Sự phối hợp sống còn giữa axit folic và vitamin B12
Cơ thể con người cần liên tục sản sinh hàng triệu hồng cầu mới mỗi giây nhằm vận chuyển oxy đi nuôi các cơ quan. Để đáp ứng nhu cầu này, tủy xương đòi hỏi nguồn cung cấp nguyên liệu ổn định, trong đó axit folic (vitamin B9) và vitamin B12 (cobalamin) đóng vai trò then chốt không thể thay thế [1]. Dù có nguồn gốc và con đường hấp thu khác nhau, hai vi chất này lại gắn kết chặt chẽ trong cùng một chuỗi phản ứng sinh hóa nội bào [2].
Khi một trong hai vi chất bị thiếu hụt, quá trình tạo máu tại tủy xương ngay lập tức rơi vào trạng thái "sinh hồng cầu không hiệu quả" [1, 3]. Điều này có nghĩa là các tế bào tiền thân của dòng hồng cầu không thể phân chia bình thường nhưng thể tích tế bào chất vẫn tiếp tục phát triển, tạo nên những tế bào hồng cầu khổng lồ dị dạng [1, 4]. Tình trạng bệnh lý này được y học gọi chung là thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ (megaloblastic anemia) [1, 4].
Nhiều người thường lầm tưởng chỉ cần bổ sung sắt là có thể giải quyết mọi dạng thiếu máu. Thực tế lâm sàng cho thấy việc thiếu vitamin B12 hoặc folate tạo ra hình thái máu và tủy hoàn toàn giống nhau, khiến việc chẩn đoán phân biệt nếu chỉ dựa vào xét nghiệm huyết học thông thường trở nên bất khả thi [1, 2]. Hiểu rõ mối liên kết sinh hóa giữa hai vitamin này là chìa khóa then chốt để phòng ngừa biến chứng tổn thương thần kinh vĩnh viễn [1].
Cơ chế sinh hóa: Khi DNA tế bào máu bị đình trệ tổng hợp
Để một tế bào tiền thân tạo máu nhân đôi thành công, bộ máy di truyền đòi hỏi sự tổng hợp liên tục của các khối xây dựng DNA, bao gồm thymidylate và các bazơ purine [2]. Một nghiên cứu thực nghiệm công bố năm 2000 đã làm sáng tỏ cơ chế tế bào học: cả axit folic và cobalamin đều là những cofactor bắt buộc cho quá trình tổng hợp mới (de novo) của thymidylate và purine trong nhân tế bào [2].
Khi cơ thể thiếu folate hoặc vitamin B12, nồng độ thymidylate nội bào sụt giảm nghiêm trọng, dẫn đến việc tế bào gắn nhầm gốc uracil vào chuỗi DNA đang nhân đôi [2]. Khiếm khuyết tổng hợp và sửa chữa DNA này khiến các nguyên hồng cầu bị kẹt lại ở pha tổng hợp DNA (pha S) của chu kỳ tế bào và không thể tiến sang pha phân chia tế bào bình thường [2]. Dữ liệu thực nghiệm xác nhận rằng sự tích tụ tại pha S này sẽ kích hoạt quá trình tự chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào tiền thân tạo máu [2].
Nghiên cứu cũng chứng minh hiện tượng apoptosis do thiếu folate diễn ra theo cơ chế độc lập với protein p53, và hiện tượng ứ trệ tế bào này chỉ có thể đảo ngược hoàn toàn khi cung cấp đồng thời cả purine hoặc dẫn xuất purine nucleoside lẫn thymidine [2]. Quá trình phá hủy hàng loạt tế bào tiền thân ngay trong tủy xương (intramedullary hemolysis) khiến số lượng hồng cầu trưởng thành giải phóng vào máu giảm mạnh, gây ra tình trạng giảm ba dòng tế bào máu ngoại vi đặc trưng [3, 7].
Hiện tượng "bẫy folate" và nguy cơ tổn thương thần kinh
Mối quan hệ qua lại giữa axit folic và vitamin B12 thể hiện rõ rệt nhất qua chu trình chuyển hóa methionine. Trong chu trình này, vitamin B12 dưới dạng methylcobalamin đóng vai trò là cofactor thiết yếu giúp chuyển nhóm methyl từ phân tử 5-methyltetrahydrofolate (dạng dự trữ của folate trong máu) sang homocysteine để tạo thành methionine. Khi có đủ vitamin B12, phản ứng này giải phóng folate về dạng tự do (tetrahydrofolate), cho phép folate tiếp tục tham gia tổng hợp nucleotide và nhân đôi DNA [2].
Nếu cơ thể bị thiếu hụt vitamin B12, phản ứng chuyển nhóm methyl nói trên bị ngưng trệ hoàn toàn. Hệ quả là toàn bộ folate trong tế bào bị "nhốt" chặt dưới dạng 5-methyltetrahydrofolate không thể tái sử dụng, tạo ra hiện tượng kinh điển trong sinh hóa y học gọi là "bẫy folate" (folate trap). Lúc này, dù lượng folate trong cơ thể vẫn bình thường hoặc thậm chí tăng cao, tế bào vẫn rơi vào trạng thái thiếu folate chức năng vì không có dạng hoạt tính để tổng hợp DNA [2].
Nguy cơ tai hại xuất hiện khi một người bị thiếu vitamin B12 nhưng lại tự ý uống bổ sung axit folic liều cao. Axit folic ngoại sinh đi vào con đường chuyển hóa độc lập, tạm thời giải quyết được khiếm khuyết tổng hợp thymidylate và sửa chữa tình trạng thiếu máu trên xét nghiệm huyết học [4, 7]. Tuy nhiên, tình trạng thiếu vitamin B12 ở cấp độ mô vẫn âm thầm tiến triển mà không còn tín hiệu cảnh báo từ máu [1, 4]. Nghiên cứu chỉ ra rằng các triệu chứng tổn thương hệ thần kinh chỉ xuất hiện ở bệnh nhân thiếu vitamin B12 mà không hề có ở người đơn thuần thiếu folate [1]. Nếu không phát hiện kịp thời, người bệnh đối mặt với các tổn thương thần kinh nghiêm trọng không thể phục hồi [1].
Tác động làm suy giảm vitamin B12 cấp tính còn được chứng minh qua các can thiệp y khoa. Một báo cáo y khoa năm 2000 đã chỉ ra rằng khí nitrous oxide (N2O) thường dùng trong gây mê có khả năng oxy hóa và phá hủy nhanh chóng methylcobalamin trong mô [3]. Quá trình này có thể làm khởi phát tình trạng sinh máu khổng lồ cấp tính chỉ trong vòng vài ngày, đặc biệt nguy hiểm và trầm trọng trên những bệnh nhân có tiền sử thiếu hụt vitamin B12 tiềm ẩn từ trước [3].
Các bằng chứng nghiên cứu y khoa về thiếu máu hồng cầu to
Mối liên quan giữa thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu hai vitamin này với các chỉ số sinh học và triệu chứng tâm thần đã được làm rõ qua nhiều công trình nghiên cứu lâm sàng. Một nghiên cứu công bố năm 2022 thực hiện tại Bệnh viện Sức khỏe Tâm thần ở Taif, Ả Rập Xê Út, đã tiến hành khảo sát trên 50 bệnh nhân nam mắc chứng loạn thần (độ tuổi trung bình 48,58 ± 1,72) và so sánh với 54 người khỏe mạnh ở nhóm đối chứng [4].
Các nhà nghiên cứu đã thực hiện xét nghiệm công thức máu toàn phần (CBC), chức năng gan, nồng độ vitamin B12, folate huyết thanh và protein phản ứng C (CRP) [4]. Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân có các chỉ số hồng cầu, huyết sắc tố, hematocrit, số lượng tiểu cầu, thể tích trung bình tiểu cầu (MPV) và số lượng tế bào lympho tuyệt đối giảm thấp rõ rệt so với nhóm chứng, với mức ý nghĩa thống kê lần lượt là P=0,007; P=0,002; P=0,001; P=0,004; P=0,0001 và P=0,005 [4]. Ngược lại, số lượng bạch cầu ái toan tuyệt đối và tỷ lệ bạch cầu ái kiềm ở nhóm bệnh nhân lại cao hơn đáng kể (P=0,009 và P=0,0001) [4].
Mặc dù nồng độ vitamin B12 huyết thanh ở nhóm loạn thần chỉ giảm nhẹ không có ý nghĩa thống kê so với người khỏe mạnh, nghiên cứu phát hiện tương quan nghịch có ý nghĩa giữa nồng độ vitamin B12 với mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng loạn thần [4]. Cụ thể, mức B12 huyết thanh thấp tương quan trực tiếp với sự gia tăng của các triệu chứng âm tính (hệ số r = -0,381, P = 0,006) và hiện tượng ảo giác (hệ số r = -0,297, P = 0,036) [4]. Kết quả này khẳng định việc theo dõi và bù đắp vitamin B12 có ý nghĩa thiết thực trong việc kiểm soát các rối loạn tâm thần kinh [4].
Bên cạnh đó, các tài liệu huyết học kinh điển năm 1978 và 1980 đã xác định các tiêu chí vàng trong chẩn đoán [1, 2]. Thiếu máu với các tế bào hồng cầu to hình bầu dục (oval macrocytes), lượng hồng cầu lưới giảm thấp, đi kèm giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu mức độ vừa là đặc trưng chung của cả hai dạng thiếu hụt [5]. Việc chẩn đoán xác định đòi hỏi phối hợp đo lường nồng độ folate huyết thanh, folate hồng cầu, nồng độ vitamin B12 huyết thanh và các thử nghiệm hấp thu chuyên sâu [1, 2].
Các biểu hiện lâm sàng đặc biệt cần cảnh giác
Dấu hiệu của thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ không chỉ dừng lại ở cảm giác mệt mỏi hay hoa mắt chóng mặt. Theo y văn năm 2017, các biểu hiện toàn thân đặc trưng bao gồm hội chứng thiếu máu, giảm các dòng tế bào máu ngoại vi, vàng da do tan máu trong tủy và biến đổi cấu trúc tế bào tủy xương [1]. Khi tình trạng thiếu hụt trở nên nặng nề, những biến chứng tổn thương cơ quan có thể bộc lộ rõ rệt [6].
Một báo cáo lâm sàng năm 1992 ghi nhận trường hợp nữ bệnh nhân 33 tuổi bị nghiện rượu mạn tính và suy dinh dưỡng nặng, nhập viện trong tình trạng mất thị lực cả hai mắt [6]. Khám đáy mắt phát hiện tình trạng tĩnh mạch võng mạc giãn ngoằn ngoèo, phù gai thị cùng nhiều ổ xuất huyết nông và sâu ở cả hai bên võng mạc [6]. Nguyên nhân được xác định là do thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ nặng kèm giảm tiểu cầu thứ phát sau thiếu cả vitamin B12 và folate [6]. Sau khi được điều trị bù đắp kịp thời bằng vitamin B12 và folate, toàn bộ thương tổn xuất huyết võng mạc và tình trạng thiếu máu của bệnh nhân đã thoái triển hoàn toàn [6].
Một dấu hiệu da liễu có giá trị chỉ điểm khác là tình trạng tăng sắc tố da ở các khớp ngón tay [7]. Một ca lâm sàng công bố năm 2024 mô tả một nam thanh niên trẻ ăn chay trường bị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ kèm hiện tượng sạm đen rõ rệt vùng da mu các khớp ngón tay [7]. Tình trạng tăng sắc tố này xuất phát từ việc tăng tổng hợp melanin dưới da do thiếu hụt cobalamin [7]. Sau khi được tiêm truyền vitamin B12 tĩnh mạch kết hợp bổ sung đường uống cả B12 lẫn folate, các dát sắc tố ở khớp ngón tay và chỉ số máu của người bệnh đã phục hồi hoàn toàn [7].
Ai là người có nguy cơ cao thiếu hụt hai vi chất này?
Mặc dù đều dẫn tới thiếu máu tủy xương, nguyên nhân gốc rễ gây thiếu hụt giữa hai vitamin có sự khác biệt rất lớn [1, 4]. Thiếu folate phần lớn xuất phát từ chế độ ăn uống nghèo nàn, thiếu rau xanh tươi hoặc do nhu cầu cơ thể tăng cao [1, 4]. Ngày nay, tỷ lệ thiếu folate trong cộng đồng đã giảm đáng kể nhờ các chương trình tăng cường bổ sung folate vào chuỗi cung ứng thực phẩm, dù vậy tình trạng kém hấp thu, thuốc điều trị và rối loạn chuyển hóa bẩm sinh vẫn có thể gây thiếu chất này [1].
Ngược lại, thiếu vitamin B12 hầu như luôn luôn bắt nguồn từ các rối loạn hấp thu chuyên biệt hơn là do ăn uống đơn thuần [5]. Bệnh thiếu máu ác tính tự miễn (pernicious anemia) làm mất yếu tố nội tại của dạ dày là nguyên nhân hàng đầu khiến cơ thể không thể hấp thu B12 [4, 8]. Ngoài ra, những người từng trải qua phẫu thuật cắt dạ dày, người mắc bệnh lý viêm ruột non mạn tính, người có rối loạn di truyền trong vận chuyển cobalamin đều đối mặt nguy cơ thiếu B12 rất cao [1].
Tuy nhiên, chế độ dinh dưỡng vẫn là yếu tố nguy cơ không thể bỏ qua đối với vitamin B12. Do B12 hầu như chỉ có trong thực phẩm nguồn gốc động vật, những người thực hành ăn chay trường nghiêm ngặt trong thời gian dài có nguy cơ rất cao bị cạn kiệt nguồn cobalamin dự trữ [4, 5]. Thêm vào đó, những người lạm dụng rượu mạn tính thường xuyên bị suy dinh dưỡng phối hợp, dễ dẫn tới thiếu hụt cùng lúc cả vitamin B12 lẫn axit folic như các nghiên cứu đã cảnh báo [6].
Hướng dẫn bổ sung và xử trí đúng cách trong thực tế
Nguyên tắc điều trị chuẩn mực của y khoa là xác định chính xác người bệnh đang thiếu vi chất nào, tìm kiếm nguyên nhân cốt lõi gây thiếu hụt và tiến hành bù đắp lượng vitamin tương ứng qua đường uống hoặc đường tiêm [1]. Việc xét nghiệm định lượng nồng độ folate và vitamin B12 huyết thanh trước khi bắt đầu can thiệp là tiêu chuẩn đáng tin cậy nhất để đưa ra phác đồ chính xác [5].
Trong trường hợp bệnh nhân bị thiếu máu quá nặng cần cấp cứu ngay mà chưa kịp có kết quả xét nghiệm định lượng nồng độ vitamin trong máu, y văn khuyến cáo nên bắt đầu phác đồ điều trị ban đầu bằng cách phối hợp đồng thời cả vitamin B12 và axit folic [5]. Phác đồ phối hợp này bảo đảm kích hoạt lại quá trình tạo máu an toàn mà không làm khởi phát hội chứng bẫy folate hay đẩy nhanh tổn thương thoái hóa thần kinh do thiếu B12 bị bỏ sót [1, 4].
Sau giai đoạn cấp cứu, bác sĩ sẽ tiến hành các kiểm tra chuyên sâu như phân tích dịch vị dạ dày, chụp X-quang ruột non hoặc làm nghiệm pháp Schilling để xác định rõ khiếm khuyết hấp thu nhằm duy trì phác đồ điều trị lâu dài thích hợp [1, 2]. Người bệnh tuyệt đối không nên tự ý mua axit folic liều cao để điều trị các triệu chứng mệt mỏi, xanh xao khi chưa có chẩn đoán y khoa chính xác. Bất kỳ ai thuộc nhóm nguy cơ cao như ăn chay trường hoặc có tiền sử bệnh dạ dày ruột cần chủ động tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa để được tầm soát định kỳ.
