nồng độ chất chống oxy hóa nội bào glutathione (GSH) và protein thiol, gây rò rỉ enzyme ALT ra khỏi tế bào gan ^[2].

Các nghiên cứu nói gì về tiềm năng và rủi ro?

Các bằng chứng khoa học đối với monocrotaline từ cây muồng một lá hiện được phân tách rõ rệt giữa tiềm năng kháng u trong phòng thí nghiệm và độc tính thực nghiệm trên mô hình sinh vật.

Nghiên cứu công bố năm 2014 đã khảo sát hoạt tính kháng ung thư biểu mô tế bào gan của monocrotaline ^[5]. Bằng các phương pháp thử nghiệm in vitro gồm thử nghiệm XTT, NRU và thử nghiệm trên ấu trùng tôm ngâm muối, nhóm nghiên cứu ghi nhận monocrotaline có độc tính tế bào phụ thuộc vào liều đối với dòng tế bào ung thư gan HepG2 ^[5]. Nồng độ ức chế 50% tế bào (IC50) được xác định ở mức 24,966 microg/mL, và độc tính di truyền xuất hiện ở nồng độ gấp đôi IC50 ^[5]. Nghiên cứu mô phỏng cũng ghi nhận hoạt chất này có các đặc tính giống thuốc, có thể phân hủy sinh học và không gây độc trên nguyên bào sợi của động vật có vú ở điều kiện khảo sát ^[5]. Mặc dù nhóm tác giả gợi ý monocrotaline có thể là khung cấu trúc mới cho nghiên cứu thuốc trị ung thư gan, đây mới chỉ dừng lại ở bước thử nghiệm tế bào invitro ^[5].

Ngược lại hoàn toàn với kỳ vọng lâm sàng, các nghiên cứu độc tính lại đưa ra những con số đáng báo động. Một nghiên cứu độc tính so sánh thực hiện năm 1989 đã xác định liều gây chết 50% qua đường uống (LD50) của chiết xuất cây Crotalaria assamica trên chuột nhắt trắng là 154 mg/kg ^[6]. Nghiên cứu này cho thấy việc chuyển hóa monocrotaline thành chất chuyển hóa "pyrrole" và chất chuyển hóa dạng N-oxide trong gan chuột gây hoại tử tế bào gan rõ rệt ^[6]. Khi chuột được cho dùng trước phenobarbitone (chất cảm ứng enzyme gan), độc tính của chiết xuất còn gia tăng đáng kể ^[6].

Đến năm 2011, nghiên cứu trên tế bào gan chuột biệt lập đã làm rõ thêm tổn thương ^[2]. Khi ủ tế bào gan chuột với monocrotaline ở nồng độ 5 mM, tế bào bị rò rỉ ALT nặng nề, mất hoàn toàn năng lượng ATP và suy kiệt chất chống oxy hóa glutathione, dẫn đến tế bào chết hàng loạt ^[2]. Các nhà khoa học ghi nhận việc bổ sung fructose hoặc dithiothreitol có thể giúp ngăn cản quá trình cạn kiệt ATP và oxy hóa thiol, phần nào làm giảm hiện tượng chết tế bào ^[2].

Mức độ hủy hoại toàn thân tiếp tục được chứng minh trong nghiên cứu năm 2012 trên 50 con chuột đực giống Sprague-Dawley bị gây ngộ độc cấp bằng monocrotaline liều 205,2 mg/kg ^[3]. Chuột dùng hoạt chất này bị sụt giảm men amylase huyết thanh nhưng tổn thương tụy và phổi lại tăng dần theo thời gian ^[3]. Men gan AST, ALT cùng mức độ hủy hoại mô gan đạt đỉnh điểm sau 24 giờ nhiễm độc ^[3]. Thử nghiệm dùng dầu mè (1 và 2 mL/kg) hoặc dầu lạc (1 và 2 mL/kg) sau 1 giờ ngộ độc cho thấy cả hai loại dầu đều ức chế tổn thương, trong đó dầu mè hiệu quả hơn do dầu lạc gây thêm biến chứng thoái hóa mỡ gan ^[3].

Đặc biệt, nghiên cứu năm 2014 trên các dòng chuột biến đổi gen đã chứng minh tổn thương đa tạng của monocrotaline ^[4]. Tiêm hoạt chất này ở liều 300, 400 hoặc 500 mg/kg vào chuột đối chứng (loại hoang dã) gây tăng vọt men ALT, axit hyaluronic, ure huyết và creatinine theo liều lượng ^[4]. Ở liều 500 mg/kg, mô bệnh học ghi nhận tổn thương gan nghiêm trọng và tổn thương thận mức độ vừa ^[4]. Ngược lại, chuột bị bất hoạt men cytochrome P450 reductase tại gan hoặc chuột được dùng chất ức chế CYP3A ketoconazole hoàn toàn không xuất hiện các tổn thương bệnh lý này ^[4]. Điều đó khẳng định chính quá trình chuyển hóa tại gan đã biến monocrotaline thành chất độc phân tán khắp máu, gan, phổi, thận và dịch mật dưới dạng pyrrole liên kết mô và liên hợp GSH ^[4].

Bằng chứng khoa học: Giới hạn quá lớn để bước vào thực tế

Tổng hợp dữ liệu khoa học cho thấy ranh giới giữa tác dụng sinh học và độc tính chết người của monocrotaline là rào cản chưa thể vượt qua. Khả năng tiêu diệt tế bào ung thư gan của monocrotaline chỉ mới được ghi nhận trong đĩa nuôi cấy nhân tạo (in vitro) ^[5]. Trong khi đó, các bằng chứng độc tính trên động vật sống (in vivo) lại vô cùng rõ ràng và đồng nhất qua nhiều thập kỷ ^[3], ^[6], ^[4].

Nhiều người thường lầm tưởng rằng một hoạt chất ức chế được tế bào ung thư trong ống nghiệm nghĩa là có thể dùng làm thuốc uống để chữa bệnh. Thực tế, trong môi trường nuôi cấy nhân tạo, rất nhiều hóa chất cực độc có thể giết chết tế bào ung thư đơn giản vì chúng hủy hoại mọi cấu trúc sinh học mà chúng tiếp xúc. Khi đưa vào cơ thể sống, monocrotaline bị gan chuyển hóa ngay lập tức thành chất độc phá hủy chính tế bào gan, đồng thời gây suy thận cấp, tổn thương phổi và hoại tử tụy ^[3], ^[4].

Cho đến nay, chưa có bất kỳ thử nghiệm lâm sàng nào trên người chứng minh monocrotaline an toàn hoặc có hiệu quả điều trị ung thư. Khung cấu trúc của nó chỉ đang là gợi ý lý thuyết cho các nhà hóa dược nghiên cứu biến đổi phân tử nhằm tìm kiếm các dẫn chất ít độc hơn trong tương lai ^[5].

Hiểu lầm thường gặp về muồng một lá

Hiểu lầm phổ biến nhất là quan niệm "cây cỏ tự nhiên thì lành tính, không có tác dụng phụ". Nhiều bệnh nhân ung thư khi nghe nói muồng một lá ức chế được tế bào ác tính đã vội vã tìm mua thân, lá khô về đun nước uống hàng ngày. Sự thật là alkaloid pyrrolizidine trong cây muồng một lá có độc tính tích lũy ^[2], ^[1]. Việc uống nước sắc từ cây này đồng nghĩa với việc đưa trực tiếp chất độc hủy hoại ty thể gan vào cơ thể ^[2].

Một sai lầm khác là cho rằng độc tính chỉ xảy ra khi dùng liều lượng quá cao. Nghiên cứu cho thấy monocrotaline chuyển hóa thành các hợp chất pyrrole liên kết bền vững với mô nội tạng ^[4]. Quá trình này gây suy giảm liên tục nồng độ glutathione bảo vệ tế bào và làm chết tế bào gan theo thời gian ^[2]. Độc tính gan có thể diễn tiến âm thầm trước khi bùng phát thành suy gan cấp hoặc tổn thương mạch máu gan nguy hiểm ^[3], ^[6].

Ai tuyệt đối không được sử dụng?

Dựa trên dữ liệu độc tính đã được xác lập, tất cả mọi người đều không nên tự ý sử dụng muồng một lá dưới bất kỳ hình thức nào. Đặc biệt, các nhóm đối tượng sau sẽ đối diện nguy cơ tử vong hoặc tổn thương không thể hồi phục nếu tiếp xúc với loài cây này:

Người có bệnh lý nền về gan: Những người bị viêm gan virus, xơ gan, gan nhiễm mỡ hoặc men gan cao sẽ bị hoại tử tế bào gan nhanh chóng do monocrotaline gây rò rỉ ALT và hủy hoại chuỗi hô hấp tế bào gan ^[2], ^[3].

Người suy giảm chức năng thận: Do chất chuyển hóa của monocrotaline đào thải qua thận và gây gia tăng ure máu cùng creatinine, người bệnh thận sẽ nhanh chóng rơi vào tình trạng suy thận cấp ^[4].

Bệnh nhân ung thư đang điều trị: Người bệnh đang hóa trị hoặc xạ trị vốn có chức năng nội tạng suy yếu. Việc tự ý uống thêm thảo dược chứa monocrotaline sẽ làm tăng gánh nặng chuyển hóa cho gan qua hệ enzyme cytochrome P450, dễ dẫn đến ngộ độc đa tạng ^[4].

Phụ nữ mang thai, phụ nữ cho con bú và trẻ nhỏ: Đây là những nhóm đối tượng có tế bào phân chia nhanh và hệ thống chuyển hóa chưa hoàn thiện hoặc nhạy cảm, cực kỳ dễ tổn thương trước các chất có khả năng gây độc gen và độc tế bào ^[2], ^[5].

Lời khuyên và định hướng an toàn

Trước các thông tin lan truyền chưa được kiểm chứng về tác dụng chữa bệnh của muồng một lá, người dân cần giữ sự tỉnh táo. Tuyệt đối không tự ý thu hái, mua bán hoặc sử dụng các bộ phận của cây muồng một lá để sắc uống, ngâm rượu hay làm thuốc chữa bất kỳ bệnh lý nào.

Đối với người bệnh ung thư, việc tuân thủ phác đồ điều trị tiêu chuẩn đã được y học chứng minh là yếu tố sống còn. Tự ý bỏ dở phác đồ của bác sĩ để chuyển sang dùng các bài thuốc truyền miệng từ cây cỏ chứa độc tố sẽ làm mất đi thời gian vàng điều trị, đồng thời đẩy người bệnh vào nguy cơ ngộ độc cấp tính, suy đa tạng trước khi khối u được kiểm soát.

Nếu gia đình có người lỡ sử dụng các loại nước sắc từ thảo dược không rõ nguồn gốc và xuất hiện các dấu hiệu ngộ độc như vàng da, men gan tăng vọt, khó thở hoặc thiểu niệu, cần đến ngay các cơ sở y tế chuyên khoa để được cấp cứu và xử trí kịp thời. Mọi can thiệp điều trị hay bổ sung dinh dưỡng đều cần có sự tham vấn kỹ lưỡng từ các bác sĩ chuyên môn.