Paracetamol và rượu bia: Hiểu lầm nguy hiểm làm tăng độc tính gan

Sau một cuộc nhậu say bí tỉ, cảm giác đầu đau như búa bổ vào sáng hôm sau khiến nhiều người vội vã tìm đến tủ thuốc gia đình. Viên sủi hoặc viên nén paracetamol gần như là lựa chọn đầu tiên mà phần lớn mọi người nghĩ tới để xua tan cơn khó chịu này một cách nhanh chóng.

Thế nhưng, việc kết hợp paracetamol với rượu bia lại tiềm ẩn nhiều nguy cơ gây hại cho tế bào gan mà không phải ai cũng lường trước được. Các bằng chứng y học chỉ ra rằng cồn tác động trực tiếp lên hệ thống enzyme chuyển hóa tại gan, làm biến đổi con đường xử lý thuốc và làm tăng nguy cơ tổn thương gan nghiêm trọng ^[1].

Cơ chế chuyển hóa: Cồn, men CYP2E1 và chất độc NAPQI

Thông thường, khi paracetamol đi vào cơ thể, phần lớn lượng thuốc được chuyển hóa an toàn qua quá trình liên hợp glucuronic và liên hợp sulfate tại gan ^[2]. Chỉ có một tỷ lệ nhỏ thuốc được oxy hóa thông qua hệ thống enzyme cytochrome P450, đặc biệt là isoenzyme CYP2E1 [1, 6]. Con đường phụ này tạo ra N-acetyl-p-benzoquinoneimine (viết tắt là NAPQI) – một chất chuyển hóa trung gian có hoạt tính oxy hóa cực mạnh và gây độc cho tế bào gan [3, 8].

Ở điều kiện sinh lý bình thường, gan tự bảo vệ bằng cách sử dụng chất chống oxy hóa nội sinh là glutathione để trung hòa hoàn toàn lượng NAPQI này [4, 5]. Phức hợp giải độc sau đó được đào thải an toàn ra ngoài qua thận.

Tuy nhiên, cồn (ethanol) là chất cảm ứng mạnh đối với enzyme CYP2E1 [1, 5]. Khi một người uống rượu bia thường xuyên và kéo dài, cơ thể sẽ tăng cường tổng hợp và gia tăng hoạt lực của loại enzyme này ^[1]. Hệ quả là khi paracetamol đi vào cơ thể, con đường chuyển hóa phụ qua CYP2E1 bị kích hoạt quá mức, làm tăng vọt lượng độc chất NAPQI được sản sinh [3, 8].

Nguy hiểm hơn, tình trạng lạm dụng rượu mạn tính còn làm cạn kiệt lượng glutathione dự trữ trong mô gan [3, 4]. Khi kho dự trữ glutathione bảo vệ không còn đủ để trung hòa dòng thác NAPQI ồ ạt, chất độc này sẽ trực tiếp tấn công, liên kết với các đại phân tử của tế bào gan, gây hoại tử tế bào trung tâm tiểu thùy và dẫn đến suy gan cấp [4, 7].

Tác động phức tạp: Rượu cấp tính và nghiện rượu mạn tính

Mối tương tác giữa paracetamol và ethanol diễn ra theo hai hướng trái ngược nhau, phụ thuộc hoàn toàn vào thời điểm và tần suất sử dụng đồ uống có cồn [1, 2].

Khi một người uống rượu cấp tính (uống tại cùng một thời điểm với khi uống thuốc), ethanol và paracetamol sẽ trở thành cơ chất cạnh tranh trực tiếp trên cùng enzyme CYP2E1 ^[1]. Sự cạnh tranh này ức chế quá trình oxy hóa paracetamol, làm chậm quá trình tạo ra chất độc NAPQI [1, 4]. Ở thời điểm này, cồn cấp tính vô tình tạo ra hiệu ứng bảo vệ tạm thời chống lại độc tính trên gan [1, 2].

Tuy nhiên, tác dụng bảo vệ tạm thời này sẽ biến mất hoàn toàn ngay sau khi lượng cồn được gan đào thải hết khỏi máu ^[3]. Nếu người dùng có tiền sử uống rượu mạn tính, hệ thống CYP2E1 lúc này đã bị cảm ứng và tăng sinh với số lượng lớn [4, 5]. Khi nồng độ cồn giảm về 0, enzyme CYP2E1 "rảnh rỗi" sẽ tập trung toàn lực để chuyển hóa lượng paracetamol còn lại trong máu, tạo ra một lượng cực lớn chất độc NAPQI trong khi glutathione đã cạn kiệt ^[4].

Chính vì lý do này, thời điểm dùng thuốc có ý nghĩa vô cùng sống còn đối với nguy cơ tổn thương gan [1, 2]. Uống paracetamol vào buổi sáng để giải cơn đau đầu sau một đêm nhậu nhẹt – tức thời điểm cồn đã bị đào thải phần lớn nhưng men gan đang trong trạng thái kích hoạt cao độ – chính là thời điểm dễ gây độc tính cho gan nhất ^[4].

Các nghiên cứu nói gì về tương tác paracetamol và rượu bia?

Mối nguy hiểm của tương tác này đã được giới khoa học ghi nhận và phân tích chi tiết qua nhiều công trình nghiên cứu lâm sàng cũng như cận lâm sàng trong các thập kỷ qua.

Một bài tổng quan y khoa công bố năm 2000 đã phân tích sâu về mối tương tác này và chỉ ra rằng ethanol mạn tính ở động vật gây cảm ứng mạnh mẽ enzyme CYP2E1, làm tăng độc tính gan rõ rệt ^[3]. Tuy nhiên ở người, việc uống rượu mạn tính chỉ làm tăng CYP2E1 ở mức khiêm tốn khoảng 2 lần và diễn ra ngắn hạn ^[3]. Đánh giá này nhấn mạnh rằng bằng chứng lâm sàng về việc paracetamol ở liều điều trị thông thường gây hoại tử gan ở người nghiện rượu chủ yếu đến từ các báo cáo ca bệnh riêng lẻ, trong khi nhiều trường hợp thực chất đã uống quá liều lượng quy định ^[3].

Năm 2002, một nghiên cứu tổng quan tranh luận về ngưỡng điều trị quá liều paracetamol ở người nghiện rượu cho biết các dữ liệu thực nghiệm trên nhiều loài động vật đều thống nhất rằng: sau khi tiếp xúc mạn tính với cồn, liều paracetamol cần thiết để gây độc cho gan thấp hơn đáng kể so với bình thường ^[5]. Dù các bằng chứng lâm sàng ở người còn hạn chế ở 4 nghiên cứu hồi cứu với nguy cơ sai lệch báo cáo, các tác giả nhấn mạnh việc hạ một nửa ngưỡng nồng độ thuốc trong huyết tương để chỉ định thuốc giải độc acetylcysteine là giải pháp an toàn cần thiết, bởi lợi ích điều trị vượt trội hơn hẳn nguy cơ ^[5].

Cũng trong năm 2002, một nghiên cứu khác công bố quan điểm phản biện về ngưỡng điều trị, chỉ ra rằng việc áp dụng ngưỡng điều trị thấp hơn (đường nồng độ 100 thay vì 200 tiêu chuẩn) ở bệnh nhân nghiện rượu mạn tính vẫn chưa có đủ bằng chứng từ các thử nghiệm tiền cứu có đối chứng ^[6]. Nghiên cứu này khẳng định sự khác biệt về biểu hiện và hoạt tính enzyme giữa các loài khiến việc suy diễn máy móc từ chuột sang người là chưa hoàn toàn chuẩn xác, đồng thời nhấn mạnh vai trò quyết định của yếu tố thời điểm sử dụng cồn ^[6].

Một nghiên cứu trên mô hình động vật vào năm 2000 đã tiến hành thử nghiệm trên chuột biến đổi gene thiếu hụt thụ thể CYP2E1 (Cyp2e1 -/-) ^[7]. Động vật được cho sử dụng hỗn hợp cồn ethanol và isopentanol trong 7 ngày ^[7]. Kết quả ghi nhận chuột xuất hiện tình trạng thoái hóa mỡ gan dạng hạt nhỏ và hạt lớn, đồng thời khi tiếp xúc với liều paracetamol 400 hoặc 600 mg/kg cân nặng, toàn bộ số chuột đều bị hoại tử tế bào gan trung tâm tiểu thùy và gia tăng tối đa men gan ALT ^[7]. Trong khi đó, nhóm chuột không dùng cồn trước đó uống tới 600 mg/kg paracetamol hoàn toàn không bị tăng men gan ^[7]. Nghiên cứu này chứng minh ngoài CYP2E1, các yếu tố chuyển hóa khác và các loại cồn đồng loại trong đồ uống có cồn cũng đóng góp vào cơ chế gia tăng độc tính gan [3, 7].

Trên thực tế lâm sàng, một báo cáo ca bệnh năm 2002 tại Poznan đã mô tả trường hợp một nam thanh niên 23 tuổi có tiền sử nghiện rượu bị suy gan cấp do ngộ độc paracetamol vô ý ^[8]. Bệnh nhân nhập viện với tình trạng tăng vọt men gan transaminase, đặc biệt là chỉ số AST ^[8]. Sau khi được chẩn đoán mắc hội chứng rượu - paracetamol, bệnh nhân được điều trị tích cực bằng truyền tĩnh mạch liên tục thuốc giải độc acetylcysteine trong 5 ngày, chức năng gan dần cải thiện và hồi phục hoàn toàn sau 2 tuần điều trị ^[8].

Bên cạnh đó, nghiên cứu năm 2020 về tổn thương gan do paracetamol đã củng cố thêm rằng việc dùng rượu mạn tính kết hợp với quá liều paracetamol làm tăng nặng tiên lượng bệnh và mức độ hoại tử mô gan, do cồn vừa làm tăng hoạt tính CYP2E1 vừa làm giảm khả năng sản sinh glutathione ^[1].

Hiểu lầm phổ biến: Uống thuốc liều nhẹ là an toàn tuyệt đối

Một sai lầm rất phổ biến trong cộng đồng là suy nghĩ: "Tôi chỉ uống đúng 1 hoặc 2 viên thuốc hạ sốt giảm đau sau chầu nhậu thì không thể nào hỏng gan được".

Thực tế, ranh giới an toàn của paracetamol trở nên rất mong manh trên những người có thói quen sử dụng rượu bia thường xuyên [3, 8]. Mặc dù ở liều điều trị tiêu chuẩn, paracetamol không nhất thiết luôn luôn gây hoại tử gan ở mọi cá nhân nghiện rượu [1, 4], nhưng tình trạng suy kiệt dinh dưỡng, giảm lượng protein nạp vào đi kèm với chứng nghiện rượu khiến lượng glutathione bảo vệ trong gan luôn ở mức chạm đáy ^[1].

Khi gan đã bị thoái hóa mỡ do cồn hoặc suy giảm dự trữ chất chống oxy hóa, một liều thuốc chỉ hơi vượt ngưỡng thông thường hoặc việc dùng lặp lại nhiều lần trong ngày khi cơ thể chưa hoàn toàn hồi phục sau đợt uống rượu nặng cũng đủ để kích hoạt chuỗi phản ứng hủy hoại tế bào gan [7, 8].

Những nhóm đối tượng cần đặc biệt thận trọng

Không chỉ riêng những người nghiện rượu nặng, nhiều đối tượng khác cũng có nguy cơ cao gặp biến cố độc tính gan khi sử dụng paracetamol:

• Người có tiền sử lạm dụng rượu mạn tính: Quá trình tăng sinh enzyme CYP2E1 và cạn kiệt glutathione khiến nhóm này cực kỳ nhạy cảm với độc chất [4, 5].
• Người bị suy dinh dưỡng, thể trạng suy kiệt: Tình trạng thiếu hụt dinh dưỡng làm cạn kiệt kho dự trữ glutathione nội sinh của gan, khiến cơ thể mất đi lá chắn trung hòa NAPQI [4, 8].
• Bệnh nhân béo phì: Một nghiên cứu năm 2016 trên 20 bệnh nhân béo phì nặng (trọng lượng trung bình 140,1 kg, BMI trung bình 45,1 kg/m2) so với 8 người bình thường (trọng lượng 69,4 kg, BMI 21,8 kg/m2) khi tiêm 2g paracetamol tĩnh mạch cho thấy: người béo phì có sự gia tăng độ thanh thải paracetamol qua con đường enzyme CYP2E1 cùng tốc độ hình thành các chất chuyển hóa liên quan đến độc tính nhanh hơn ^[2].
• Người cao tuổi: Quá trình lão hóa tự nhiên làm thay đổi dược động học của thuốc và làm tăng nguy cơ tổn thương gan do thuốc ^[1].
• Người đang sử dụng các thuốc và thảo dược chuyển hóa qua men gan: Những người dùng đồng thời các thuốc nhóm opioid, thuốc chống lao, thuốc chống động kinh hoặc sử dụng các chế phẩm bổ sung như tỏi, cỏ St. John's wort, thảo dược germander có thể làm biến đổi hệ enzyme CYP450, làm tăng độc tính của paracetamol ^[1].

Hướng dẫn sử dụng paracetamol an toàn trong đời sống

Để giảm đau hạ sốt mà vẫn bảo vệ an toàn cho lá gan, người dân cần tuân thủ nghiêm ngặt các nguyên tắc dùng thuốc:

• Không dùng paracetamol để giải rượu: Tuyệt đối không uống thuốc ngay trước, trong hoặc ngay sau khi uống bia rượu để phòng ngừa cơn đau đầu.
• Tuân thủ liều lượng: Liều dùng paracetamol thông thường ở người trưởng thành cần tuân thủ nghiêm ngặt theo hướng dẫn sử dụng, tuyệt đối không tự ý tăng liều khi thấy cơn đau chưa dứt nhanh.
• Khoảng cách dùng thuốc: Mỗi lần dùng thuốc phải cách nhau tối thiểu từ 4 đến 6 giờ, không dùng dồn dập nhiều viên cùng lúc.
• Kiểm tra thành phần thuốc cảm cúm: Nhiều loại thuốc trị cảm cúm, ho sốt, sổ mũi dạng viên phối hợp hoặc gói bột sủi đều có chứa thành phần paracetamol ^[4]. Cần đọc kỹ nhãn thuốc để tránh tình trạng vô tình uống chồng chéo nhiều loại dẫn tới quá liều paracetamol mà không hay biết.
• Ưu tiên biện pháp tự nhiên sau khi say: Khi bị đau đầu, mệt mỏi sau cuộc nhậu, hãy ưu tiên uống nhiều nước lọc, nước oresol để bù điện giải, bổ sung dinh dưỡng bằng cháo loãng ấm hoặc nước trái cây và nghỉ ngơi để cơ thể tự hồi phục.

Paracetamol vẫn là một thuốc giảm đau, hạ sốt hiệu quả và an toàn bậc nhất khi được sử dụng đúng chỉ định. Tuy nhiên, việc tự ý kết hợp thuốc với rượu bia hay lạm dụng thuốc trong tình trạng thể lực suy kiệt có thể biến vị cứu tinh này thành độc dược phá hủy tế bào gan. Hãy luôn chủ động tham khảo ý kiến của bác sĩ hoặc dược sĩ nếu bạn có bệnh nền về gan, tiền sử uống nhiều rượu bia hoặc đang phải điều trị phối hợp nhiều loại thuốc.